Inmunologia

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Inmunologia

  1. 1. Manual CTOde Medicina y Cirugía8.0 ediciónInmunologíaAutoraSara Calleja AntolínRevisión técnicaDavid Pascual HernándezGerard Loughlin RamírezGrupo ClOero Editorial
  2. 2. wUoz,-VI01 .l.l.1.2.02.2.l.2.2.2.3.2.4.2.5.Estructuradel sistema inmuneIntroducción. InmunidadOrganos del sistema inmuneInmunoglobulinasEstructura y funciónde las inmunoglobulinasClases de inmunoglobulinasAntígenos, inmunógenos, epítopos,idiotipo, haptenos e isotipoUnión antígeno-anticuerpo:afinidad y avidezCambio de clase de inmunoglobulina03. Células del sistema01 Inmune 1 001 3.1. LinfocitosT 1102 3.2. Linfocitos B 133.3. Linfocitos granulares grandes. Células NK 143.4. Células presentadoras de antígeno (CPA) 140504. El complejo principal05de histocompatibilidad 1 6074.1. Introducción 16084.2. Moléculas HLA de clase I y de clase 11 164.3. Genética del sistema HLA y nomenclatura 17094.4. HLA Y enfermedad 1809
  3. 3. 05. La respuesta inmunitaria 1 9 07. Inmunología clínica 255.1. Respuesta inmunitaria 19 7.1. Trasplante de órganos 255.2. Respuesta de anticuerpos 7.2. Reacciones de hipersensibilidad 27primaria y secundaria 20 7.3. Hipersensibilidad inmediata5.3. Respuestas de las células 1 o alergia atópica 27Cooperación y citotoxicidad 21 7.4. Inmunidad tumoral 295.4. Alorreactividad 2255. Tolerancia 225.6. Envejecimiento e inmunidad 2208. Inmunodeficiencias 318.1. Concepto de inmunodeficiencia 3106. Complemento 23 8.2. Clínica de los defectos inmunitarios 328.3. Inmunodeficiencias primarias (IDP) 326.1. Funciones del complemento 23 8.4. Inmunodeficiencias secundarias 336.2. Vías de activación del complemento 23 85. Inmunodeficiencias primarias humorales 336.3. Vía común 24 8.6. Inmunodeficiencias primarias combinadas 356.4. Regulación del complemento 24 8.7 Defectos primarios de la función fagocítica 3665. Receptores para el complemento 24 8.8. Evaluación de la inmunidad 376.6. Complemento e inAamación 246.7 La cascada de las cininas 24Bibliografía 38VII
  4. 4. 01 •ESTRUCTU RA DEL SISTEMA I NMU N EOnentaclónMIRAunque este lema es pocoimportante para el MIR, sulectura es útil, ya que permitetener una idea global delsistema inmune. No es paraestudiarlo, es aconsejableleerlo y asimilarlo la primeravez que se haga frente a laasignatura.? Preguntas-MIR09-10,214,217- MIR08-09,242- MIR00-01F, 205GJ El sistema inmune tiene dos tipos de respuestas: la inmunidad natural y la inmunidad adaptativa. Ambas seponen en marcha de modo simultáneo como respuesta a cualquier agresión.la inmunidad natural es ¡nespecífica y carece de memoria.la inmunidad adaptativa se caracteriza por adaptarse a cada antígeno de forma específica y por conservarmemoria de cómo actuarf rente al mismo.1 .1 . Introducción. InmunidadLa inmunología es la ciencia que estudia el sistema inmune (SI) y las patologías con él relacionadas. El sistemainmune es el encargado de proteger al individuo de las agresiones procedentes tanto del medio externo comodel medio interno, así como de ser capaz de aprender a tolerar los agentes no patogénicos.los diversos componentes que lo forman (células y moléculas solubles), se distribuyen por todos los sistemas delorganismo siendo el aparato digestivo el de mayor concentración.Esta disposición ubicua hace q ue sea imprescindible la existencia de complejos y precisos mecanismos deintercomunicación y coordinación, así como "señales" de recirculación que permitan la movilidad de estascélulas. Clásicamente se pueden diferenciar dos mecanismos de inmunidad, la innata o también llamadainespecífica, y la adaptativa o específica.Inmunidad innata o inespecíficaSus componentes están siempre presentes y dispuestos para actuar inmediatamente sin requerir tiempo de laten­cia para el desencadenamiento de las acciones defensivas. La inmunidad innata no es específica de antígeno ycarece de memoria. Es decir, sus respuestas son estereotipadas -iguales sea cual sea el agente desencadenante­y no registran un aumento de su eficacia en sucesivas exposiciones al mismo.Aunque no es específica de antígeno, sí que es capaz de diferenciar patrones de estructuras microbianas con­servadas o pertenecientes a grandes grupos de microorganismos, denominados PAMP (pathogen-associatedmolecular patterns) (LPS, secuencias de ADN vira" ADN bacteriano, etc.), activando así diferentes mecanis­mos de activación intracelular, que van a condicionar u orientar la respuesta adaptativa que van a reclutar(MIR 09-10,214).• RECUERDAlos liníocitos T no son componentes de la inmunidadnatural.La inmunidad innata o natural está constituida, entreotros, por los siguientes componentes:L as barreras epiteliales.• I nmunidad innata natural celular: fagocitos (mono­citos-macrófagos y leucocitos polimorfonuclearesIPMNJ) y células agresoras naturales (células Natural Killer o LGL) (MIR 00-01 F, 205).Inmunidad innata humoral: lisozima, complemento e interferones.
