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Anticoagulantes

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Anticoagulantes

  1. 1. Daddy longlegs of evening… - Salvador Dalí (1904) ANTICOAGULANTES
  2. 2. Hemostasia : Mecanismo completo que… Bloqueia o sangramento Previne hemorragias espontâneas Evita a gelificação do sangue no sistema vascular Plaquetas Sistema de coagulação Sitema fibrinolítico “ Na trombose arterial, as alterações da parede vascular e a ativação plaquetária desempenham papel preponderante, formando-se trombos ricos em agregados plaquetários, entremeados e circundados por estrias de fibrina.”
  3. 3. <ul><li>Formação do trombo plaquetário, em locais de lesão endotelial: </li></ul><ul><li>Adesão de plaquetas circulantes às proteínas subendoteliais expostas; </li></ul><ul><li>2. Ligação dos agonistas plaquetários às plaquetas aderidas (ativação </li></ul><ul><li>plaquetária), induzindo a alterações morfológicas e fisiológicas, </li></ul><ul><li>inclusive secreção de grânulos e ativação da coagulação; </li></ul><ul><li>Agregação plaquetária, mediada por receptores glicoprotéicos da </li></ul><ul><li>membrana plaquetária, desenvolvimento de pontes de fibrinogênio </li></ul><ul><li>entre as plaquetas, formação de fibrinas e, finalmente, do trombo . </li></ul>
  4. 4. E como as células endoteliais contribuem para a formação ou eliminação de um trombo ?
  5. 5. Hemostasia : Mecanismo completo que… Bloqueia o sangramento Previne hemorragias espontâneas Evita a gelificação do sangue no sistema vascular Plaquetas Sistema de coagulação Sitema fibrinolítico
  6. 6. Hemostasia : Mecanismo completo que… Bloqueia o sangramento Previne hemorragias espontâneas Evita a gelificação do sangue no sistema vascular Plaquetas Sistema de coagulação Sitema fibrinolítico
  7. 7. Sistema fibrinolítico
  8. 8. Fármacos antiplaquetários <ul><li>Propriedades: </li></ul><ul><li>Inibir função mensurável das plaquetas (adesividade, agregação etc); </li></ul><ul><li>Inibir reação de liberação ou secreção de plaquetas (serotonina, tromboxano A2,etc); </li></ul><ul><li>redução dos agregados plaquetários circulantes; </li></ul><ul><li>inibir formação de trombo induzido predominantemente pelas plaquetas. </li></ul>Exemplos de fármacos antiplaquetários: Aspirina, Sulfinpirazona, inibidores de tromboxano sintetase, Antagonistas dos receptores de tromboxano A2 e PGH2, Prostaglandinas E1 e E2, Dipiridamol, Triflusal, ácidos graxos ômega-3, Ticlopidina.
  9. 9. Aspirina <ul><li>A Salicilina, glicosídeo amargo, originou o antipirético sacililato de sódio em 1829. </li></ul><ul><li>O químico-farmacêutico Hoffman, da Bayer Company, preparou o AAS (derivado sintético do </li></ul><ul><li>ácido salicílico) dotado de propriedades antiinflamatórias e analgésicas. </li></ul><ul><li>O AAS foi introduzido na medicina em 1899, designado de “aspirina” por derivar-se da planta </li></ul><ul><li>spiracea (de onde o ácido salicílico havia sido preparado); </li></ul><ul><li>Efeitos na função plaquetária descobertos somente no fim da década 1960. </li></ul>
  10. 10. <ul><li>Farmacocinética da Aspirina: </li></ul><ul><li>Absorção no estômago e parte superior do intestino delgado (parcialmente hidrolisada </li></ul><ul><li>pela mucosa gastrointestinal e 1 a passagem no fígado); </li></ul><ul><li>Via oral (níveis plasmáticos após 20-30’). </li></ul><ul><li>Melhor absorção: soluções aquosas (efervescentes ou não), seguidas pelos comprimidos </li></ul><ul><li>não revestidos, pelos revestidos de metilcelulose e pelas formas encapsuladas. </li></ul>Mecanismo de ação: Acetilação do grupo OH S E R I N a Ciclooxigenase ou Prostaglandina GH sintase Inibição irreversível Bloqueia transformação do ácido araquidônico em PG Bloqueia produção de tromboxano A2
  11. 12. <ul><li>Efeitos colaterais: </li></ul><ul><li>Dor epigástrica, pirose, náuseas, vômitos </li></ul><ul><li>É contra-indicada em casos de intolerância à aspirina, </li></ul><ul><li>história de sangramento gastrointestinal ou geniturinário, </li></ul><ul><li>úlcera péptica ativa. </li></ul>
  12. 13. Outros fármacos antiplaquetários…
