Mecanismo de accion de los atb

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Mecanismo de accion de los atb

  1. 1. »ˇ¯ 4/7/07 10:34 Página 1 Actualización Mecanismo de acción de los antibióticos J.A. Martíneza y F. Sánchezb aServicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Clínic. Barcelona. España. bAgencia de Salud Pública. Barcelona. España. na, incluidos los que presumiblemente formarán parte de los Puntos clave recursos terapéuticos en un futuro no muy lejano (tabla I). • La mayoría de los antibióticos comercializados o en Inhibidores de la síntesis de la pared fase avanzada de desarrollo clínico actúan inhibien- bacteriana do procesos metabólicos vitales para las bacterias, relacionados con la síntesis de la pared, las proteí- Con la excepción de Chlamydiae (géneros Chlamydia y nas y los ácidos nucleicos, o determinan la deses- Chlamydophila), Mycoplasma, Ehrlichia y Anaplasma, las tructuración de las membranas lipídicas que las se- bacterias poseen una pared externa constituida por al menos 2 paran del entorno. capas de una estructura glucoproteica denominada peptidogluca- no, que les da forma y confiere resistencia osmótica. En la sínte- • El conocimiento del mecanismo de acción de los sis de este compuesto participan al menos 30 enzimas, que ejer- antibióticos ayuda a predecir el tipo de actividad an- cen su función en compartimientos celulares distintos (fig. 1). tibacteriana, la posibilidad de sinergia y, en cierta medida, los efectos tóxicos eventuales. Mecanismo de acción • La erradicación microbiológica se correlaciona con La unidad básica, sintetizada en el citoplasma celular y en la parámetros farmacodinámicos precisos y, según el superficie interna de la membrana citoplasmática, está consti- tipo de antibiótico, depende del tiempo que la con- tuida por un disacárido de N-acetil-glucosamina y ácido N- centración sérica del fármaco excede la concentra- acetil-murámico, en cuyo residuo de ácido murámico va enla- ción mínima inhibitoria (CMI) o bien del cociente zado un pentapéptido cuyos aminoácidos terminales son D- entre la concentración sérica máxima y la CMI (ac- ala-D-ala (NacGlu-NacMur-5pep). Esta molécula se transporta tividad dependiente de la concentración). hasta la superficie externa de la membrana citoplasmática tras la unión a un lípido conductor denominado fosfato de undeca- • Ciertos antibióticos, como la rifampicina o la fosfo- micina, no deben administrarse en monoterapia, prenilo. Una vez en el exterior, una serie de transglucosilasas por la facilidad con la que seleccionan mutantes alargan las cadenas glucídicas y enlazan el residuo de NacMur resistentes. del nuevo precursor al residuo de NacGlu del peptidoglucano ya formado. Finalmente, las cadenas polisacáridas se unen en- • La mayoría de los antibióticos de reciente introduc- tre sí mediante una reacción de transpeptidación que crea un ción o que se encuentran en fase de desarrollo enlace peptídico entre el cuarto residuo de D-alanina de los avanzado amplían, con independencia de su meca- pentapéptidos de una cadena y un grupo amino libre del ter- nismo de acción, las opciones terapéuticas frente a cer aminoácido de los pentapéptidos de otra1. Los centros ca- organismos grampositivos. Sin embargo, no hay talíticos de estas 2 últimas actividades residen a menudo en planes para el desarrollo, a corto o medio plazo, de lugares distintos de varias enzimas bifuncionales, que se en- antibióticos activos contra organismos gramnegati- cuentran ancladas en la superficie externa de la membrana ci- vos problemáticos, como Pseudomonas aeruginosa toplasmática. Estas enzimas, junto a algunas otras que posibi- multiresistente. litan reacciones auxiliares de carboxipeptidación, se conocen con el nombre de proteínas fijadoras de penicilina (PBP, siglas en inglés de penicillin-binding proteins). La denominación hace referencia a la propiedad que tiene una serina situada en el centro catalítico de las transpeptidasas y las carboxipepti- Los antibióticos actúan inhibiendo diversos procesos metabó- dasas de formar un enlace covalente con el anillo betalactámi- licos que son esenciales para la supervivencia de los microor- co de penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos y monobac- ganismos. La especificidad de acción depende de que el fár- támicos. Esta unión impide que el sustrato natural D-ala se fi- maco bloquee una enzima o sustrato no presente en las célu- je a esa serina y determina la inhibición irreversible de la las eucariotas humanas o suficientemente distinto. En el enzima. La resistencia a los betalactámicos es a menudo me- presente artículo se describen los mecanismos de acción de diada por enzimas que abren el anillo betalactámico (betalac- las principales familias de fármacos con actividad antibacteria- tamasas), modificaciones de las PBP que reducen la afinidad 28 JANO 13 DE JULIO-6 DE SEPTIEMBRE 2007. N.º 1.660 . www.doyma.es/jano