  5. 5. ManualCTOde Medicina y Cirugía, 8. ediciónInmunidad adaptativa o específicaSe caracteriza por la especificidad de sus componentes por el antígeno ypor poseer memoria (posteriores exposiciones producen una respuesta in­munitaria, cada vez más potente y rápida, frente al antígeno en cuestión).Tras la entrada de un germen, por primera vez, en el organismo se de­sarrolla una respuesta inmunitaria primaria. Dicha respuesta se puedeestructurar en tres etapas:Reconocimiento del antígeno.Periodo de latencia, que dura varios días, en Jos que los linfocitosespecíficos amplifican su número (expansión clona!), a la vez quese diferencian en células efectoras (MIR 09-1 0, 2 1 7).Respuesta efectora, que consiste en:Secreción de anticuerpos específicos.Desarrollo de actividad citolítica específica.Liberación de factores que activan las células fagocíticas.Adquisición de memoria inmunitaria.1 .2. Órganos del sistema inmuneLos linfocitos son las principales células responsables de la respuestainmunitaria adaptativa. Están distribuidos por todo el organismo en ór­ganos bien delimitados, o en forma de acumulaciones difusas; al con­junto de estas estructuras se le denomina sistema linfático y están enintercomunicación continua gracias al tránsito, desde unas a otras, delos linfocitos a través de las circulaciones sanguínea y linfática. Los ór­ganos linfoides se dividen en dos grandes categorías: órganos linfoidesprimarios (centrales) y secundarios (perifériCOS).Órganos linfoides primarios (centrales)Se consideran órganos linfoides primarios a aquéllos en los que se origi­nan y maduran, hasta alcanzar su competencia funcional, las células delsistema inmune.Médula óseaLos linfocitos proceden de las células hematopoyéticas pluripoten­ciales (CHP), éstas son de origen mesodérmico y aparecen inicial­mente en el saco vitelina del embrión para luego trasladarse al hí­gado (en la sexta semana) y más tarde (a partir del quinto mes) a lamédula ósea, que es el órgano hematopoyético fundamental para elresto de la vida.Los linfocitos que madu ran (se diferencian) en la médula ósea se deno­minan linfocitos B (del inglés bone marrow) y están especializados enla producción de anticuerpos y, por tanto, son los principales actoresde la inmunidad humoral.El microambiente de la médula ósea que determina la maduraciónde los linfocitos B no se conoce con precisión. Se cree que implica laliberación de factores solubles (como la IL-7) y estimu laciones yux­tacrinas (entre células adyacentes) que llevan a cabo las células delestroma medular. También es muy importante la interacción de lascélulas inmaduras con proteínas de la matriz extracelular.2TimoEs un órgano linfoepitelial, de forma bilobu lada, imprescindible parala adquisición de la inmunocompetencia de los linfocitos T durantelos primeros años de la vida. Aunque es en el timo donde los linfoci­tos T adquieren su diferenciación y madurez, no se debe olvidar quesus precursores se originan, al igual que los de los lifocitos B, en lamédula ósea desde la que migran hacia el timo. El periodo clave deeste proceso lo constituirían el desarrollo ontogénico y la infancia, yaque la extirpación del timo a u n adulto (o al final de la adolescencia,con el desarrollo completo del sistema inmune), no implica un déficitinmunitar io.El órgano deriva de un esbozo epitelial formado a partir de la terceray cuarta bolsas faríngeas, y es el primer órgano linfoide que aparece.El tamaño del timo aumenta a lo largo de la vida fetal y posnatal hastaalrededor de la pubertad, momento a partir del que empieza a invo­lucionar. En el adulto, la producción y madu ración de los linfocitosT tiene lugar en la médula. Es importante conocer que el desarrollode estos linfocitos en el timo sigue una distribución corticomedular,situándose en la médula, de forma mayoritaria, los linfocitos T conmayor grado de madurez, desde donde circularán a los órganos lin­foides secundarios.Órganos linfoides secundarios (periféricos)Son los órganos donde los linfocitos ya maduros, e inmunológicamentecompetentes, toman contacto con los antígenos y donde se producenlas respuestas inmunitarias frente a los estímulos antigénicos. Básica­mente, existen tres tipos de órganos Iinfoides secundarios: los ganglioslinfáticos, el bazo y el tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) (MIR08-09, 242). El funcionamiento de los tres es similar, distinguiéndosebásicamente por la procedencia de los antígenos que penetran en ellosy que provienen, respectivamente, de:1 . Linfa (medio extracelular de los tejidos), en el caso de los ganglioslinfáticos.2. Sangre, en el caso del bazo.3. L uz intestinal, en el caso de las placas de Peyer (tejido MALT delintestino).Ganglios linfáticosA través de la linfa, los antígenos procedentes del medio extracelularde los tejidos son conducidos hacia los ganglios linfáticos, bien direc­tamente o mediante células presentadoras de antígenos procedentesde esos tejidos. La localización anatómica de los ganglios linfáticos sesitúa en zonas de confluencia de varios vasos linfáticos (Figura 1 ).Tienen una forma similar a la del rlnon, con una longitud y grosor,respectivamente, inferiores a 1 y 0,5 cm, en condiciones fisiológicas.Cuando se desencadena una respuesta, su tamaño aumenta. Histológi­camente se distinguen tres zonas (Figura 2).Corteza: donde se localizan los linfocitos B, formando los folícu loslinfoides primarios y secundarios, en los que que se sitúa el centrogerminal. Esta estructura (el centro germinal) es la zona en la que segenera el microambiente adecuado para la presentación antigénicaentre los linfocitos B y los linfocitos T, así como para el desarrollo,a partir de esos linfocitos B, de células plasmáticas y linfocitos Bmemoria.
  6. 6. PielNodos linfáticosmesentéricosLinfáticos eferentesPlacasde PeyerInmu nología JIBazoNocIos linfáticosperiféricosFigura 1 . Esquema de la circulación linfáticaParacorteza: poblada por linfocitos T dispuestos de manera difusa.Médula: contiene linfocitos B y T. Los cordones medulares, que par­ten de la paracorteza como prolongaciones de tejido linfoide en lamédula, contienen la mayor parte de las células plasmáticas queexisten en el ganglio.Los linfocitos T son la población lin{ocitaria mayoritaria en el gan­glio, considerado en conjunto.LinfáticoaferenteCápsulaMédulaCordonesmedulares;"��,.--_ LinfáticoeferenteHiliosecundarioCélula plasmáticaFigura 2. Areas functonales del ganglio linfáticoTejido linfoide asociado a las mucosas (MALT)En la submucosa de los principales puntos de posible entrada de micro­organismos, se sitúan agregados de tejido linfoide, difusos en la láminapropia y/o en nódulos como las amígdalas y las adenoides (en la naso­faringe) o las placas de Peyer (en el intestino).También existen linfocitos intraepiteliales, situados entre las células delepitelio, por encima de la membrana basal.D RECUERDAEn el MAlT, la población linfocitaria mayoritaria son los linfocitos T.El MALT desempeña un papel importante en la respuesta inmunitarialocal de la superf icie de las mucosas (Figura 3).Figura 3. �ulas del sistema inmune asociadasa losbronquiolos terminales y alvéolos3
  7. 7. Manual eTO de Medicina y Cirugía, s.a ediciónBazoEn el bazo se eliminan los hematíes envejecidos (pulpa roja), pero ade­más es un órgano linfoicle secundario (pulpa blanca), y en situacionesextremas puede producir hematopoyesis extramedular, al igual que elhígado.El tejido linfoide se organiza alrededor de las arteriolas a modo de man­guitos (tejido linfoide periarteriolar) y contiene áreas de linfocitos T y4B, siendo los linfocitos B los mayoritarios. El bazo es el órgano linfoidesecundario donde los linfocitos T y B vírgenes entran en contacto conlos antígenos circulantes en la sangre, para poner en marcha la res­puesta inmunitaria adaptativa; hay que recordar que el bazo carece decirculación linfática. la esplenectomía aumenta el riesgo de padecerinfecciones por bacterias encapsuladas, ya que es el órgano en el quemayoritariamente se produce su eliminación mediante la fagocitosis deestas bacterias, una vez han sido opsonizadas (rodeadas por inmuno­globulinas).
