LIPOPROTEINE
LIPOPROTEINELe lipoproteine sono macromolecole derivanti dalla combinazione di una proteinacon lipidi di varia natura: col...
STRUTTURA DELLE LIPOPROTEINE                                     Strutture sferoidali/discoidali                          ...
Spessore = 20Å
Parte proteica:-mantenere i lipidi insoluzione-Attivatore/inibitoreenzimi-antigeni   protein
TIPI DI LIPOPROTEINELipoproteine           Chilomicroni           VLDL                     LDL                  HDL       ...
In un soggetto umano a digiuno si riconoscono4 classi di lipoproteine plasmaticheNel periodo immediatamente dopo un pasto ...
LE LIPOPROTEINE HANNO DIVERSA DENSITA’Esiste un quinto tipo di lipoproteine plasmatiche, che tuttavia nonraggiunge concent...
ELETTROFORESI DELLE LIPOPROTEINE                     Separazione delle lipoproteine                     mediante ultracent...
RELAZIONE DENSITA’ / DIAMETRO
APOLIPOPROTEINE•   Sono glicoproteine (MW 8-550 kDa)•   Sintetizzate nel fegato e nell’intestino (RER)•   Se ne conoscono ...
Le eliche anfipatiche delle apoproteine fanno da «collante» tra componenti idrofobici (catene alifatiche dei lipidi) e com...
FUNZIONI DELLE APOPROTEINE Funzione strutturale (es. ApoB100): aumentano la  stabilità strutturale della lipoproteina e l...
ApoB-100 e ApoB-48Nelle cellule intestinali la presenza di un codone di stop fa sì che sia prodotta una proteina    che è ...
ANALISI STRUTTURALE DELLE      LIPOPROTEINE
FUNZIONI DELLE LIPOPROTEINE1. Trasportare i lipidi esogeni (alimentari) dall’intestino al fegato;2. Distribuire i lipidi e...
METABOLISMO DELLE  LIPOPROTEINE
ENZIMI DELLE LIPOPROTEINE
LIPOPROTEINA LIPASI (LPL)                         - Sulla superficie cellulare (t.adiposo)                         sono an...
glycerolChilomicroni               TG          FA   VLDL                    LPL
Lecitina:colesterolo aciltransferasi                (LCAT)La lecitina:colesterolo aciltransferasi(LCAT) è una glicoprotein...
CHILOMICRONI
Lipoproteine          Chilomicroni           VLDL                     LDL                  HDL                            ...
I chilomicroni trasportanoprincipalmente lipidi che derivano            dalla dieta
CHILOMICRONI – sintesi (INTESTINO)                    Apolipoproteina: Apo B-48                    Apo B-48 viene sintet...
CHILOMICRONI - catabolismo
Regolazione della Lipoproteina Lipasi
Regolazione della Lipoproteina Lipasi
VLDLIDLLDL
Lipoproteine          Chilomicroni           VLDL                     LDL                  HDL                            ...
Le VLDL trasportano  principalmente lipidi di origine            endogena   Le VLDL più dense rispetto aichilomicroni, cio...
VLDL – sintesi - FEGATO                 Avviene nel fegato in                  maniera del tutto simile a                ...
VLDL - catabolismo
fegato   VLDL                Tessuti periferici                             (rilascio di TG)                       50%    ...
Le LDL trasportano principalmente  colesterolo ai tessuti periferici   Colesterolo ‘CATTIVO’
Gli acidi grassi rilasciati  da chilomicroni e VLDL vengono    captati dalle cellule dei tessuti               periferici:...
glycerolChilomicroni               TG          FA   VLDL                    LPL
Catabolismo delle LDLRiconosce:ApoEApoB-100
Ipercolesterolemia Familiare Patologia a trasmissione autosomico codominante (entrambi gli  alleli sono espressi in un so...
Soggetto normaleSoggetto affetto da ipercolesterolemia familiare
HDL
Lipoproteine          Chilomicroni           VLDL                     LDL                  HDL                            ...
HDL - sintesiLe HDL posso essere sintetizzate con       numerosi meccanismi
1. Da fegato e intestino2. Dai residui di chilomicroni e VLDL3. ApoA-I + fosfolipidi e colesterolo            2   derivant...