  2. 2. »ˇ¯ 4/7/07 10:34 Página 2 Tabla I. Principales dianas y mecanismos de acción de los antibióticos Diana Inhibición enzimática Fijación a sustrato Otros mecanismos Efecto inhibitorio o lesivo murA Fosfomicina Síntesis peptidoglucano alr (racemasa), ddl (ligasa) Cicloserina Síntesis peptidoglucano murG (Ramoplanina) Síntesis peptidoglucano Transglucosilasas Glucopéptidos, Síntesis peptidoglucano (ramoplanina) Transpeptidasas Betalactámicos Glucopéptidos Síntesis peptidoglucano Fosfatasa del difosfato Bacitracina Síntesis peptidoglucano de undecaprenilo ARNr 16s (centro de decodificación) Aminoglucósidos, Síntesis proteica tetraciclinas ARNr 23s Peptidil-transferasa Cloranfenicol, linezolida, Síntesis proteica clindamicina, estreptograminas, (retapamulina) Túnel Macrólidos, cetólidos, estreptograminas Dominio II cetólidos ARNr Acido fusídico Síntesis proteica Proteínas ribosómicas Nitrofurantoína Síntesis proteica Sintetasa de isoleucil-ARNt Mupirocina Síntesis proteica Girasa, topoisomerasa IV Quinolonas Síntesis ADN y ARNm ARN-polimerasa ADN-dependiente Rifamicinas (tiacumicina B) Síntesis ARNm Sintetasa de dihidropteroato Sulfamidas Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos Reductasa de dihidrofolato Trimetoprima Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos ADN Nitrofurantoína Lesión directa del ADN Ácidos nucleicos y proteínas Metronidazol y análogos Lesión directa de ácidos nucleicos y proteínas Membrana externa de gramnegativos Colistina Desestructuración de la membrana externa Membrana citoplasmática Daptomicina, Permeabilización de la membrana posiblemente nuevos citoplasmática glucopéptidos (dalbavancina) ADN: ácido desoxirribonucleico; ARN: ácido ribonucleico; ARNm: ARN mensajero; ARNr ARN ribosómico. Los antibióticos entre paréntesis se encuentran en distintas fases de desarrollo clínico. La ramoplanina (lipopéptido) y la tiacumicina B (macrólido de 18 carbonos) están siendo ensayados en el tratamiento de la diarrea por Clostridium difficile; la retapamulina (una pleuromutilina) con actividad frente Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes está pendiente de aprobación como antibiótico tópico. por estos antibióticos o la incorporación de PBP supernume- partato en el sistema nervioso central, lo cual le confiere una rarias sin afinidad por los betalactámicos, pero capaces de lle- neurotoxicidad notable. La bacitracina, un antibiótico de esca- var a cabo las reacciones de transpeptidación (PBP2a de so interés clínico porque sólo puede utilizarse por vía tópica, Staphylococcus aureus resistente a la oxacilina [SARO])2. es un dodecapéptido que forma complejos con el difosfato de undecaprenilo y bloquea la defosforilación de éste. Antibióticos que actúan inhibiendo la síntesis de la pared bacteriana Betalactámicos Todos los betalactámicos actúan en el último paso de la sínte- Varias clases de antibióticos actúan inhibiendo la síntesis del sis del peptidoglucano, e inhiben las reacciones de transpepti- peptidoglucano, ya sea por bloqueo directo del lugar catalítico dación catalizadas por varias PBP. La investigación de nuevos de alguna enzima, o mediante la formación de complejos con derivados se ha centrado en la búsqueda de productos que determinados sustratos. soslayen los mecanismos de resistencia conocidos y, en este sentido, la aportación más reciente ha sido el hallazgo de cefa- Fosfomicina losporinas activas contra SARO. Con uno de estos derivados, La fosfomicina inhibe la enzima murA y, por tanto, afecta el el ceftobripol, se ha realizado ya el primer estudio clínico de primer paso en la síntesis del peptidoglucano. La cicloserina, fase III y el producto ha demostrado tener pocos efectos ad- un análogo estructural de la D-ala, es un inhibidor competitivo versos y no es menos eficaz que la vancomicina3. de la racemasa y las ligasas que conducen a la síntesis del di- péptido D-ala-D-ala. Sin embargo, la cicloserina se utiliza sólo Glucopéptidos como fármaco de segunda línea en el tratamiento de la tuber- Los glucopéptidos clásicos (vancomicina, teicoplanina) y los culosis, debido a que es un agonista de los receptores del as- nuevos derivados en investigación (oritavancina, telavancina y JANO 13 DE JULIO-6 DE SEPTIEMBRE 2007. N.º 1.660 . www.doyma.es/jano 29