  8. 8. 02.INMU NOGLOBU LlNASOrientaciónMIREn los últimos años, este temaha perdido la importanciaque tuvo en otras épocas. Noobstante, es imprescindibletenerclaros los conceptosque se describen en esletema porque no sólo sonfundamentales y puedenser objeto de preguntas,sino porque van a sernecesarios para poder abordarpregumas relacionadas conla inmunología que puedenap<uecer en otras asignaturascomo Infecciosas, Pediatría,etc.I P rpCjuntd"• MIR 06-09, 239• MIR 01-02, 241, 243• MIR ()()..()1F, 34,204ooExisten cinco clases de inmunoglobulinas que, ordenadas de mayor a menor abundancia en el suero, son:IgG, IgA, IgM, IgD Y IgE Ipalabra nemotécnica GAMDE).La inmunoglobulina prototipo está formada por dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L). Existencinco tipos de cadenas pesadas ( Y. a, �. o y &).la clase de inmunoglobulina viene determinada por la cadena pesada que tiene.La zona de unión al antígeno se forma en el extremo terminal de las cadenas ligera y pesada.La primera inmunoglobulina que se fabrica en respuesta a un antígeno es IgM; las otras inmunoglobulinas sesecretan fundamentalmente en la respuesta secundaria.IgA es la inmunoglobulina de las secreciones externas (mucosas, leche materna, etc.). En las secreciones sepresenta como dímeros, mientras que en el suero predomina la forma monomérica.Las únicas Ig capaces de activar el complemento por la vía clásica son la IgG (excepto IgG4) y la IgM.tgG predomina en el medio interno: suero, medio extrace[ular y fluidos corporales (lCR, líquido pleural, etc.).2.1 . Estructura y función de las inmunoglobulinasLos anticuerpos son gtucoproteínas sintetizadas por tos linfocitos 8 (en los que se puede encontrar en formade receptores de membrana) y células plasmáticas (que los secretan como proteínas solubles) en respuesta alestímulo antigénico.Su característica fundamental es que tienen la propiedad de unirse específicamente al antígeno que indujo asu formación son por ello uno de los elementos f undamentales de la respuesta inmunitaria específica. Se lasdenomina inmunoglobulinas (lg) porque son proteínas formadas por grupos globulares y son capaces de trans­ferir pasivamente la inmunidad al administrarse a otro individuo. Clásicamente reciben también el nombre degammaglobulinas por su migración electroforética en un proteinograma.Existen cinco clases básicas o isolipos de Ig que, agrupadas de mayor a menor concentración en el suero de unadulto normal, son: IgG, IgA, IgM, IgD Y IgE. La f recuencia de una determinada clase de Ig en los mielomas esdirectamente proporcional a la concentración de dicha Ig en suero (G, A, M, D Y E).D RECUERDARegla nemotécnica de las cinco clases básicas de Ig:GAMDE: IgG, IgA, IgM, IgD Y IgE.Estructura de las inmunoglobulinasPrimeramente hay que referirse, como modelo básico, a la molécula de [gG, y posteriormente se analizarán lasdiferencias de ésta con las otras clases.5
  9. 9. Manual eTO de Medicina y Cirugía, 8.a ediciónSe trata de un tetrámero (está formado por cuatro cadenas peptídi­cas) formado por dos cadenas pesadas H idénticas entre sí en unamisma molécula de inmunoglobulina (de Heavy: "pesado" en inglés)y dos cadenas ligeras L (de Light: " ligero"), también idénticas, que seensamblan adoptando una configuración espacial en forma de "Y"(Figura 4).DominiosvariablesDominiosCadena ligeraCadenas pesadasFigura 4. Dominio de las InmunoglobulinasLa secuencia de aminoácidos de la cadena pesada es la que determinala clase y la subclase de la Ig (es decir, IgG4, IgD, etc) (MIR aa-al F,204). Existen cinco clases básicas de cadenas pesadas, que se desig­nan con la letra minúscula griega homóloga de la latina con la quese nombra la molécula de Ig completa: gamma (r) OgG), alfa (a) OgA),mu (�) OgM), delta (o) (lgD) y épsilon (E) (lgE). A su vez, existen cuatrosubclases de cadena gamma (r) y dos de alfa (a).Ú nicamente existen dos tipos de cadenas ligeras: kappa (K) y lambda(A). Las Ig con cadenas ligeras kappa (K) predominan sobre las de tipo""""ce""""--""pFc1� PEPSINAlambda ("-), en una proporción aproximada de 2 : 1 . En una moléculade inmuno-globulina determinada, las dos cadenas ligeras son siempreidénticas, independientemente de las cadenas pesadas a las que esténunidas, es decir que pueden existir moléculas de inmunoglobulina declase G (y) con cadenas ligeras K y moléculas de inm unoglobulina declase G (y) con cadenas ligeras A, y así para cada clase de inm unoglo­bulina.Cada cadena ligera está unida a una de las pesadasmediante enlacesdisulfuro, y las pesadas también están unidas entre sí por puentesdisulfuro. Estas uniones son enlaces cavalentes que constituyen las"regiones bisagra" de las inmunoglobulinas, siendo éstas las zonasmás sensibles a la degradación enzimática. las cadenas de las Ig,tanto pesadas como ligeras, presentan u na parte o región variable(V) en el ext remo aminoterminal y otra constante (C) en la porcióncarboxiterminal. Se nombran como VL y Cl para las cadenas ligerasy VH y CH para las cadenas pesadas. Esta región variable es la quedetermina la especificidad de la inmunoglobulina por el antígeno. Elconjunto de inmunoglobulinas de un individuo es capaz de recono­cer millones de antígenos diferentes, pero cada molécula es especí­fica para un único antígeno (monoc1onal: anticuerpo específico paraun único antígeno).Digestión enzimática de las inmunoglobulinasSi se realiza con papaína se obtienen tres fragmentos (Figura 5):Dos idénticos llamados Fab; cada fragmento Fab contiene la zonade la molécula responsable de la unión al antígeno (Fracción Anli­gen Binding). Un Fab está constituido por lam itad aminoterm inal deuna cadena pesada unida a la cadena ligera (contiene los dominiosvariables y un dominio constante de la cadena pesada y de la ligera).Un fragmento Fc (Fracción cristalizable), formado por las dos mitadescarboxiterm inales de las cadenas pesadas (sólo contiene dominiosconstantes). Ejerce las funciones efectoras de las inmunoglobulinas(activación del complemento, unión a receptores de Fc presentes enlas membranas de algunas células) (MIR 08-09, 239).Con pepsina se consigue un fragmento bivalente (que reconoce dosantígenos), llamado F(ab)2 (fracción Fab doble) y dos péptidos grandesllamados pFc, así como pequeños fragmentos peptídicos que derivande la zona de la molécula situada entre F(ab)2 y pFc.FabFePAPAfNAFigura s. Digestión enzlmátka de Inmunoglobullna G6