  13. 14. <ul><li>Sulfinpirazona: </li></ul><ul><li>inibidor competitivo da cicloxigenase (reversível); </li></ul><ul><li>Inibidores da tromboxano sintase: </li></ul><ul><li>derivados do imidazol, são inibidores da tromboxano sintase, inibindo a síntese de </li></ul><ul><li>tromboxano A2 sem suprimir a síntese de prostaciclina. </li></ul><ul><li>Ex: dasmagrel, furegrelato, OKY-046 . </li></ul><ul><li>Antagonistas dos receptores de tromboxano A2 e PGH2: </li></ul><ul><li>Ex: sulotroban, Ridogrel . </li></ul><ul><li>Prostaglandinas E1 e I2: </li></ul><ul><li>PGE1 e PGI2 são potentes vasodilatadores e inibidores plaquetários (↑ AMPc nas </li></ul><ul><li>plaquetas). </li></ul><ul><li>Ex: Iloprost e Ciprostene (análogos sintéticos “estáveis” da PG). </li></ul><ul><li>Dipiramidol: </li></ul><ul><li>Composto pirimido-pirimidínico que também ↑ os níveis de AMPc das plaquetas </li></ul>
  14. 15. <ul><li>Triflusal: </li></ul><ul><li>Apresenta estrutura química análoga à do AAS, porém com perfis farmacocinéticos e </li></ul><ul><li>farmacodinâmicos diferentes; </li></ul><ul><li>↓ a COX plaquetária, mas este efeito é insignificante na COX vascular; ↓ fosfodiesterase e </li></ul><ul><li>estimula adenilato ciclase (↑ AMPc) e bloqueia formação de tromboxano A2 nas plaquetas, </li></ul><ul><li>sem interferir na síntese de prostaciclina. </li></ul><ul><li>Ácidos graxos ômega-3: </li></ul><ul><li>O ácido eicosapentaenóico compete com o ácido araquidônico como substrato para a </li></ul><ul><li>enzima COX, ↓ nas plaquetas a formação de tromboxano A2 e ↑ formação de algumas PG. </li></ul><ul><li>Ticlopidina: </li></ul><ul><li>Inibe a ativação da glicoproteína IIb/IIIa e bloqueia a ligação do fibrinogênio e do fator von </li></ul><ul><li>Willebrand com esse receptor plaquetário. </li></ul>
  15. 16. Heparina <ul><li>1916: McLean descobre propriedade anticoagulante em um extrato hepático; </li></ul><ul><li>1939: Brinkhous et al. demonstraram que a heparina necessitava de um co-fator </li></ul><ul><li>para exercer sua atividade anti-coagulante; </li></ul><ul><li>1968: Abildgaard isolou do plasma o co-fator da heparina com atividade antitrombótica; </li></ul><ul><li>1970: Rosemberg et al. demonstraram que a ligação da heparina com a ATIII convertia </li></ul><ul><li>esta de inibidor lento e progressivo para inibidor acelerado. </li></ul>Curisidade: ► Heparina (mucopolissacáride sulfatado com sequências dissacárides, contendo glicosamina e um ácido urônico) é usada clinicamente e obtida de mucosa intestinal de porcos ou de pulmão bovino.
  16. 17. Mecanismo de ação da heparina: AT III/heparina XIIa XIa IXa Xa IIa Fibrinogênio Fibrina VIII V VIIIa Va Inativa
  17. 18. <ul><li>Aplicações terapêuticas : </li></ul><ul><li>Droga de escolha para efeito terapêutico rápido (via intravenosa): </li></ul><ul><li>Tratamento do tromboembolismo venoso; </li></ul><ul><li>Profilaxia do tromboembolismo venoso; </li></ul><ul><li>Angina instável; </li></ul><ul><li>Infarto agudo do miocárdio. </li></ul><ul><li>Efeitos Adversos: </li></ul><ul><li>Hemorragia </li></ul><ul><li>lesões cutâneas </li></ul><ul><li>trombocitopenia </li></ul>
  18. 19. Anticoagulantes orais: <ul><li>Histórico: </li></ul><ul><li>1929: Dam et al. observou que um fator lipossolúvel era necessário para manter </li></ul><ul><li>a coagulação sangüínea normal; </li></ul><ul><li>1930: determinaram que este fator anti-hemorrágico seria a vitamina K. </li></ul>Em paralelo, observou-se que o gado alimentado com forragem de trevo doce deteriorada apresentava distúrbio hemorrágio… <ul><li>1931: Rederick demonstrou que tal doença era atribuída a uma substância </li></ul><ul><li>que diminuía a síntese de protrombina; </li></ul><ul><li>1959: Link et al. isolaram e identificaram o agente ativo causador do distúrbio </li></ul><ul><li>hemorrágico: 3,3-metilnebis (4-hidroxicumarina) – posteriormente designado </li></ul><ul><li>dicumarol . </li></ul>
  19. 20. Anticoagulantes orais ou Antagonistas da vitamina K Derivados cumarínicos <ul><li>Warfarina </li></ul><ul><li>Fenprocumom </li></ul><ul><li>acenocuramol </li></ul>
  20. 21. Mecanismo de ação:

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