  3. 3. »ˇ¯ 4/7/07 10:34 Página 3 Actualización Mecanismo de acción de los antibióticos J.A. Martínez y F. Sánchez dalbavancina) comparten la propiedad de unirse con una gran nes superiores a la concentración mínima inhibitoria (CMI). afinidad y especificidad al dipéptido terminal D-ala-D-ala de En términos generales, la erradicación microbiológica y el éxi- los precursores del peptidoglucano expuestos en la superficie to clínico se correlacionan bien con el hecho de que las con- externa de la membrana citoplasmática y, por tanto, impiden centraciones plasmáticas superen la CMI del patógeno duran- el acceso a éste de las transglucosilasas y transpeptidasas. La te al menos un 50% del intervalo entre dosis. Los glucopépti- transglucosilación es, sin embargo, la principal reacción blo- dos clásicos poseen una actividad bactericida relativamente queada por los glucopéptidos. Los nuevos compuestos mues- lenta y dependiente del tiempo de exposición. tran una mayor afinidad por el D-ala-D-ala, debido a su capaci- Algunos estudios han sugerido que, en pacientes con neu- dad para formar dímeros y anclarse en la membrana citoplas- monía por S. aureus, una dosificación de vancomicina que mática (gracias a la cola lipídica que poseen todos los produzca valores plasmáticos de 10-14 veces superiores a la derivados), lo cual les confiere una mayor actividad frente a CMI, durante todo el intervalo de dosificación, puede asociar- organismos grampositivos. Es probable que algunos derivados se a mejores resultados terapéuticos5. Sin embargo, esta ob- tengan acción inhibitoria directa sobre las transglucosilasas y servación debe confirmarse, ya que la obtención de estos valo- causen alteraciones adicionales de la membrana citoplasmáti- res plasmáticos puede asociarse con una mayor incidencia de ca. El producto de comercialización más próxima, la dalbavan- nefrotoxicidad6. cina, es muy activo frente a SARO, incluidos los que presentan Por el contrario, los nuevos glucopéptidos muestran una ac- resistencia intermedia a la vancomicina, y su vida media pro- tividad bactericida rápida y dependiente de la concentración, longada posibilita la administración semanal4. por lo que los cocientes entre la concentración sérica máxima y la CMI (Cmáx/CMI) o entre el área bajo la curva y la CMI Actividad bactericida de los inhibidores (ABC/CMI) son los parámetros que mejor se correlacionan de la pared bacteriana con su eficacia in vivo7. La fosfomicina parece ejercer una acción bactericida depen- Los betalactámicos tienen una actividad bactericida depen- diente de la concentración, pero nunca debe usarse sola (ex- diente del tiempo que el microbio es expuesto a concentracio- cepto en dosis única para el tratamiento de la cistitis), debido Figura 1. Representación esquemática de las reacciones principales involucradas en la síntesis del peptidoglucano. Los precursores citoplasmáticos van siempre unidos a difosfato de uridina (UDP) hasta que se transfieren al fosfato de undecaprenilo ( ) en la superficie interna de la membrana citoplasmática. Citoplasma Membraba citoplasmática NacGlu NacMur-5pep UDP-NacGlu Transglucosiliasas murA NacGlu UDP-NacGlu-enolpiruvato NacGlu NacMur-3p-D-ala-D-ala murB NacGlu UDP-NacMur 5pep-NacMur NacMur-3p-D-ala-D-ala murC murG UDP-NacMur-1pep NacGlu murD 5pep-NacMur NacMur-3p-D-ala-D-ala UDP-NacMur-2pep Transpeptidasas mraY NacGlu NacGlu murE NacMur-p-p-p-ala-D-ala NacMur-p-p-p-ala-D-ala UDP-NacMur-3pep UDP-NacMur-5pep murE NacGlu NacGlu Fosfatasa NacMur-p-p-p-ala-D-ala NacMur-p-p-p-ala-D-ala L-ala D-ala D-ala-ala NacGlu NacGlu air ddl (racemasa) (ligasa) Upps NacMur-p-p-p-ala-D-ala NacMur-p-p-p-ala-D-ala 30 JANO 13 DE JULIO-6 DE SEPTIEMBRE 2007. N.º 1.660 . www.doyma.es/jano
  4. 4. »ˇ¯ 4/7/07 10:34 Página 4 a la facilidad con que selecciona mutantes resistentes. La ad- Macrólidos y cetólidos ministración combinada de fosfomicina con betalactámicos Distintas bases del dominio V del ARNr 23S constituyen las puede ser sinérgica, especialmente frente a S. aureus (inclui- dianas del cloranfenicol, los macrólidos (incluidos los deriva- dos SARO), Enterococcus y Pseudomonas aeruginosa. dos cetólidos como la telitromicina), las lincosaminas (clinda- micina), las estreptograminas (quinupristina/dalfopristina) y las oxazolidinonas (linezolida). El cloranfenicol y la linezolida Inhibidores de la síntesis proteica inhiben la actividad peptidil-transferasa, mientras que los ma- crólidos se unen a 2 bases de adenina situadas en la entrada Varios antibióticos inhiben la síntesis proteica y la mayoría lo del túnel de salida del péptido, cuyo bloqueo determina el hacen uniéndose a distintas bases nitrogenadas del ARN ribo- desprendimiento del peptidil-ARNt. La clindamicina y