Sistema Inmunitario Cutáneo

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Sistema Inmunitario Cutáneo

  1. 1. Sistema Inmunitario Cutáneo Felix J. Tapia Instituto de Biomedicina Facultad de Medicina Universidad Central de Venezuela
  2. 2. <ul><li>Temas a tratar: </li></ul><ul><li>Sistema Inmunitario de la Periferia </li></ul><ul><li>Sistema Inmunitario Cutáneo </li></ul><ul><li>Células Dendríticas </li></ul><ul><li>Función de las Células Dendríticas </li></ul><ul><li>Fases de la Regulación Cutánea </li></ul><ul><li>Modelos de Inmunopatología Cutánea </li></ul><ul><li>Modelo de estrés agudo </li></ul>
  3. 3. Sistema Inmunitario de la Periferia
  4. 4. Sistema Inmunitario de los Tegumentos MALT : Sistema Inmunitario de las Mucosas se puede dividir en: GALT - gastrointestinal BALT - bronquial NALT - nasofaringeo: Anillo de Waldeyer glándulas mamarias órganos genitourinarios SALT : Sistema Inmunitario Cutáneo
  5. 5. Características del Sistema Inmunitario de los Tegumentos <ul><li>Principal compartimiento para la generación de la respuesta inmunitaria primaria. </li></ul><ul><li>Intensa interacción celular y migración (Señal 3). </li></ul><ul><li>Mayor extensión del Sistema Inmunológico: </li></ul><ul><li>MALT  400m 2 - SALT  2m 2 . </li></ul><ul><li>Los epitelios y los órganos linfoides secundarios conforman la red de defensa periférica  Sistema Inmunitario de la Periferia </li></ul>
  6. 6. timo médula ósea adenoides amígdalas ganglios linfáticos apéndice linfáticos ducto toráxico bazo placas de Peyer Anillo de Waldeyer
  7. 7. Red inmunológica bazo timo médula ósea MALT SALT organo linfoide secundario sangre
  8. 8. Sistema Inmunitario Cutáneo
  9. 9. Sistema Inmunitario Cutáneo epidermis T Mc Mc CL QC QC perivascular dérmica unidad infiltrado
  10. 10. Fases de la Regulación Cutánea Activación Inmunoestimulación Fase Efectora Desafío Captura de antígeno Migración Presentación de antígeno Expansión clonal Reclutamiento Retención Proliferación Supresión Tapia, Fermín, Corado, 2000
  11. 11. Células Dendríticas
  12. 12. La s Célula s de Langerhans s on la s célula s dendrítica s de la piel
  13. 13. Paul Langerhans Imelda Campo Aasen Virch Arch Path Anat 1868; 44:325 Med Cut 1966; 1: 35-44
  14. 14. Paul Langerhans 1868: Dibujo original y microscopio
  15. 15. Campo-Aasen I, Pearse AGE Enzimología de la célula de Langerhans. Medicina Cutánea 1966, 1:35-44
  16. 16. Células Dendríticas CD205+ en epidermis múrida Células Dendríticas CD1a+ en epidermis humana Célula Dendrítica CD1a y Linfocitos T CD4+
  17. 17. Ultraestructura de Células Dendríticas Epidermis Ganglio linfático
  18. 18. sangre Célula Precursora epitelio linfático CD inmaduras CD maduras ganglio linfático Las células de Langerhans son el prototipo clásico de células dendríticas
  19. 20. Walter Storkus and Robbie Mailliard University of Pittsburgh School of Medicine
  20. 21. Subtipos y Funciones de Células Dendríticas
  21. 22. Linaje de las Células Dendríticas Célula Madre Médula ósea Precursor mieloide CD granulocito monocito CD Precursor linfoide B NK CD T CD34+ CD14+ Célula de Langerhans Célula Dendrítica Intersticial Célula Dendrítica Convencional Célula Dendrítica Plasmacitoide
  22. 23. CD inmadura en epitelio CD inmadura latente “ steady state” Maduración IL-10, TGF-  CD inmadura CD modulada CD madura Infección, inflamación Maduración total T reg T anérgicas T apoptóticas T reg IL-10+ T reg TGF-  + T efectoras TOLERANCIA TOLERANCIA INMUNIDAD Maduración de CD Tolerancia e Inmunidad
