Genetica de las leucodistrofias Carlos Prada

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PRIMER DIA MUNDIAL DE LAS LEUCODISTROFIAS EN COLOMBIA

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  • A clinical profile of Fabry disease - its symptoms diagnosis, and treatment.
  • Lysosomal storage disorders are a group of over 40 known genetic disorders caused by an inborn error of metabolism. The genetic defect results in deficiency of a particular enzyme or enzymes. (In the case of MPS I, the deficient enzyme is α- L -iduronidase.) When viewed individually, lysosomal storage disorders are each rare diseases. As a group, however, lysosomal storage disorders are estimated to affect 1 in 7,700 (Meikle et al., 1999a). A study evaluated the prevalence of lysosomal storage disorders in Australia as a group, and found that the combined group of Mucopolysaccharidoses represented 34% of all lysosomal storage disorders. As indicated in the figure, MPS I H/S represents 9% of all lysosomal storage disorders (Meikle et al., 1999a), and Gaucher disease represents 14%. A total of 44% of patients with LSDs are potentially treatable with enzyme infusions at this time.
  • Genetica de las leucodistrofias Carlos Prada

    1. 1. Genética de las Leucodistrofias Carlos E. Prada, M.D. Centro de Medicina Genómica y Metabolismo Fundación Cardiovascular de Colombia, FCV Cincinnati Children´s Hospital Medical Center
    2. 2. Centros de Excelencia ClínicaCentro de Enfermedades Metabólicas y Neurogenéticas•Manejo clínico, nutricional, y de laboratorio para niños y adultos conenfermedades metabólicas.•Inicio de programa de tamizaje neonatal para enfermedades metabólicasy manejo de pacientes con resultados anormales.•Manejo de pacientes con síntomas clínicos que sugieran un trastornodel metabolismo.•Identificación de familiares a riesgo.•Investigación en el desarrollo de tamizaje poblacional paraenfermedades metabólicas.
    3. 3. Centros de Excelencia ClínicaCentro de Enfermedades Lisosomales•Tamizaje de enfermedades lisosomales en pacientes de alto riesgo (Ataquecerebrovascular y miocardiopatías de causa desconocida).•Diagnóstico y manejo de enfermedades de deposito lisosomal.•Desarrollo de ensayos clínicos de terapia de remplazo enzimático, trasplantede células madre hematopoyéticas, y chaperonas.•Prevención de complicaciones y manejo por equipo multidisciplinario.•Investigación relacionada con entendimiento de progresión de laenfermedades y posibles blancos terapéuticos.
    4. 4. Enfermedades genéticas• >20000 registros en la base de datos OMIM• 3% de recién nacidos.• 96 tipos de leucodistrofias listados• 36 de posible inicio en la edad adulta• Multiples modos de herencia: recesiva, X, dominante• Causas metábolicas o genética o adquiridas
    5. 5. Leucodistrofias• Leuko = blanca• dys = falta• troph = crecimientoAfectan la proteína llamadamielina
    6. 6. Mielina• Ausente• Producción disminuída• Estructura anormal• Inestable
    7. 7. Leucodistrofias
    8. 8. Leucodistrofias• 50% causa permanece desconocida• Incidencia de 1 en 5000 recién nacidos• Enfermedades metabólicas – No hay tamizaje neonatal en Colombia• Diagnóstico tardío• Esfuerzos por diferentes grupos de iniciar tamizaje en Colombia
    9. 9. Tamizaje neonatal en Sur América
    10. 10. Diagnóstico temprano es clave• Mejor manejo de la enfermedad• Diagnóstico de1 paciente puede identificar otros familiares a riesgo en la familia• Clasificación y pronóstico• Consideraciones terapéuticas
    11. 11. Progresión Leucodistrofias Progresión natural de la enfermedad Tratamiento de control o Enfermedad recuperación del daño residualDaño patológico Inicio de la Enfermedad Tratamiento para prevenir síntomas Estadío subclínico Estadio Estadio Progresión de Asintomática Sintomática enfermedad
    12. 12. Estudios Diagnósticos• Ensayos enzimáticos – Baja detección de portadores – Flexibilidad de variabilidad en tejidos (fibroblastos, linfocitos)• Estudios moleculares (Next generation sequencing)• Diagnóstico prenatal – Ensayos enzimáticos – Mutación familiar (si las mutaciones son conocidas) – Paneles de enfermedades recesivas• Tamizaje de recién nacidos (Inicio en Illinois, Missouri, Minnesota, New York)