las es- sómico (ARNr) que forman parte del centro de decodifica- treptograminas se unen tanto al centro de formación de enla- ción, del centro de formación de enlaces peptídicos (peptidil- ces peptídicos como a las mismas bases de adenina de la en- transferasa) o de la región próxima de la entrada al túnel de trada del túnel a las que se fijan los macrólidos. Un mecanis- salida del péptido recién sintetizado8,9. mo de resistencia que afecta con frecuencia a los macrólidos consiste en la metilación de las bases de adenina críticas y, en Mecanismo de acción estas circunstancias, se produce resistencia cruzada a la clin- damicina y se pierde la actividad bactericida de las estrepto- En el ribosoma bacteriano, el centro de decodificación se halla en graminas. Los cetólidos poseen un punto de anclaje adicional una pequeña región del ARNr 16S de la subunidad 30S, mientras a una adenina del dominio II del ARNr que, en general, les que el lugar de formación de péptidos y la entrada al túnel de sali- permite seguir bloqueando el túnel de salida, a pesar de que da de la proteína recién formada están constituidos por nucleóti- las adeninas del dominio V se hayan modificado. dos contenidos en un bucle del dominio V del ARNr 23S de la sub- La actividad antibacteriana de los distintos antibióticos que unidad 50S. El ácido fusídico actúa por un mecanismo distinto, se inhiben la síntesis proteica es variable. Los aminoglucósidos une al factor de elongación G y estabiliza el complejo formado en- ejercen una actividad bactericida rápida dependiente de la tre ese factor y el difosfato de guanosina, lo cual impide que el concentración y el parámetro farmacodinámico que mejor se ARNt pueda desplazarse desde el centro de decodificación al cen- correlaciona con la eficacia clínica es un cociente Cmáx/CMI tro de formación de enlaces peptídicos. Constituye otra excepción Ն 8. Este valor sólo puede alcanzarse en plasma con la admi- la mupirocina, un antibiótico de uso exclusivamente tópico que in- nistración en una única dosis diaria de 5-7 mg/kg de gentami- hibe la sintetasa de isoleucil-ARNt, una enzima que cataliza la for- cina, tobramicina o netilmicina, o 15-20 mg/kg de amicacina. mación de isoleucil-ARNt a partir de isoleucina y ARNt. La mupi- Si bien los cetólidos, la quinopristina/dalfopristina y posible- rocina impide la incorporación de isoleucina a los péptidos en for- mente la azitromicina manifiestan también una actividad de mación y determina el bloqueo de la síntesis proteica. concentración dependiente, el resto de los inhibidores de la síntesis proteica suelen tener una actividad más bien bacte- Antibióticos que inhiben la síntesis proteica riostática dependiente del tiempo, por lo que se debe mante- ner concentraciones plasmáticas superiores a la CMI durante Aminoglucósidos el 60-85% del intervalo de dosificación para lograr una eficacia Los aminoglucósidos se unen a un lugar próximo al sitio catalí- óptima. tico del centro de decodificación, y originan un cambio de con- Los antibióticos mencionados muestran poca afinidad por formación de éste en virtud del cual aumenta su afinidad por los ribosomas citoplasmáticos de las células humanas, pero moléculas de ARNt, cuyos anticodones no son las parejas apro- pueden tener mayor tendencia a fijarse al ARNr mitocondrial, piadas de los codones del ARNm. El resultado es una traduc- más parecido al bacteriano. La mielodepresión característica ción errónea que posibilita la incorporación de aminoácidos del cloranfenicol, la ototoxicidad de los aminoglucósidos y la equivocados. Aunque el efecto final es análogo, el lugar de anemia, la acidosis láctica y la neuropatía periférica u óptica unión de la estreptomicina difiere del ocupado por los amino- asociadas a la administración prolongada de linezolida pueden glucósicos que contienen el aminociclitol 2-desoxiestreptamina deberse específicamente a este hecho. (gentamicina, tobramicina, netilmicina, amicacina). Este hecho explica la ausencia de resistencia cruzada entre estreptomicina y amicacina en organismos como Mycobacterium tuberculo- Antibióticos que inhiben la síntesis sis, cuyo mecanismo de resistencia se debe a mutaciones que de los ácidos nucleicos afectan los lugares específicos de unión al ribosoma. Dos familias de antibióticos clínicamente relevantes, las qui- Tetraciclinas nolonas y las rifamicinas (rifampicina y análogos) tienen como Las tetraciclinas, incluida la recientemente introducida tigecicli- dianas específicas varias enzimas involucradas en la síntesis na (una glucilciclina derivada de la minociclina), actúan también de ácidos nucleicos. Las quinolonas inhiben la actividad