FarmacogenéTica Fjl

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FarmacogenéTica Fjl

  1. 1. Farmacogenética_________ Maestría en Ciencias Básicas Biomédicas MSc (c) Francisco Javier León
  2. 2. Farmacología Generalidades • Pharmakon (fármaco o veneno) + Logos (palabra o tratado) El estudio del mecanismo de acción de los fármacos en el organismo Con la misma enfermedad • Aumento de fármacos prescritos. • Avance considerable en la síntesis y utilización de los fármacos. • ¿Administración de la dosis perfecta? Variabilidad en la respuesta: Eficacia y Toxicidad
  3. 3. Etapas de un fármaco el organismo Fármaco Fármaco disponible disponible para su para su ABSORCIÓN ACCIÖN E F F Á E R I Etapa II Etapa III Etapa C M Biofarmaceutica Farmacocinética Farmacodinamica T A O C • Desintegración del • Absorción • Interacción fármaco O preparado • Distribución receptor farmacéutico • Biotransformación • Efecto farmacológico • Disolución del • Excreción esperado principio activo
  4. 4. Farmacocinética: Metabolismo de un fármaco en el cuerpo
  5. 5. Metabolismo de fármacos: Biotransformación Poco solubles en agua Biológicamente activos en parte venenosos Compuestos Extraños al organismo Hidrosolubles, inactivos, no venenosos Xenobióticos Fármacos Conservantes Colorantes Pesticidas Reacciones Productos de Reacciones de la fase I de la fase II Conjugados “desintoxicación” transformación Compuestos Propios del organismo Hormonas esteroides Pigmentos biliares Reacciones de transformación Formación de conjugados Rompimientos hidrolíticos: Hidroxilaciones Glucuronilación Oxidaciones: formación de epóxidos, Esterificación con sulfato desalquilación, desaminación Amidación con Glicina y Reducción: Enlaces carbonílicos Glutamina Metilación: Neurotransmisores Desulfuración Realizadas por el sistema citocromo P450
  6. 6. Citocromos P 450 Descubierto por M. Klingenberg (1958) Nomenclatura CYP Participa Metabolismo oxidativo
  7. 7. • Familia • Subfamilia • • Enzima especifica Isoformas Citocromo P450 Sistema CYP Ejemplo: CYP2C9
  8. 8. Farmacogenética de los transportadores y receptores de fármacos • A igual dosis efectos diferentes. • Se alcanzan concentraciones distintas de fármaco en lugares específicos de acción. • Transportadores de membrana • Enzimas metabolizadoras • Receptores de fármacos son sistemas de alta afinidad • Genes de los receptores presentan polimorfismos
  9. 9. Farmacogenética “Genética” el estudio de cómo se transmite la herencia “Farmacología” genética el estudio del mecanismo de acción de los fármacos en el organismo El estudio de la forma en que las personas responden a las medicinas según su herencia genética es lo que se denomina farmacogenética
  10. 10. Mecanismos farmacogenéticos que condicionan la respuesta a los fármacos Relacionados con el fármaco Características fisicoquímicas y farmacéuticas Dosis Tipo de formulación (excipientes) Vías de administración Relacionados con el paciente Factores genéticos: Monogénico (Patrón mendeliano) Poligénico en la expresión de un determinado carácter(actividad metabólica, eficacia de determinados transportadores farmacológicos o sensibilidad de receptores Factores fisiológicos: Edad, sexo, embarazo-lactancia, función renal y hepática Factores patológicos: Alergias , insuficiencia hepática, renal y cardiovascular Factores psicológicos: Efecto placebo o terapéutico Relacionados con el ambiente Administración concomitante de dos fármacos Dieta Alcohol Tabaco Exposición a agentes contaminantes