  10. 10. Funciones de las inmunoglobulinasLas inmunoglobulinas funcionan como ....enlace" entre el antígeno quereconocen mediante el Fab y la respuesta inmunitaria que desencadenana t ravés del Fe, que puede interaccionar con diversos componentes so­lubles (complemento) y celulares (macrófagos, células NKI a los cualesadiva.Unión específica con el antígeno. Reside en el fragmento Fab, enuna hendidura quese forma en la conjunción de las regiones VH yVL, es decir, los dominios variables de las cadenas ligera y pesada.El grado de complementariedad para el ant ígeno (Agl que presentaesta hendidura es lo que determina la especificidad del ant icuerpo.Dentro de las regiones VH y VL existen t res regiones hipervaria­bies (HR 1 , 2 Y 31, que son las que forman las paredes del sitio decombinación con el ant ígeno y determinan su complementariedadpara éste.Funciones efectoras. Mediadas por los dominios constantes de lascadenas pesadas, concretamente CH2 y CH3 (que pertenecen a laregión Fe). Las más importantes son:Act ivación del complemento (MIR 01 -02, 2431.Unión a los receptores para el Fe de las células fagocít icas, conlo que facilita la fagocitosis.D RECUERDAla región Fc es la zona de la Iga la que se fija el complemento.Unión a los receptores parael Fe de los mastocitos, ba­sófilos y eosinófilos, indu­ciendo asísu degranulación.Unión a los receptores parael Fe de la membrana de las células NK.Capacidad de at ravesar membranas del organismo, como la pla­centa (sólo la IgG).2.2. Clases de inmunoglobulinasLa inmunoglobulina predominante en el suero y en el espacio extra­vascular es la IgG; difunde muy bien a t ravés de las membranas y est ambién la que predomina en las secreciones internas. Es la única Igque atraviesa la placenta: la IgG procedente de la madre es la principalinmunoglobulina del feto y del recién nacido, y persiste en la circu­lación del niño durante los primeros seis u ocho meses de vida (MIR01 -02, 241 ).Existen cuatro subclases, determinadas por pequeños cambios de aa(aminoácidos) ensus cadenas pesadas, denominadas IgG l , IgG2, IgG3 eIgG4, cuya proporción respecto deltotal de IgG sérica es 70, 20, 6 Y 4%,respect ivamente, es decir, son tanto más abundantes cuanto menor es elnúmero desu subtipo. Es importante recordar que lasubclase IgG4 es laúnica IgG que no fija complemento por la vía clásica (Tabla 1 ).D RECUERDAla IgG es la inmunoglobulina de mayor vida media.Características de las otras clasesde inmunoglobulinasIgM. La forma secretada es un pentámero de cinco moléculas de IgM.También existe en su forma monomérica, como proteína de membranaen la superficie de los li nfocitos B. Cada uno de los cinco monómerosde la forma secretada se mantiene unido gracias a puentes disulfurointermonómeros sit uados en el dominio CH3. La polimerización estádeterminada por la cadena J (proviene del inglésjunclion), que es sin­tetizada por las propias células secretoras de anticuerpos (células plas­máticas) y que se une covalentemente a t ravés de un puente disulfuroa la cadena pesada �.El carácter pentamérico confiere a los anticuerpos de clase IgM unagran eficiencia para act ivar el complemento y para aglut inar antígenosparticulados, ya que, al contener cinco regiones Fe, lógicamente soncinco veces más potentes que una forma monomérica. Como desven­taja, por su gran peso molecular, la IgM no difunde fuera de los vasossiendo por ello exclusivamente intravascular y no cruzando tampocola barrera fetoplacentaria.DRECUERDAla IgM es la inmunoglobulinamás eficaz para fijar comple­mento, al ser un pentámero.IgA. Está presente en suero y se­creciones. Es la Ig predominanteen las mucosas y secreciones ex­t ernas: tubo digestivo, árbol t ra-queobronquial, nasofaringe, le­che y calostro, saliva, lágrimas, bilis y flujo vaginal, donde actúalocalmente neut ralizando posibles patógenos.Existen dos subclases de IgA: IgA1 e IgA2 (en función de cambios deaminoácidos en su cadena pesada a). La IgA2 const ituye sólo el 1 0%de la IgA sérica, mientras que en las secreciones es algo superior al50%. La IgAsérica es, ensu mayor parte, monomérica (más del 80%),no obstante existe también una IgA dimérica, que es la forma mayori­taria en lassecreciones, que está const ituida por dos moléculas de IgAunidas por una cadena J.Esta IgA dimérica predominante en lassecreciones y mucosas contiene,además, un polipéptido denominado componente secretor (CS) (Figura6), que no es sino un fragmento que proviene del receptor de la mem­brana basal de la célula epitelial de las mucosas a través de la que, éstacapta de formaselect iva a la IgA dimérica para ser secretada. La unióndel CS a la IgA confiere además una mayor resistencia al ataque deenzimas proteolít icas presentes en el medio extracelular.Al cubrir zonas sensibles a dicho ataque, como la "región bisagra",lo que permite es que los anticuerpos de clase IgA puedan actuar enlas secreciones y proteger las mucosas, impidiendo o bloqueandola adhesión de los microorganismos. Algunos autores sostienen quela IgA t ambién puede actuar como una barrera contra alérgenos ali­mentarios.IgD. Su concentración sérica es muy baja en los sujetos sanos. Loslinfocitos B vírgenes, cuando alcanzan el estadio de plena madurezinmunológica, coexpresan IgD de membrana junto con IgM; se sugiereque el papel fisiológico de la IgD reside, sobre todo, en act uar comoreceptor de los linfocitos B para el antígeno.7