de las uniéndose al centro de decodificación en un lugar distinto al de topoisomerasas de tipo 2 bacterianas después de que éstas se los aminoglucósidos, e impiden la incorporación del ARNt o pro- han unido al ADN. La mayoría de bacterias contienen 2 clases mueven su expulsión tras haberse fijado. La actividad de la tige- de topoisomerasas de tipo 2, la girasa y la topoisomerasa IV. ciclina frente a organismos resistentes a otras tetraciclinas se Ambas son tetrámeros constituidos por 2 tipos de subunida- debe a su afinidad mayor por el ribosoma, lo cual soslaya la ac- des. El voluminoso ADN bacteriano cabe en el interior de la ción de varias proteínas protectoras de éste, y a no ser un sus- célula gracias a que se encuentra densamente enrollado sobre trato de las bombas de expulsión activa capaces de extraer a los sí mismo. Sin embargo, para que el ADN pueda replicarse y demás derivados10. transcribirse es preciso contar con la actividad de enzimas JANO 13 DE JULIO-6 DE SEPTIEMBRE 2007. N.º 1.660 . www.doyma.es/jano 31
  5. 5. »ˇ¯ 4/7/07 10:34 Página 5 Actualización Mecanismo de acción de los antibióticos J.A. Martínez y F. Sánchez que relajen su estructura superhelicoidal y separen las molé- contra bacterias que no se encuentran en fase de replicación culas hijas que, de otra manera, quedarían encadenadas. La activa. Posiblemente por este hecho, la rifampicina ha demos- girasa se encarga del “desenrollado” y la topoisomerasa IV de trado tener una eficacia notable en las infecciones caracteriza- la separación de las moléculas hijas. El proceso incluye la rup- das por la formación de biopelículas, como las que asientan so- tura de la doble cadena de ADN y su sellado posterior. bre biomateriales15. Sin embargo, la rifampicina debe combinar- se siempre con otro antibiótico activo, dado que administrada Quinolonas en monoterapia selecciona con facilidad mutantes resistentes. Las quinolonas impiden la reparación del ADN una vez corta- do, lo cual conlleva una serie de respuestas que determinan la Sulfamidas y trimetoprima degradación del genoma. El resultado es la muerte rápida de Las sulfamidas y la trimetoprima interfieren en la síntesis de la bacteria. La diana primaria de las diversas quinolonas de- los ácidos nucleicos por un mecanismo diferente. Las bacte- pende del derivado en cuestión y del tipo de bacteria. Por lo rias, los protozoos y Pneumocystis jirovecii son incapaces de general, en los bacilos gramnegativos, la diana primaria es la obtener ácido fólico del entorno y han de sintetizarlo. Las sul- girasa, mientras que en los cocos grampositivos es la topoiso- famidas y la trimetoprima inhiben esta síntesis, lo cual inter- merasa IV. La mayor o menor actividad intrínseca de los dis- fiere en última instancia con la producción de nucleótidos, tintos compuestos depende de la afinidad por las dianas pri- particularmente de timina. El producto más utilizado continúa marias. Los esfuerzos en la investigación de nuevas quinolo- siendo la asociación fija 1:5 de trimetoprima-sulfametoxazol nas, centrados en la búsqueda de derivados más activos que el (cotrimoxazol). Las sulfamidas son análogos del ácido para- ciprofloxacino contra organismos grampositivos, particular- aminobenzoico y actúan como un falso sustrato de la sintetasa mente neumococo, culminaron con la introducción del levoflo- de dihidropteroato. El dihidropteroato se convierte en ácido xacino y, más recientemente, de derivados 8-metoxi, como el dihidrofólico y éste, a su vez, en el principio activo, el ácido moxifloxacino11. tetrahidrofólico (ácido folínico), por la acción de la reductasa de dihidrofolato, que es la enzima específicamente inhibida Rifamicinas por la trimetoprima. La acción conjunta de sulfamidas y trime- Las rifamicinas se fijan a la subunidad beta de la polimerasa toprima en las bacterias sensibles es sinérgica y resulta en una del ARN dependiente del ADN y bloquean la elongación de actividad bactericida. Las células humanas obtienen el ácido ARNm cuando ésta alcanza 2 o 3 nucleótidos. Todos los deri- fólico directamente de la dieta y su reductasa de dihidrofolato vados comparten el mismo mecanismo de acción y la resisten- es mucho menos sensible a estos antibióticos que la de las cia suele ser cruzada. La rifabutina es más activa que la rifam- bacterias o protozoos. No obstante, a dosis elevadas, los inhi- picina frente a Mycobacterium avium-intracellulare, por- bidores de la reductasa pueden causar anemia megaloblástica, que penetra mejor en la bacteria. La rifapentina tiene una vida una alteración que puede prevenirse con la administración de media prolongada y ha resultado eficaz, administrada