  11. 11. Mecanismos farmacogenéticos que condicionan la respuesta a los fármacos: Relacionados con el paciente Tomado de Velázquez Farmacología Básica y Clínica, 17 Ed. Capitulo 69
  12. 12. La warfarina La warfarina es un anticoagulante oral Se indica en pacientes con tromboembolismo venoso, con fibrilación auricular, en prevención secundaria de infarto de miocardio, pacientes con prótesis valvulares cardiacas. Es un fármaco de difícil manejo porque su dosis óptima depende de factores de riesgo como la edad del paciente, su dieta y el uso de otros medicamentos y plantas medicinales simultáneamente. Si toman dosis más altas de las adecuadas presentan riesgo de hemorragias, y si reciben menor dosis de la necesaria pueden presentar trombosis.
  13. 13. Cascada de la coagulación y El tiempo de protrombina (TP) Evalúa la función de la vía extrínseca y común de la coagulación, los factores VII, V, X, II, I y XIII, mediante la adición de tromboplastina (factor tisular) y calcio al plasma citratado. V R: 11 a 13,5 seg. Formación del coágulo Índice Internacional Normalizado INR = (TP del paciente/TP normal) ISI ISI: asignado a la tromboplastina utilizada riesgo de Trombosis =1 < INR > 4 = alto riesgo hemorragias Rango ideal de INR entre 1,5 y 3
  14. 14. La warfarina CYP2C9 (10q24.2) codifica hidroxilasa dependiente del cit. P-450 La warfarina (Coumadin ® ) dosis inicial de 2 a 5 mg diarios se reduce en pacientes con variantes genéticas de las enzimas CYP2C9 (10q24.2) y VKORC1. El gen CYP2C9 está implicado en el metabolismo de la warfarina. El gen VKORC1 ayuda en la regulación de la disponibilidad. Se estima que un tercio de los pacientes que reciben warfarina, la metabolizan de manera diferente a la esperada. En concreto las personas con este tipo de variantes genéticas necesitarán la dosis de warfarina más baja respecto al resto de pacientes.
  15. 15. CYP2C9 (10q24.2) Codifica hidroxilasa dependiente del cit. P-450 Variantes alélicas (polimorfismos) CYP2C9*1 Normal CYP2C9*2 C430T (Arg144Cys) deficiencia del 5% CYP2C9*3 A1075C (Ile359Leu) deficiencia del 12% Metaboliza fármacos con índice terapéutico pequeño Las concentraciones entre la dosis mínima eficaz y tóxica es muy pequeña
  16. 16. CYP2C9 Consecuencias Variantes Efecto Frecuencia del Enzima Mutación en la función de Fármaco alélicas farmacológico polimorfismo la enzima 14-28% Afinidad Heterocigotos reducida para CYP2C9 CYP2C9*2 Arg144Cys oxidoreductasa 0.2-1% P450 Warfarina * Hemorragia Homocigotos Alteración en CYP2C9*3 Ile359Leu especificidad de sustrato La forma genética usual del CYP2C9 con una actividad enzimática normal se denomina CYP2C9*1. Variaciones genéticas CYP2C9*2 y CYP2C9*3 metabolizan más lentamente • En un estudio caucásicos: • El 11% de los pacientes eran portadores del CYP2C9*2 • El 7% eran portadores de la variante CYP2C9*3.
  17. 17. La warfarina Variantes de los genes CYP2C9 y apolipoproteína E en la respuesta individual a la warfarina VÍCTOR RAGGIO, PATRICIA ESPERÓN, MARIANA LORENZO, IRENE TAUB, ALEJANDRO CUESTA, ADRIANA RODRÍGUEZ, VIRGINIA ORTIZ, FERNANDO KUSTER, RICARDO LLUBERAS, MARIO STOLL REVISTA URUGUAYA DE CARDIOLOGÍA VOLUMEN 21 | Nº 2 | AGOSTO 2006
  18. 18. Perspectivas futuras de la farmacogenética  Investigación y desarrollo de medicamentos  Selección de posibles candidatos  Mejorar criterios de inclusión / exclusión  Mejorar la eficiencia de los ensayos clínicos  Utilización clínica  Identificar grupos de riesgo y/o de eficacia  Terapéutica más efectiva e individualizada Eur J Clin Pharmacol (2008) 64:133–157

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