  23. 25. sangre Célula Precursora epitelio linfático CD inmaduras CD maduras ganglio linfático CD plasmocitoides Transferencia de antígenos en órganos linfoides secundarios
  24. 26. ¿En macrófagos? mayor persistencia CDP 10 veces mayor en C57BL/6 que BALB/c en semana 3 Baldwin et al. Infect Imm 2004, 72: 1991-2001
  25. 27. Fases de la Regulación Cutánea
  26. 28. Fases de la Regulación Cutánea Activación Inmunoestimulación Fase Efectora Desafío Captura de antígeno Migración Presentación de antígeno Expansión clonal Reclutamiento Retención Proliferación Supresión
  27. 29. Regulación Inmunitaria en Piel Captura <ul><li>Fagocitos: </li></ul><ul><li>Macrófagos y células dendríticas </li></ul>
  28. 30. LL-37 en epidermis de leishmaniasis cutánea difusa
  29. 31. Gallo et al. 2005 Péptidos Antimicrobianos
  30. 32. CD de médula ósea infectadas con L.mexicana y el péptido LL-37 sin LL-37 con LL-37
  31. 33. iNOS en granulomas de LCL, ICL y LCD LCL ICL DCL 0 500 1000 1500 iNOS + cells/mm 2
  32. 34. iNOS e IFN-  en queratinocitos de LCL
  33. 35. Receptores de captura en células dendríticas inmaduras CD205 BDCA-2,-3,-4 DCIR Dectin-1 Dectin-2 CD206 (MR) CD207 (Langerina) CD209 (DC-SIGN) CLEC-I DC-ASGPR DCIR MIP-3a/CCL20 CCR1, CCR2, CCR3, CCR5, CCR6, CXCR1 TLR2 TLR3 Fc γ R Fc ε R CD36 gp96 CD91 alfa v beta5 alfa v beta3 DORA ILT3 CD68 TAP-1,TAP-2 Cdc42, Rac1 di-ubiquitina PI-11 Decysin Cathepsin S p55/fascin uPAR CD47 Fas/TNFRSF6 LIGHT/TNFSF14 DC-STAMP S100b MADDAM/ADAM19 C-lectina tipo I C-lectina tipo II quimiocina TLR HSP integrina Ig Superfamilia receptor Fc
  34. 36. CD205+ en BALB/c infectado con L. (L.) mexicana
  35. 38. Densidad de Células Dendríticas que expresan CD1a, CD83 y IL-10 en lesiones de leishmaniaisis cutánea americana Díaz et al., 2002 CD1a CD83 IL-10 0 250 500 750 LCL ICL DCL células/mm 2
  36. 39. IL-10 LCI
  37. 40. Fases de la Regulación Cutánea Activación Inmunoestimulación Fase Efectora Desafío Captura de antígeno Migración Presentación de antígeno Expansión clonal Reclutamiento Retención Proliferación Supresión
  38. 41. Regulación Inmunitaria en Piel Inmunoestimulación <ul><li>En ganglio linfático: CD  Fc RII y FC RI;  MHC-I, MHC-II, CD24, CD25, CD58, CD54, CD40, CD83, CD80/86. </li></ul><ul><li>En zona T: linfocitos vírgenes  linfocitos memoria. </li></ul><ul><li>Quimiocinas (MDC, fractalcina) atraen linfocitos T hacia CD. </li></ul><ul><li>T memoria expresan CLA, ligando de E-selectina. </li></ul>
  39. 42. Sistema Inmunitario Periférico Inmunoestimulación <ul><li>Señal 1: MHC / TCR  naturaleza del antígeno </li></ul><ul><li>Señal 2: factores coestimulación (CD80/CD28, CD86/CD28, ICAM-1/LFA-1, CD40/CD40L)  potencial proliferativo </li></ul><ul><li>Señal 3: microambiente (citocinas, matriz extracelular)  curso respuesta inmunitaria </li></ul>Las Células Dendríticas proveen 3 señales a los linfocitos T:
  40. 43. CPA CPA CPA linfocito T linfocito T linfocito T Ag-MHC Ag-MHC ligando TCR TCR TCR CoR CoR CoR señal 1 señal 2 señal 1 señal 2 expansión clonal otras funciones efectoras anergia ignorancia desensibilización Ag apoptosis ningún efecto ligando Señal 1 y Señal 2 de la Respuesta Inmunitaria
  41. 44. Kinetoplastid Biol Dis, 2005 4:2
  42. 45. Progresión de la infección por L (L) mexicana en ratones BALB/c neonatos receptores de células dendríticas de los diferentes grupos experimentales 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 - 5x10 5 promastigotes 1x10 6 CDs adulto infect adulto 1x10 6 CDs adulto infect neonato 1x10 6 CDs adulto sano 1x10 6 CDs neonato sano Semanas de infección Grosor almohadilla plantar (mm)