una vez ácido polínico, sin que se afecte la actividad antimicrobiana. por semana, durante la fase de consolidación del tratamiento de la tuberculosis en pacientes no infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana con formas pulmonares no cavita- Antibióticos que actúan en la membrana das y cultivo negativo a los 2 meses de iniciar el tratamiento12. externa de bacterias gramnegativas El último análogo introducido, la rifaximina, es un derivado no o en la membrana citoplasmática absorbible que ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de la gastroenteritis causada por gérmenes no enteroinvasi- Las bacterias grampositivas tienen una cubierta de peptidoglu- vos, la encefalopatía hepática, los síndromes de sobrecreci- cano gruesa situada por fuera de la membrana citoplasmática. miento bacteriano del intestino delgado y el colon irritable13. Los microbios gramnegativos poseen también una capa de pep- La ARN polimerasa de las células humanas no es sensible a las tidoglucano, más fina que la de los grampositivos, pero dispo- rifamicinas, pero todos los análogos comparten el hecho de nen además de una membrana exterior de composición asimé- ser potentes inductores del citocromo hepático CYP34A. Cual- trica. La lámina interna de esta membrana está constituida por quier fármaco que se metabolice por esta vía puede ver dete- fosfolípidos, mientras que la externa contiene un lípido glucosi- riorado su efecto terapéutico si se administra junto con rifam- lado especial denominado lipopolisacárido o endotoxina. picina u otros derivados de uso sistémico. Varios derivados de naturaleza lipopeptídica tienen la capa- Las quinolonas y las rifamicinas ejercen una acción bacterici- cidad de insertarse en las membranas lipídicas. Este mecanis- da tanto más rápida y extensa cuanto mayor es la concentra- mo de acción es completamente distinto al de otros antibióti- ción del fármaco. De acuerdo con esta actividad dependiente de cos y, por tanto, no hay resistencia cruzada. Las polimixinas la concentración, los cocientes Cmáx/CMI (> 8) y ABC/CMI (> actúan específicamente en la cubierta externa de las bacterias 100 para bacilos gramnegativos, > 34 para neumococo) son los gramnegativas. El interés por éstas ha resurgido ya que a me- parámetros más claramente relacionados con la eficacia clínica nudo son la única opción terapéutica contra las cada vez más y microbiológica de las quinolonas. El moxifloxacino presenta frecuentes cepas multirresistentes de organismos como P. ae- un perfil farmacodinámico particularmente favorable frente a ruginosa o Acinetobacter baumannii. neumococo y M. tuberculosis. Respecto a este último, algunos modelos animales indican que la sustitución de la isoniacida por Colistina moxifloxacino en la pauta habitual de tratamiento combinado La única polimixina disponible en España para uso parenteral podría acortar la duración total de éste a menos de 6 meses, o en nebulización es el colistimetato sódico, denominado tam- una posibilidad que ha comenzado a explorarse en la clínica14. bién metanosulfonato sódico de colistina o sulfometato sódico Tanto la rifampicina como en menor grado las quinolonas (de- de colistina. El colistimetato no es más que colistina (un anillo pendiendo del antibiótico y el patógeno concretos), son activas de 7 péptidos unido a un tripéptido, que a su vez está ligado a 32 JANO 13 DE JULIO-6 DE SEPTIEMBRE 2007. N.º 1.660 . www.doyma.es/jano
  6. 6. »ˇ¯ 4/7/07 10:34 Página 6 un ácido graso de 8 átomos de carbono), en la que 5 hidróge- nas ribosómicas y bloquear la traducción, mientras que en su nos de los grupos amino de otros tantos aminoácidos se han forma no reducida pueden dañar el ADN bacteriano. Los ni- sustituido por grupos metanosulfonato. El colistimetato se hi- troimidazoles (metronidazol, ornidazol y tinidazol) son activos droliza a colistina en medio acuoso y, de hecho, esta última únicamente frente a bacterias anaerobias, algunas bacterias constituye alrededor de un tercio del fármaco total circulante microaerofílicas (Helicobacter pylori, Gardnerella vagina- tras la perfusión intravenosa del primero. La colistina tiene una lis, espiroquetas orales, Campylobacter fetus) y protozoos actividad antibacteriana significativamente superior a la del co- desprovistos de mitocondrias (Giardia, Entamoeba, Tricho- listimetato, el cual podría considerarse como una profármaco. monas). En condiciones de metabolismo anaerobio, el grupo Las polimixinas, en su estado policatiónico, determinan la NO2 de los nitroimidazoles es reducido, y acepta electrones de destrucción de la membrana externa de las bacterias gramne- proteínas