  11. 11. ��.s-O.coge,E�Manual elO de Medicina y Cirugía, s.a ediciónCélula productoradelgA /,.? Captacióny endodtosisde la IgAReceptor Poli 19luz del bronquio,intestino,etc.El complejo IgA-receptor pasaal otro polo de la célula epitelialUberac;ón a la luz de la IgA con parte del �receptor. el COMPONENTE SECRETORFigura 6. Proceso de secreción de la IgA y componente secretorIgE. La concentración sérica de IgE es muy pequeña en sujetos sanos.Interviene fundamentalmente en la defensa frente a helmintos, graciasa su unión a receptores de membrana específicos para la Fc de la IgE(RFclgE) presentes en los eosinófilos, y también genera las reaccionesalérgicas, por su capacidad para unirse a los basófilos y mastocitos,mediante receptores de gran afinidad que estas células poseen para suextremo Fe.La activación de los eosinófilos pormedio de estos receptores producela liberación de la proteína catiónica del eosinófilo (PCE), m ientras quelos basófilos y mastocitos liberan múltiplesmoléculas vasoactivas e in�flamatorias, destacando la histam ina (Tabla 2).2.3. Antígenos, inmunógenos,epítopos, idiotipo, haptenose isotipoAntígeno: es cualquier molécula que pueda ser reconocida por unainmunoglobulina o por el receptor de la célula T (RCT) (Figura 7).8Inmunógeno: son aquellos antígenos capaces de desencadenar unarespuesta inmunitaria, demanera más concreta se suele aplicar a aque�1I0s antígenos capaces de inducir la activación del clan de linfocitos Bque lo ha reconocido demanera específica. No todos los antígenos soninmunógenos.ANTfGENOIdiotipoAgur. 7. Antlgeno Y epltoposEpítopo: es la región concreta del antígeno a la que se une el anti­cuerpo (entre 15 y 20 aminoácidos). Un antígeno puede tener variosepítopos distintos, que serán reconocidos por distintos anticuerpos. Alos epítopos también se les llama determ inantes antigénicos.Idiotipo: es la zona del anticuerpo que se une al epítopo (se localiza enlos dom inios variables de las cadenas pesadas y ligeras).
  12. 12. Haptenos: son sustancias no p roteicas de poco peso molecular, quepor sí solas no son inmunógenas, pero quepueden comportarse comotales si se unen covalentemente a otra molécula más grande (a la quese denominaportador o carrier).Isotipo: es sinónimo de clase de inmunoglobulina y viene definido porel tipo de cadenapesada que lleve (G, A, M, D, E).2.4. Unión antígeno-anticuerpo:afinidad y avidezLa unión antígeno-anticuerpo sep roducepor enlaces débiles o no co­valentes, siendopor tanto reversible.Afinidad: fuerz a de unión entre el ep ítopo y el anticuerpo. Puedenexistir anticuerpos de igual especificidad, pero diferente afinidad. Laafinidad aumenta en las sucesivas reexposiciones al antígeno (ésta esp recisamente una de las características de la respuesta inmunitaria se­cundaria).Avidez: es la fuerza de unión g lobal del anticuerpo por el antígeno.Un conjunto de anticuerpos de baja afinidad (por ej.: IgM pentamé­rica) p ueden dar lugar al reconocimiento de un antígeno con avidezalta.2.5. Cambio de clasede inmunoglobulinaInmunología •Los linfocitos B maduros pero vírgenes, que presentan como recep­tores de membrana IgM e IgO, tras el reconocimiento específico delantígeno, sufren un p roceso de activación, p roliferación e interac­ción con los linfocitos T. Durante estep roceso dejan de exp resar IgOy las células p lasmáticas pasan a sintetizar la misma IgM que antesse exp resaba en la membrana, pero ahora en forma de molécula desecreción. Algunos de los miembros del clan experimentan el cambiode clase de la Ig, pasando a secretar IgG o IgA en lugar de IgM, peroconservando la misma reg ión VH-VLp ropia de dicho clon, es decir, lamisma especificidad de reconocimiento del antígeno. Este cambio declase es inducido en el linfocito B por la interacción en la sinapsis in­munológ ica con el linfocito T de los receptores de membrana CD40,del linfocito 8 con CD40L (CD154) del linfocito T. El mecanismo ge­nético de base es una reordenación en la que intervienen las reg iones5 (conmutador, del inglés Switch) que existen delante de cada gen C.Exclusión isotípica. Una misma célula B y su clon (células derivadas deuna misma célula progenitora por división celular) sólamente expresancadenas ligeras K o A, y jamás ambos tipos simultáneamente.Exclusión alélica. Una célula B s610 expresa los genes de las ca­denas pesadas y ligeras de uno de los alelas de los cromosomashomólogos (el materno o el paterno), El otro jamás será exp resadopor esa célula.9
  13. 13. OrlentaCtónMIREn los últimos años, la mediade preguntas relacionadascon este tema está enaproximadamente dos, porlo que se debe estudiary tener claros todos losconceptos que en él se tralan.Aunque todo el tema esimportante, es aconsejablecentrarse especialmente en elmecanismo de activación delos linfocitos T.�� Preguntas- MIR 04-05,244,245- MIR 03·04, 32,- MIR 02-03, 129- MIR 01·02, 242,245- MIR 00-01, 231, 232,233- MIR oo-OlF. 20310linfocitos03.CÉLULAS DEL SISTEMA INMU N EAspectos esencialesLos linfocitos T se caracterizan por expresar en su membrana una molécula para reconocer antígenos: el RCT(receptor antigénico de la célula T). Asociado a esta molécula se encuentra CD3, por lo que se puede afirmarque todos los linfocitos T son CD3 positivos.Los linfocitos T se pueden dividir en dos grupos básicos: los CD4+ (la mayoría son colaboradores) y los CD8+(la mayoría son citotóxicos).Los linfocitos T sólo pueden reconocer antígenos si éstos les son presentados en el interior de moléculas delcomplejo principal de histocompatibilidad (HLA). Los CD4+ reconocen antígenos presentados en el HLA declase Il y los C08+ reconocen en el HLA de clase 1.El acto de presentación supone la formación de una sinapsis inmunitaria entre la célula que presenta elantígeno (HLA) y el linfocito T. En este proceso se intercambia información, en forma de interacciones mo­leculares, entre ambas células.Las tres señales fundamentales de la sinapsis inmunitaria son: 1 ) Presentación del antígeno. 