CHILOMICRONI → HDL    2
HDL - sintesiNella fase iniziale si chiamano HDL discoidali: sonocostituite da un doppio strato fosfolipidico (a differen...
HDL - sintesi Gli esteri del colesterolo si muovono verso il centro  della lipoproteina generando un nucleo lipidico non ...
HDL - sintesi L-CAT così rimuove l’eccesso di colesterolo libero  proveniente dai tessuti, intrappolandolo all’ interno  ...
HDL cedono apoproteine a chilomicroni e VLDLe acquistano colesterolo dalle membrane cellulari
HDL trasportano colesterolo al fegato                  intestino                           fegato                         ...
HDL cedono colesterolo a chilomicroni/VLDL                 Le HDL mature sono indicate come                 HDL3.         ...
Riassunto
RECETTORI DELLE               LIPOPROTEINE        Sono proteine di membrana ad 1 segmento transmembranaRecettori per le LD...
Dominio legante le    lipoproteineDominio intermedio di   glicosilazioneDominio transmembranaDominio di internalizzazione
Schema Riassuntivo
ATEROSCLEROSIDeposizione di grassi nella parete  di grossi e medi vasi arteriosi
VASI MAGGIORMENTE COLPITI                   aorta   vasi del circolo cerebrale e degli arti                  inferiori    ...
CAUSE Tra le prime cause della malattia:alimentazione ricca di grassi animali         ipercolesterolemia.
COS’E’E’ un irregolare ispessimento delle pareti delle arterie che portaalla riduzione del lume ed irrigidimento delle par...
   Adesione di monociti e linfociti T ad un area danneggiata    dell’ endotelio.   I monociti migrano nello spazio suben...
La principale fonte di questi lipidi sembrano essere leLDLox, chimicamente modificate per perossidazione deilipidi e della...
Limone del Garda
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  1. 1. LIPOPROTEINE
  2. 2. LIPOPROTEINELe lipoproteine sono macromolecole derivanti dalla combinazione di una proteinacon lipidi di varia natura: colesterolo, esteri del colesterolo, fosfolipidi e trigliceridi.Le lipoproteine più conosciute sono quelle del plasma, deputate al trasporto dei lipidi dallintestino al fegato e dal fegato ai diversi tessuti.
  3. 3. STRUTTURA DELLE LIPOPROTEINE Strutture sferoidali/discoidali trigliceride fosfolipide colesterolo esteri del colesteroloIl nucleo centrale è costituito dalle sostanze idrofobe, gli acidi grassi ed il colesteroloesterificato, in superficie sono presenti una o più apoproteine e i fosfolipidi con igruppi polari all’esterno e scarse quantità di colesterolo libero.
  4. 4. Spessore = 20Å
  5. 5. Parte proteica:-mantenere i lipidi insoluzione-Attivatore/inibitoreenzimi-antigeni protein
  6. 6. TIPI DI LIPOPROTEINELipoproteine Chilomicroni VLDL LDL HDL IDLDensità (g/ml) 0.93 0.95-1.006 1.019-1.063 1.063-1.210Diametro µm 8-50 3-8 2-3 0,5-1Composizione: proteine % <2 8 22 50 lipidi % 98 92 78 50Lipide maggiore Trigliceridi Trigliceridi Colesterolo Colesterolo Trasporto trigliceridi Trasporto trigliceridi Trasporto TrasportoFunzione principale esogeni (assunti con endogeni colesterolo ai colesterolo dai gli alimenti) (sintetizzati tessuti periferici tessuti periferici al dallorganismo) dal fegato fegato Metabolismo IntestinoOrigine Intestino Fegato delle VLDL Fegato
  7. 7. In un soggetto umano a digiuno si riconoscono4 classi di lipoproteine plasmaticheNel periodo immediatamente dopo un pasto siritrovano ANCHE i chilomicroni
  8. 8. LE LIPOPROTEINE HANNO DIVERSA DENSITA’Esiste un quinto tipo di lipoproteine plasmatiche, che tuttavia nonraggiunge concentrazioni significative a causa del suo rapido ricambio. Sitratta delle IDL, a densità intermedia, prodotte per effetto delladegradazione dei chilomicroni e delle VLDL (contengono trigliceridi ecolesterolo in parti quasi uguali).