transportadoras de bajo potencial de óxido-reduc- gativas mediante el desplazamiento de los puentes de Ca++ y ción, como la ferrodoxina. El intermediario reducido es inesta- Mg++ que estabilizan las moléculas de lipopolisacárido. La in- ble, pero altamente reactivo, y determina la ruptura de ácidos serción del fármaco en la membrana exterior está facilitada nucleicos y proteínas. Los nitroimidazoles despliegan una acti- por la interacción entre el lípido del lipopolisacárido y el ácido vidad bactericida rápida contra los organismos sensibles. Al- graso de la polimixina. El resultado es un aumento de la per- gunos derivados nitroimidazólicos se están investigando como meabilidad de la membrana externa y la muerte rápida de la fármacos antituberculosos, aunque el mecanismo de acción bacteria, con independencia del estado metabólico en que se causante de su actividad contra M. tuberculosis posiblemente encuentre. Aunque las polimixinas determinan la liberación de sea distinto.J lipopolisacárido, son a la vez potentes quelantes de éste, una propiedad de incierta significación clínica16,17. Daptomicina Contrariamente a la colistina, la daptomicina es un lipopéptido Bibliografía aniónico, activo sólo frente a bacterias grampositivas, inclui- dos SARO, los estafilococos resistentes a los glucopéptidos y 1. Silver LL. Does the cell wall of bacteria remain a viable source of los enterococos resistentes a la vancomicina. El mecanismo de targets for novel antibiotics? Biochem Pharmacol. 2006;71:996- 1005. acción pasa por la inserción del antibiótico en la membrana ci- 2. Page MGP. Anti-MRSA β-lactam antibiotics. Curr Opin Pharmacol. toplasmática gracias al establecimiento de puentes de Ca++ 2006;6:480-5. con los fosfolípidos, la probable oligomerización del fármaco 3. Tenover FC. Mechanisms of antimicrobial resistance in bacteria. mediada también por el Ca++ y la formación de brechas por las Am J Med. 2006;119:S3-10. cuales la célula pierde K+ y otros elementos esenciales. Estas 4. Malabarba A, Goldstein BP. Origin, structure, and activity in vitro acciones, como en el caso de la colistina, inducen a la muerte and in vivo of dalbavancin. J Antimicrob Chemother. 2005;55 celular rápida, con independencia del estado metabólico de la Suppl S2:15-20. 5. Craig WA. Basic pharmacodynamics of antibacterial with clinical bacteria18. En el ser humano, la daptomicina tiene la particu- applications to the use of β-lactams, glycopeptides, and linezolid. laridad de unirse al surfactante pulmonar, con la consiguiente Infect Dis Clin North Am. 2003;17:479-502. pérdida de su actividad antimicrobiana. En la práctica, la dap- 6. Hidayat LK, Hsu DI, Quist R, Shriner KA, Wong-Beringer A. High- tomicina ha resultado menos eficaz que los antibióticos con dose vancomycin therapy for methicillin-resistant Staphylococcus los que se comparó en el tratamiento de la neumonía y, por aureus infection. Efficacy and toxicity. Arch Intern Med. tanto, no está indicada en esta entidad19. El colistimetato tam- 2006;166:2138-44. 7. Van Bambeke F. Glycopeptides in clinical development: pharmoco- poco ha resultado muy efectivo en el tratamiento de pacientes logical profile and clinical perspectives. Curr Opi Pharmacol. con neumonía debida a P. aeruginosa o A. baumanii. 2004;4:471-8. Los lipopéptidos ejercen una acción bactericida dependien- 8. Hermann T. Drug targeting the ribosome. Curr Opi Str Biol. te de la concentración y, por tanto, los cocientes Cmáx/CMI o 2005;15:355-66. ABC/CMI son los parámetros farmacodinámicos que mejor se 9. Tenson T, Mankin A. Antibiotics and the ribosome. Mol Microbiol. relacionan con su eficacia. En el caso de la daptomicina, la ad- 2006;59:1664-77. ministración en una dosis única diaria se asocia, además, con 10. Stein GE, Craig WA. Tigecycline: a critical analysis. Clin Infect Dis. 2006;43:518-24. menor toxicidad muscular. No obstante, a la dosis máxima re- 11. Zhanel GG, Ennis K, Vercaigne L, Walkty A, Gin AS, Embil J, et al. comendada (6 mg/kg/día) puede ser algo menos eficaz que A critical review of the fluoroquinolones. Focus on respiratory otros fármacos antiestafilocócicos en pacientes con bacterie- tract infections. Drugs. 2002;62:13-59. mia por S. aureus, debido aparentemente a su mayor facili- 12. Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, Daley CL, Etkind SC, dad para seleccionar mutantes resistentes20. La dosificación Friedman LN, et al; American Thoracic Society, Centers for Disea- óptima del colistimetato sódico está aún por determinar, aun- se Control and Prevention and the Infectious Diseases Society. que suelen utilizarse entre 400 y 800 mg/día, repartidos en 2 o Treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:603-62. 