2) Señal de coes­timulación (87/C028). 3) Citocinas que modulan la respuesta (lL-4, IL-12, ete.).Tras formarse la sinapsis inmunitaria y reconocerse el antígeno, los linfocitos T se activan y presentan unfenotipo distinto, destacando en el mismo la expresión de: 1) C025 (receptor de alta afinidad para IL-2). 2)HLA de clase 11; y 3) C069.Los linfocitos T colaboradores se subdividen, según su función y las citacinas que secretan, en tres tipos:THl, encargados de coordinar las respuestas de inmunidad celular. TH2, coordinan las respuestas de inmu­nidad humoral. TH3, desmontan la respuesta una vez concluida la infección.Los linfocitos B se caracterizan por expresar en su membrana inmunoglobulina de superficie (su moléculapara reconocerantígenos). La Ig de superficie se asocia a la molécula COl9, por lo que se puede afirmar quelos linfocitos B son CD19+.Los linfocitos NK son células citotóxicas que identifican y eliminan células infectadas por virus o con muta­ciones. Se caracterizan por expresar COl6, CD56 y CD94.Lascélulas presentadoras de antígenos (CPA) son las que pueden presentar antígenos a todos los linfocitos T (tan­to C04 como C08) porqueexpresan tanto HLA de clase I (como todas las células nucleadasl como de clase 11.Los superantígenos son moléculas capaces de activar hasta un 20% de linfocitos T de sangre periférica deforma ¡nespecífica.Los linfocitos son las células leucocitarias de estirpe linfoide. En reposo, son célulaspequeñas,redondas, de muyescaso citop lasma. Se han identificado tres clasesprincipales de linfocitos: 8, T Y NK.La tasa de renovación linfocitaria es muy elevada; se calcula que cada día se producen 1 09 linfocitos en losórganos linfoidesp rimarios y que diariamente se renueva el 2% de los linfocitos . En un organismo humano sanoexisten alrededor de 1 012 células linfoides.Los linfocitos imp licados en la resp uesta inmunitaria adaptativa son los 8 y T. É stos reconocen antígenosespecíficos, y tras el estímulo antigénico, desarrollan una serie de transformaciones (proceso que se conocecomo activación) que consiste en un p roceso de p roliferación (expans ión clonal) y diferenciación a célulasefectoras .El linfograma normal p resenta 75-85% de linfocitos T, 5 -15% de linfocitos 8 y5 -15% de células NK. Estos valo­res son dinámicos y presentan diferencias según la edad del individuo.
  14. 14. 3.1 . Linfocitos TSe pueden distinguir cuatro rasgos generales que diferencian la biolo·gía de los linfocitos T (LT) respecto de los otros linfocitos.Se desarrollan en el timo, apartir de losp rogenitores linfoides de­rivados de la CHP (célula hematopoyética p luripotencial). Se lesdenomina Tpor originarse en el timo (los B lo hacen en la médulaósea).Poseen el receptor de la célula T (RCT). Es una molécula de reco­nocimiento específica para cada antígeno, como las inmunoglo­bulinas, pero únicamente está p resente en la membrana y no esliberado al medio extracelular en forma soluble en resp uesta alantígeno. Todo esto se expondrá con más detalle en otros ap arta­dos del cap ítulo.Presentan diversidad de funciones, de esta forma, existen linfocitosT reguladores, colaboradores y cilatóxicos.El RCT sólo reconoce al antígeno cuando éste es "presentado",formando un comp lejo con las moléculas del CPH (comp lejoprincipal de histocompatibilidad), bien de clase 1 o de clase 11,prop ias del individuo, en cuyo timo se desarrollan . Este condicio­namiento del reconocimiento del antígeno a su asociación conlas moléculas del CPH (moléculas HlA) se conoce como restric­ción histocompatible (Figura 8) o restricción por el CPH (MIR03-04, 32).la excep ción a la restricción histocompatible son 105 superantí­genos. Una característica del fenómeno de la restricción por elCPH es la alorreactividad: una gran p roporción de los linfocitosT de un individuo son capaces de reconocer como extrañas lasmoléculas del CPH de otro individuo de su misma especie (anti­génicamente distintas de las suyas) sin que medie inmunizaciónprevia. El linfocito percibe la diferencia con las moléculas CPHprop ias, e interp reta que se trata de sup rop io CPH, pero que llevaincorporado un péptido antigénico. Este fenómeno es la base delrechazo agudo del trasp lante alogénico, como se expondrá másadelante.Figura 8.El receptor de la célula T (RCT)El RCT (TCR en terminología anglosajona) es bastante similar, bioquí­mica, funcional y genéticamente, a las inmunoglobulinas. Son molécu­las que varían en su composición química p ara adaptarse a antígenosconcretos, uniéndose de modo específico.No obstante, las inmunoglobulinas y el RCT, son moléculas distintas,codificadas por genes diferentes. El RCT es un heterodímero com­puesto por dos cadenas polipeptídicas distintas unidas por un enla­ce disulfuro; siempre se p resenta como una molécula integral de lamembrana p lasmática del linfocito T (no existen formas solubles), esdecir, tiene una porción extracelular, otra transmembrana y una colaintracitop lásmica.El RCT está compuesto por dos cadenas, que pueden ser a y �, o, y yO. El 95% de los linfocitos T de sangre periférica tienen el RCT tipo 2(RCT-2), formado por una cadena a y otra �, (linfoC itos T-a�). Menosdel 5% de linfocitos T exp resan el RCT-l, formadopor cadenas y y 0, yse les denomina linfocitos T-yo. los linfocitos T-yo, de forma mayorita­ria, no expresan en su membrana ni C04, ni C08, por lo que tambiénse les denomina células "dobles negativas". No se sabe