  43. 46. Fases de la Regulación Cutánea Activación Inmunoestimulación Fase Efectora Desafío Captura de antígeno Migración Presentación de antígeno Expansión clonal Reclutamiento Retención Proliferación Supresión
  44. 47. Regulación Inmunitaria en Piel Retención / Proliferación <ul><li>Epitelio provee señales accesorias a los leucocitos extravasados: MHC-II, ICAM-1, CD44. </li></ul><ul><li>Respuesta inflamatoria: microanatomía similar a órganos linfoides secundarios. </li></ul><ul><li>Microambiente de citocinas influye el tipo de respuesta inmunitaria  Th1, Th2, Th3. </li></ul>
  45. 48. ICAM-1 en leishmaniasis cutánea localizada
  46. 49. Quimiocinas Eotaxina/CCL11 IP-10/CXCL10 LCL LCD
  47. 50. Linfocitos T CD8+ en lepra tuberculoide
  48. 51. Células de Langerhans CD1+ en lepra tuberculoide
  49. 52. IFN-  , IL-4 , TGF-  1, IL-10 en pacientes LCL y LCI IFN-  IL-4 TGF-  1 IL-10 IL-10 L C 0 1000 2000 3000 LCL I CL c ells /mm 2
  50. 53. IFN-  LCI
  51. 54. Fases de la Regulación Cutánea Activación Inmunoestimulación Fase Efectora Desafío Captura de antígeno Migración Presentación de antígeno Expansión clonal Reclutamiento Retención Proliferación Supresión
  52. 55. Modelo de estrés agudo
  53. 57. 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1 2 3 4 5 6 weeks of infec tion footpad thickness ( mm ) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1 2 3 4 5 6 Progresión de la infección por L. (L.) mexicana en ratones BALB/c y C57BL/6 sometidos a estrés agudo 2hr stress & healthy 2hr stress & infect 8hr stress & infect infec t without stress
  54. 58. 0.0 4.0 8.0 12.0 0 250 500 750 1000 0 1000 2000 0 sem 4 sem 8 sem weeks of infection 2hr estrés sanos 2hr estrés infectados 8hr estrés infectados Sin estrés infectados Densidad de células de Langerhans en grupos experimentales de BALB/c y C57BL/6 c ells /mm 2
  55. 59. 1 3 5 9 11 0 100 200 BALB/c estresado & infectado BALB/c infectado Weeks of infection Densidad de células DC-SIGN positivasen lesiones de ratones BALB/c estresados e infectados con L.mexicana c ells /mm 2
  56. 60. 1 3 5 9 11 0 1000 2000 3000 BALB/c infectado y estresado BALB/c infectado * * * * Densidad de macrófagos MOMA-2 positivos en lesiones de ratones BALB/c infectados con L.mexicana * p  0.05 Weeks of infection c ells /mm 2
  57. 61. Células TLR-2 positivas en lesiones de ratones BALB/c infectados con L.mexicana 5 semanas 1 3 5 9 11 0 100 200 300 BALB/c stressed & infect BALB/c infect Weeks of infection c ells /mm 2
  58. 62. Modelos de Inmunopatología Cutánea
  59. 63. Inmunopatología cutánea Brian Nickoloff, 1988 <ul><li>Modelo Citotóxico eritema multiforme, enfermedades liquenoides, leishmaniasis cutánea localizada </li></ul><ul><li>Modelo Tolerogénico liquen plano, dermatitis por contacto, leishmaniasis cutáneo difusa </li></ul><ul><li>Modelo Proinflamatorio psoriasis, leishmaniasis mucocutánea </li></ul>
  60. 64. Respuesta Inmunitaria en Leishmaniasis LCL LCD Th1 Th1 + Th2 Th2 LMC MHC-II ICAM-1 LFA-1
  61. 65. epidermis dermis Mo ag Mo ganglio linfático endotelio vascular QC CL IL-1 TNF-  CCL27 QC ftapia E-selectina CLA+ CCR10 TNF- α IFN- γ CCL27 CCR10 CLA+CCR10 CCL20 CLA+CCR4 CCL17 CCL22 .. . granuloma IL-4 mastocito IFN-  NK Mo IL-12 T memoria CLA+

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