3 administraciones. 13. Scarpgnato C, Pelosini I. Rifaximin, a poorly absorbed antibiotic: pharmacology and clinical potential. Chemotherapy. 2005;51 Suppl 1:33-66. Otros antibióticos 14. Nuermberger EL, Yoshimatsu T, Tyagi S, Williams K, Rosenthal I, O’Brien RJ, et al. Moxifloxacin-containing regimens of reduced du- La nitrofurantoína y la furazolidona son derivados del nitrofu- ration produce a stable cure in murine tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170:1131-4. rano que parecen actuar tanto en la síntesis proteica como en 15. Soriano A, García S, Bori G, Almela M, Gallart X, Macule F, et al. los mecanismos reparadores del ADN bacteriano. Una vez re- Treatment of acute post-surgical infection of joint arthroplasty. ducidos en el interior de la bacteria, pueden unirse a proteí- Clin Microbiol Infect. 2006;12:930-3. JANO 13 DE JULIO-6 DE SEPTIEMBRE 2007. N.º 1.660 . www.doyma.es/jano 33
  7. 7. »ˇ¯ 4/7/07 10:34 Página 7 Actualización Mecanismo de acción de los antibióticos J.A. Martínez y F. Sánchez 16. Evans ME, Feola DJ, Rapp RP. Polymyxin B sulfate and colistin: Bibliografía comentada old antibiotics for emerging multiresistant gram-negative bacteria. Ann Pharmacol. 1999;33:960-7. Hancock REW. Mechanisms of action of newer antibiotics for 17. Li J, Nation RL, Turnidge JD, Milne RW, Coulthard K, Rayner CR, gram-positive organisms. Lancet Infect Dis. 2005;5:209-18. et al. Colistin: the re-emerging antibiotic for multidrug-resistant gram-negative bacterial infections. Lancet Infect Dis. 2006;6:589- Excelente revisión de los mecanismos de acción de los 601. antibióticos introducidos más recientemente, y de algunos aún 18. Hancock REW. Mechanisms of action of newer antibiotics for no comercializados, con actividad frente a organismos gram-positive organisms. Lancet Infect Dis. 2005;5:209-18. grampositivos. Abarca desde los cetólidos y estreptograminas, 19. Silverman JA, Mortin LI, Vanpraagh AD, Li T, Alder J. Inhibition of pasando por la linezolida, hasta los nuevos glucopéptidos, la daptomycin by pulmonary surfactant: in vitro modeling and clini- daptomicina y la tigeciclina. El artículo revisa además los cal impact. J Infect Dis. 2005;191:2149-52. mecanismos de resistencia a estos antibióticos. 20. Fowler VG Jr, Boucher HW, Corey GR, Abrutyn E, Karchmer AW, Rupp ME, et al; S. aureus Endocarditis and Bacteremia Study Li J, Nation RL, Turnidge JD, Milne RW, Coulthard K, Rayner CR, et al. Colistin: the re-emerging antibiotic for multidrug-resistant Group. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and gram-negative bacterial infections. Lancet Infect Dis. endocarditis caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med. 2006;6:589-601. 2006;355:653-65. Interesante revisión en la que los autores clarifican numerosos aspectos de las características farmacológicas, farmacocinéticas y toxicológicas de casi el único antibiótico activo frente a bacilos gramnegativos problemáticos, como Pseudomonas aeruginosa o Acinetobacter baumannii multirresistentes. Se ofrece además una revisión actualizada de la información concerniente a la eficacia clínica del producto en sus distintas formas de administración (intravenosa, nebulizada e intratecal). Tenover FC. Mechanisms of antimicrobial resistance in bacteria. Am J Med. 2006;119:S3-10. Revisión sucinta, pero clara, de los mecanismos de resistencia. Se hace un énfasis especial en 3 aspectos candentes de la resistencia: la presencia de betalactamasas de espectro extendido en Escherichia coli, la resistencia a la vancomicina en Staphylococcus aureus y la multirresistencia en Pseudomonas aeruginosa. J JANO ON-LINE: NUESTRA EDICIÓN DIARIA EN INTERNET Tome el pulso a la actualidad diaria con Jano On-line, nuestra edición diaria en Internet. Un servicio de información que le ofrece las noticias biomédicas más relevantes del día y actualizadas a tiempo real. Todas nuestras informaciones le ofrecen enlaces con webs relacionadas con su tema de interés. Asimismo, tendrá acceso a todos nuestros archivos de noticias, información ampliada en artículos del fondo editorial de Doyma y acceso a documentos completos citados en la revista. Acceda a través de www.doyma.es/janoonline o, si lo desea, suscríbase gratuitamente a nuestro mail-alert, que le permitirá conocer a través de su correo electrónico, de forma personalizada y con la frecuencia que prefiera, la actualidad biomédica más candente. Más de 60.000 médicos ya lo han hecho. 34 JANO 13 DE JULIO-6 DE SEPTIEMBRE 2007. N.º 1.660 . www.doyma.es/jano

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