con exactitudcuál es su cometido ni cómo funciona el p rop io receptor yo, pero pa­recen estar imp licados en fenómenos de tolerancia (MIR 00-01, 233).a RECUERDALos linfocitos T-yó son los másabundantes en el embrión.El porcentaje de linfocitos T-yoes superior en los linfocitos in­traep iteliales en mucosas queen sangre periférica, por lo quese supone que juegan un papel importante en la defensa de éstas. Elaumento de la población yo en sangre periférica aparece en diversaspatologías, como son el síndrome linfop roliferativo autoinmunitario ysíndromes linfop roliferativos neop lásicos. En la mucosa duodenal, seha observado que los pacientes con enfermedad celíaca p resentan unmayor porcentaje de linfocitos T-yo intraep iteliales que los individuosno celiacos.la estructura molecular, la organización y el reordenamiento de los ge­nes que codifican las cadenas del RCT son bastante similares a los de lasinmunoglobulinas. las cadenas a y y son muyparecidas genéticamentea las cadenas ligeras, únicamente tienen genes V y J (lo que supone unasimilitud con las cadenas ligeras de las inmunoglobinas), mientras que,las � y oposeen genes V, O Y L como las cadenaspesadas.El RCT reconocepéptidos unidos a las moléculas del CPH de antígenosque p reviamente han sido procesados por otra célula. la excepciónes la capacidad de ciertos antígenos (superantígenos). Asociado al dí­mero RCT se encuentra un comp lejo de moléculas encabezado porC03, que está involucrado en la transmisión de la señal de activacióna través de la membrana p lasmática (transducción) y es un marcadorcaracterístico del linfocito T.Sinapsis inmunológicaSe denomina sinapsis inmunológica al conjunto de interacciones quese producen entre el linfocito T y la célula presentadora de antígeno(CPA), con la finalidad de p roducir la activación del linfocito T yp oner, así, en marcha la resp uesta inmunitaria. Estas interaccionesconsisten, p rincipalmente, en señales recibidas por receptores demembrana.1 1
  15. 15. Manual eTO de Medicina y Cirugía, B.a ediciónSecuencia de la sinapsis inmunológicaEn primer término, tiene lugar el reconocimiento específico por el RCT,del antígeno presentado por moléculas del CPH. Tras este reconoci­miento antigénico, se produce la transducción de la primera señal deactivación mediada por CD3. Sin embargo, para la activación comple­ta del linfocito T, es totalmente necesario que se produzca una segundaseñal o señal coestimuladora.La segunda señal (coestimulación antigénica) se producetras la interac­ción entre el receptor CD28 (presente en la superficie del linfocito T) yel B7 (C080 o C086 de la célula presentadora de antígeno).D RECUERDAlas células presentadoras de anlígenos expresan B7 en su superficiecuando ingieren antígenos extraños.Hasta tal punto es totalmente necesaria esta interacción para la acti­vación del linfocito T, que si no sucede, se produce el fenómeno deanergia, en el que el LT no es capaz de transformarse en una célulaefectora. Esta anergia clonal es uno de los mecanismos de adquisiciónde tolerancia inmunológica a nivel periférico (en órganos linfoides se­cundarios). En algunos linfocitos T la anergia induce su apoptosis me­diada por la vía FAS/FASL (C095/C095L).Por tanto, sólo podrá activarse una célula T si ambas señales (TCR-CD3y C028) están presentes (MIR 01 -02, 242; MIR 01 -02, 245).El RCT presenta una gran especificidad pero baja afinidad por el an­tígeno, por lo que en la unión entre la CPA (célula presentadora deantígeno) y el LT se necesita a las denominadas moléculas accesoriaspara estabilizarla. Así las moléculas CD4 y CDS son capaces de reco­nocer y unirse a la molécula del CPH en la que está siendo presentadoel antígeno (C04 se une a CPH de clase 11 y C08 a CPH de clase 1).En fases iniciales de la activación aparece una nueva molécula en lamembrana, C0152 (CTLA4) que interacciona con B7 (C080/C086)de forma muy similar a C028, compitiendo con ella. La principaldiferencia entre ambas moléculas es que CD152 codifica una señalnegativa que desactiva el linfocito T. Se trata de una señal reguladorafisiológica que sirve para inhibir la respuesta inmunitaria, una vezvencida la infección.aIuIII TFigura 9, Segundas seflalesdeactivación1 2Sinapsis inmunológica linfocito T activo (Figura 9):C069, C025, CPH 11 (OR)Cambio isotipo Ig:C040-C040LPrimera señal:HLA---TCR-C03Segunda señal:C028---B7 (coestimulación, señales antiapoptóticas)CTLA4---B7 (inhibición)Si no segunda señal:Anergia (toleranciaJapoptosis)Activación linfocitariaLos linfocitos T se clasifican según el grado de activación que posean.linfocitos T quiescentes: también llamados "vírgenes" o en reposo.Son los que no han tomado contacto todavía con su antígeno.Linfocitos T activados (también llamado efectores): son aquéllos alos que les ha sido presentado su antígeno específico y han recibido,además, las señales de coestimulación de la célula presentadora deantígeno. Tras activarse, este tipo de linfocitos expresan:Receptor de alta afinidad para I L-2 (C025), que a su vez es unainterleucina estimuladora de la actividad de estas células.CPH de clase 11. Todos los linfocitos T tienen CPH de clase 1,pero únicamente los activados tienen también CPH de clase II(marcador tardío de activación).CD69 (marcador precoz de activación).Diferenciación de los linfocitos TLa maduración de los linfocitos T, tanto en el niño como en el adoles­cente, se produce en el timo, a partir de precursores provenientes de lamédula ósea. En el adulto, dicho órgano se va atrofiando y se aceptaque los linfocitos T maduran en la médula ósea y en otras estructurassimilares al timo, aunque de menor tamaño, que recientemente se handescrito en el cuello. Los linfocitos T inmaduros reciben el nombre detimocitos y, según el estadio de diferenciación, se pueden subdividiren tres grandes subpoblaciones cuyo estudio es de gran interés paracomprender las leucemias de células T:Pretimocitos. Son los progenitores linfoides derivados de la CHPC4IuIII TSoAo/ 2 5eftaI l