  9. 9. ELETTROFORESI DELLE LIPOPROTEINE Separazione delle lipoproteine mediante ultracentrifugazione Separazione delle lipoproteine mediante elettroforesi
  10. 10. RELAZIONE DENSITA’ / DIAMETRO
  11. 11. APOLIPOPROTEINE• Sono glicoproteine (MW 8-550 kDa)• Sintetizzate nel fegato e nell’intestino (RER)• Se ne conoscono almeno 10• Appartengono a 5 classi diverse (A-E)• Alto contenuto α-eliche anfipatiche
  12. 12. Le eliche anfipatiche delle apoproteine fanno da «collante» tra componenti idrofobici (catene alifatiche dei lipidi) e componenti idrofili (gruppi di testa dei lipidi, acqua) Eliche idrofile Eliche anfipatiche Eliche idrofobiche
  13. 13. FUNZIONI DELLE APOPROTEINE Funzione strutturale (es. ApoB100): aumentano la stabilità strutturale della lipoproteina e le conferiscono proprietà idrofiliche. Cofattori enzimatici (es. Apo C-II, ApoA-I): attivano alcuni enzimi utili al metabolismo delle lipoproteine. Ligandi per i recettori (es. ApoE): agiscono come ligandi per i recettori localizzati nei tessuti periferici.
  14. 14. ApoB-100 e ApoB-48Nelle cellule intestinali la presenza di un codone di stop fa sì che sia prodotta una proteina che è il 48% delle dimensioni della stessa proteina sintetizzata a livello del fegato.
  15. 15. ANALISI STRUTTURALE DELLE LIPOPROTEINE
  16. 16. FUNZIONI DELLE LIPOPROTEINE1. Trasportare i lipidi esogeni (alimentari) dall’intestino al fegato;2. Distribuire i lipidi endogeni dal fegato a tutti gli organi attraverso il sistema vascolare;3. Riportare dalle cellule periferiche al fegato i lipidi non più necessari per una ulterioreridistribuzione o per la definitiva eliminazione attraverso la via biliare. Tessuti periferici
  17. 17. METABOLISMO DELLE LIPOPROTEINE
  18. 18. ENZIMI DELLE LIPOPROTEINE
  19. 19. LIPOPROTEINA LIPASI (LPL) - Sulla superficie cellulare (t.adiposo) sono ancorate, tramite catene di proteoglicani, le lipoproteine lipasi. ApoC-II - I chilomicroni legano le lipasi mediante apoC-II. - Le lipasi idrolizzano i TG LPL Proteoglicani
  20. 20. glycerolChilomicroni TG FA VLDL LPL
  21. 21. Lecitina:colesterolo aciltransferasi (LCAT)La lecitina:colesterolo aciltransferasi(LCAT) è una glicoproteina di 416aminoacidi, sintetizzata nel fegato e secretanel plasma, dove circola per la maggior parteassociata alle HDL.La concentrazione plasmatica di LCATnell’uomo (circa 5 mg/L).