    13. 13. Edad de Inicio• Infantile temprana• Infatile tardía• Juvenil• Adulta
    14. 14. Síntomas• Decline progresivo en un niño previamente normal• Progresiva pérdida de tono, movimientos, marcha, lenguaje, comunicación, habilidad de comer, visión, y audición.• Cambios en el comportamiento• Progresiva pérdida de capacidades mentales y físicas.• Variación de acuerdo al diagnóstico etiológico
    15. 15. Enfermedades de Depósito Lisosomal• > 40 enfermedades conocidas• Afecta cerca de 1:5000-7000 personas Sandoff 2% Gaucher Gm1 Gangliosidosis 2% 14% Mucolipidosis II/III 2% Niemann Pick A/B 3% Maroteaux-Lamy 3% MPS I H/S 9% Niemann Pick C 4% Sanfilippo B 4% Metachromatic Tay-Sachs Leukodystrophy 4% 8% Cystinosis 4% Sanfilippo A Morquio 7% 5% Pompe Fabry 5% Krabbe Hunter 7%(For Australia1980-1996; Meikle et al., 1999a) 5% 6%
    16. 16. Subtipos• Enfermedad somatica – Sin tratamiento es rapidamente progresiva – Respuesta depende del tejido y vascularization• Enfermedad neuronopatica – Mecanismos actualmente no definidos – Muerte celular programada – Depósito de macromoleculas en lisosomas y respuesta inflamatoria – Mínima o ninguna respuesta a tratamiento
    17. 17. Tratamiento de enfermedades lisosomales 2SRT Síntesis Defecto Enzimático Limitantes Producto del Sustrato X metabolismo Tejido blanco (Santuarios) 1 X Catabolismo Inicio de síntomas ERT Depósito Chaperonas Reacciones lisosomal BMT Resistencia Costo Síntomas Progresión de la enfermedad
    18. 18. Terapia de reemplazo enzimático• Infusiones intravenosas de la enzima faltante• Enzimas son captadas por las celulas y transportadas a los lisosomas utilizando el receptor de manosa-6-fostato• Enzimas son producidas en cultivos de celulares utilizando tecnología recombinante• Alto costo en producción y riesgo de contaminación• Reto es alcanzar el sitio blanco “cerebro”
    19. 19. Investigación Leucodistrofias• 28 estudios clínicos • 1 ERT intratecal listados en • 3 ERT www.clinicaltrials.gov • 11 Tx células• 6 historia natural madres• 3 Neuroimaging • 1 terapia génica• 2 biomarcadores • 1 warfarina
    20. 20. Terapia de reducción de substrato • Balance de acumulación de sustrato y degradación • Disminuir biosíntesis de sustratoNormal EDL EDL+inhibición de substrato • Potencial de cruzar barrera hematoencefálica
    21. 21. Terapia de chaperonas Enzima conformación anormalNúcleo Aparato Lisosomas de golgi Enzima estable Enzima conformacion anormal
    22. 22. Terapia Intratecal • Acceso del tratamiento al sistema nervioso central • Ensayos clínicos para diversas enfermedades neuronopáticas • MLD • MPS
    23. 23. Transplante de células madre• Sobre-expresión de proteína deficiente en celulas neurales o gliales.• Krabbe disease
    24. 24. Transplante de células madre Procesamiento Nacimiento Remover plasma y glóbulos rojos RecolecciónCriopreservación Cuarentena
    25. 25. Terapia Génica• CD34+ células madres autologas transducidas con vectores lentivirus codificadores de ARSA• Seguridad en pacientes con MLD• Modelo eficiente en modelos animales• Evaluar eficiencia de transmisión del vector• Expresión de largo tiempo de ARSA• Habilidad para prevenir y corregir daño neurológico
    26. 26. Registro de Leucodistrofias en la FCV• Conocer historia natural de la enfermedad. – Exámen, progresión, test bioquímicos, estudios genéticos – Neurofisiología y neuroimagen• Biobanco muestras de DNA• Convenios Internacionales – Duke University – Cincinnati Children´s Hospital Medical Center
    27. 27. Programa de tamizaje neonatal FCV fase 2• Enfermedades Lisosomales 1) MPS I 2) MPS II 3) Gaucher 4) Fabry 5) Pompe
    28. 28. Futuro•Tamizaje de recién nacidos•Historia natural de leucodistrofias•Uso de TRE y chaperonas•Transplante de médula ósea•TRE intratecal (Ensayos clínicos en progreso)•Terapia génica•Mejores biomarcardores de progresión
    29. 29. Preguntas? Gracias!
    30. 30. Enfermedades de Depósito Lisosomal• Defectos enzimáticos – GAG (mucopolisacaridos) – Region glicana de glicoproteínas – Glucogeno – Esfingolipidos – Polipeptidos – Colesterol, esteres de colesterol, o otros lipidos complejos• Múltiples deficiencias de enzimas lisosomales• Trasporte o tráfico de moleculas
    31. 31. Herencia

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