  22. 22. CHILOMICRONI
  23. 23. Lipoproteine Chilomicroni VLDL LDL HDL IDLDensità (g/ml) 0.93 0.95-1.006 1.019-1.063 1.063-1.210Diametro µm 8-50 3-8 2-3 0,5-1Composizione: proteine % <2 8 22 50 lipidi % 98 92 78 50Lipide maggiore Trigliceridi Trigliceridi Colesterolo Colesterolo Trasporto trigliceridi Trasporto trigliceridi Trasporto TrasportoFunzione principale esogeni (assunti con endogeni colesterolo ai colesterolo dai gli alimenti) (sintetizzati tessuti periferici tessuti periferici al dallorganismo) dal fegato fegato Metabolismo IntestinoOrigine Intestino Fegato delle VLDL Fegato 98% lipidi: 3-8% fosfolipidi; 0,5-1% colesterolo libero; 1-3% colesterolo esterificato
  24. 24. I chilomicroni trasportanoprincipalmente lipidi che derivano dalla dieta
  25. 25. CHILOMICRONI – sintesi (INTESTINO)  Apolipoproteina: Apo B-48  Apo B-48 viene sintetizzata sul RER degli enterociti. Durante la sintesi (RER- REL-GOLGI), la sua porzione N- terminale acquisisce un nucleo di lipidi idrofobici (TG ed esteri del colesterolo) → si formano chilomicroni  I chilomicroni vengono secreti mediante esocitosi a livello della membrana basolaterale degli enterociti ed entrano nei vasi linfatici → sangue  Raggiungono il sangue circa 1-2 ore dopo il pasto
  26. 26. CHILOMICRONI - catabolismo
  27. 27. Regolazione della Lipoproteina Lipasi
  28. 28. Regolazione della Lipoproteina Lipasi
  29. 29. VLDLIDLLDL
  30. 30. Lipoproteine Chilomicroni VLDL LDL HDL IDLDensità (g/ml) 0.93 0.95-1.006 1.019-1.063 1.063-1.210Diametro µm 8-50 3-8 2-3 0,5-1Composizione: proteine % <2 8 22 50 lipidi % 98 92 78 50Lipide maggiore Trigliceridi Trigliceridi Colesterolo Colesterolo Trasporto trigliceridi Trasporto trigliceridi Trasporto TrasportoFunzione principale esogeni (assunti con endogeni colesterolo ai colesterolo dai gli alimenti) (sintetizzati tessuti periferici tessuti periferici al dallorganismo) dal fegato fegato Metabolismo IntestinoOrigine Intestino Fegato delle VLDL Fegato
  31. 31. Le VLDL trasportano principalmente lipidi di origine endogena Le VLDL più dense rispetto aichilomicroni, cioè contengono meno TG
  32. 32. VLDL – sintesi - FEGATO  Avviene nel fegato in maniera del tutto simile a quella dei chilomicroni  In ciascuna VLDL è presente 1 sola molecola di Apo B-100 (550 kDa)
  33. 33. VLDL - catabolismo
  34. 34. fegato VLDL Tessuti periferici (rilascio di TG) 50% IDL 60% 50% Ulteriore rilascio di TG LDL 40% Rilascio di colesterolo ai tessuti
  35. 35. Le LDL trasportano principalmente colesterolo ai tessuti periferici Colesterolo ‘CATTIVO’
  36. 36. Gli acidi grassi rilasciati da chilomicroni e VLDL vengono captati dalle cellule dei tessuti periferici:Ossidati a CO2 e Depositati nel acqua per t.adiposoprodurre energia sottoforma di TG
  37. 37. glycerolChilomicroni TG FA VLDL LPL
  38. 38. Catabolismo delle LDLRiconosce:ApoEApoB-100
  39. 39. Ipercolesterolemia Familiare Patologia a trasmissione autosomico codominante (entrambi gli alleli sono espressi in un soggetto eterozigote). E’ caratterizzata da alti livelli ematici di LDL e colesterolo. Dovuta a mutazioni “loss-of-function” del gene del recettore per le LDL, localizzato sul braccio corto del cromosoma 19. La forma eterozigote ha una incidenza di 1 caso ogni 500 individui. La forma omozigote è molto più rara (1 caso ogni milione di individui)
  40. 40. Soggetto normaleSoggetto affetto da ipercolesterolemia familiare
  41. 41. HDL
  42. 42. Lipoproteine Chilomicroni VLDL LDL HDL IDLDensità (g/ml) 0.93 0.95-1.006 1.019-1.063 1.063-1.210Diametro µm 8-50 3-8 2-3 0,5-1Composizione: proteine % <2 8 22 50 lipidi % 98 92 78 50Lipide maggiore Trigliceridi Trigliceridi Colesterolo Colesterolo Trasporto trigliceridi Trasporto trigliceridi Trasporto TrasportoFunzione principale esogeni (assunti con endogeni colesterolo ai colesterolo dai gli alimenti) (sintetizzati tessuti periferici tessuti periferici al dallorganismo) dal fegato fegato Metabolismo IntestinoOrigine Intestino Fegato delle VLDL Fegato
  43. 43. HDL - sintesiLe HDL posso essere sintetizzate con numerosi meccanismi
  44. 44. 1. Da fegato e intestino2. Dai residui di chilomicroni e VLDL3. ApoA-I + fosfolipidi e colesterolo 2 derivanti da altre lipoproteine o dalle membrane cellulari 1 1 2 3
  45. 45. CHILOMICRONI → HDL 2
  46. 46. HDL - sintesiNella fase iniziale si chiamano HDL discoidali: sonocostituite da un doppio strato fosfolipidico (a differenzadelle altre lipoproteine), e colesterolo libero.Contengono lecitina:colesterolo aciltransferasi (LCAT)e apo A-I (attivatrice della LCAT), apoA-II, apoC-I eapoC-II.
  47. 47. HDL - sintesi Gli esteri del colesterolo si muovono verso il centro della lipoproteina generando un nucleo lipidico non polare che modifica il doppio strato fino a farlo diventare unilamellare e sferico. Questo processo e’ anche facilitato dalla degradazione dei fosfolipidi da parte della LCAT Le HDL discoidali si trasformano così in HDL1 HDL3 e poi in HDL2
  48. 48. HDL - sintesi L-CAT così rimuove l’eccesso di colesterolo libero proveniente dai tessuti, intrappolandolo all’ interno delle HDL in forma esterificata Le HDL sono quindi responsabili del “trasporto inverso del colesterolo” (dai tessuti al fegato) Colesterolo ‘BUONO’
  49. 49. HDL cedono apoproteine a chilomicroni e VLDLe acquistano colesterolo dalle membrane cellulari
  50. 50. HDL trasportano colesterolo al fegato intestino fegato endotelio degradazione del colesterolo a livello extravasazione Trasporto epatico (col. Esterificato)cellule muscolari lisce HDL captazione difibroblasti macrofagi colesterolo libero
  51. 51. HDL cedono colesterolo a chilomicroni/VLDL Le HDL mature sono indicate come HDL3. Dopo la reazione catalizzata da CEPT con perdita di colesterolo e acquisto di TG, le particelle con maggiori dimensioni sono designate come HDL2
  52. 52. Riassunto
  53. 53. RECETTORI DELLE LIPOPROTEINE Sono proteine di membrana ad 1 segmento transmembranaRecettori per le LDL Legano regioni omologhe di Apo B-100 e Apo E. Legano LDL (tutte le cellule), IDL e residui dei chilomicroni (solo nel fegato). Sono regolati dai livelli intracellulari di colesteroloRecettori per i residui dei chilomicroni Legano solo Apo E. Sono presenti nel fegato.Recettori per le HDL Legano Apo A-I. Sono recettori spazzino di tipo B1. Servono soprattutto a trattenere le HDL nel fegato per permettere alla lipasi epatica di idrolizzarne i fosfolipidi, cui segue il rilascio degli esteri del colesterolo
  54. 54. Dominio legante le lipoproteineDominio intermedio di glicosilazioneDominio transmembranaDominio di internalizzazione
  55. 55. Schema Riassuntivo
  56. 56. ATEROSCLEROSIDeposizione di grassi nella parete di grossi e medi vasi arteriosi
  57. 57. VASI MAGGIORMENTE COLPITI aorta vasi del circolo cerebrale e degli arti inferiori coronarie
  58. 58. CAUSE Tra le prime cause della malattia:alimentazione ricca di grassi animali ipercolesterolemia.
  59. 59. COS’E’E’ un irregolare ispessimento delle pareti delle arterie che portaalla riduzione del lume ed irrigidimento delle paretiTale ispessimento è causato da accumulo di “placcheaterosclerotiche” costituite da:- cellule muscolari lisce in proliferazione- tessuto connettivo e glicosaminoglicani- depositi di calcio- cellule schiumose piene di lipidi (colesterolo)
  60. 60.  Adesione di monociti e linfociti T ad un area danneggiata dell’ endotelio. I monociti migrano nello spazio subendoteliale dove si differenziano in macrofagi I macrofagi fagocitano grosse quantità di lipidi tramite i recettori spazzino (scavenger).
  61. 61. La principale fonte di questi lipidi sembrano essere leLDLox, chimicamente modificate per perossidazione deilipidi e della Apo B-100.Tali modificazioni riducono l’ affinità delle LDLox per il“recettore delle LDL” e le rende invece ligandi per irecettori spazzino dei macrofagi.
  62. 62. Limone del Garda

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