  16. 16. (célula hematopoyética pluripotencial) de la médula ósea. No ex­presan CD4 ni CD8 ("dobles negativos"). Viajan de la médula óseaal timo para seguir madurando ahí.Timocitos comunes. Se caracterizan por la expresión de C04 y C08("dobles positivos").Timocitos tardíos. Caracterizados porexpresar RCT con abundanciay además una u otra de las moléculas C04 o C08 (nunca "doblespositivos o negativos"). Sus características funcionales y los marca­dores de superficie son indistinguibles de los linfocitos T madurosde la periferia.a RECUERDAla suma de C04 y C08 no es el lotal de C03, ya que hay que tener encuenta a los linfocitosya dobles negativos.Procesos de tolerancia centraldel linfocitoTSelección de los linfocitos TDurante la maduración de los linfocitos T en el timo, tiene lugar unaserie de procesos encaminados a lograr la tolerancia de los mismos, esdecir, impedir que existan linfocitos T autorreactivos (capaces de reco­nocer antígenos propios). Los procesos de tolerancia que tienen lugaren el timo se denominan procesos de tolerancia "centrales", entre losque destacan los procesos de selección. La selección está determinadapor la interacción entre el RCT que adquieren los timocitos en desa­rrollo y las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad(CPH) expresadas por las células del estroma del timo.Selección positiva. Los timocitos con un RCT que reconozcan lasmoléculas del CPH son seleccionados. El resto son eliminados(apoptosis, muerte celular programada). Los timocitos que no re­conocen el CPH tampoco serían capaces de reconocer el sistemaHLA-péptido antigénico, por lo que jamás podrían llegar a activarse,es decir, son eliminados porque nunca van a ser útiles al organismo.Selección negativa. Los timocitos cuyo RCT tiene una muy alta afi­nidad por las moléculas del CPH propias son eliminados porque, sisaliesen del timo, se comportarían como linfocitos autoinmunes.Los timocitos capaces de interaccionar con las moléculas CPH declase II se convierten en linfocitos T C04 y los que lo hacen conCPH de clase 1, en linfocitos T CD8.La principal diferencia entre los linfocitos T (04+ y los C08+ es laclase de CPH que son capaces de reconocer. Existen linfocitos, tanto TC04+ como T C08+, colaboradores y citotóxicos.Fenotipo de los linfocitos T adultosLos linfocitos T maduros presentes en la periferia se caracterizan feno­típicamente por expresar las siguientes moléculas de superficie: RCT,C02, C03, receptor para las leclinas, fitohemaglutinina y caneanava·lina A (mitógenos) y, además, uno de los siguientes (pero no los dos):CD4. los linfocitos T CD4+ son los que reconocen antígenos pre­sentados junto con el CPH de clase 11. Predominan sobre los C08en una relación 2:1 . Esta relación se invierte en la infección porVIH (por l¡nfopenia selectiva C04) y, de forma transitoria, en otrasinfecciones virales (por expansión de la población C08). La mayorparte de los CD4+ desarrollan funciones colaboradoras (he/per),tanto para la respuesta de anticuerpos como de inmunidad celular,aunque también existen T C04+ con actividad citotóxica (el 1 0%)que participan en reacciones de hipersensibilidad retardada.,"mc"," •CD8. Los linfocitos T C08+ reconocen antígenos presentados juntocon el CPH de clase 1. La mayoría son citotóxicos, pero tambiénexisten colaboradores. Los linfocitos T C08+ helper 2 colaboran enla respuesta de anticuerpos, igual que los CD4 he/per 2. En los pa­cientes con SIDA existe una cantidad de inmunoglobulinas séricassuperior a la de los sujetos sanos. Los linfocitos colaboradores quecoordinan la elaboración de anticuerpos en los pacientes con SIDAson fundamentalmente C08+.linfocitos de memoria. Son los que se activaron durante unarespuesta primaria y que, una vez pasada ésta, permanecen enreposo durante mucho tiempo (incluso toda la vida). Están pre­parados para, cuando se vuelven a encontrar con el antígeno(respuesta secundaria), responder de un modo más rápido, se­lectivo e intenso. Son difíciles de distinguir de los activados T yambos circulan por la sangre y el sistema linfático. Una carac­terística distintiva es que los de memoria expresan C045 Ro ycarecen de CD62L.Activación linfocitaria por superantígenosLa inmensa mayoría de los antígenos se sitúan en el surco creado entrelos extremos de las cadenas a y p del CPH de clase 11 y son reconoci­dos, asimismo, por los extremos de las cadenas a y � del receptor de lacélula T. Se trata, pues, de una interacción similar a la del antígeno conel idiotipo de las inmunoglobulinas.Los superantígenos, a diferencia de los antígenos convencionales, seunen directamente a una zona lateral de la cadena � del RCT que esmuy poco polimórfica, sin tomar contacto con la zona polimórfica(donde se sitúa la especificidad del RCT por el antígeno). Al no sercapaces de discriminar selectivamente los RCT específicos, los supe·rantígenos pueden estimular de modo totalmente inespecífico, hastael 20% de la totalidad de 105 linfocitos T periféricos que, al activarse,secretarán citocinas e interleucinas masivamente.La enorme cantidad de citocinas actuando sobre sus correspondientesreceptores es la responsable del cuadro clínico. Un ejemplo de enfer­medad inducida por superantígenos es el shock tóxico estafilocócico(MIR 04-05, 245; MIR 00-01, 232).3.2. Linfocitos BLos linfocitos S son células especializadas en la producción de an­ticuerpos. Se desarrollan a partir de la CHP y, una vez maduros, ex­presan el receptor de la célula S, que consiste en inmunoglobulinasde membrana asociadas a otras moléculas (MIR 00-01 , 231 ).También tienen receptores para las lectinas pokeweed (sólo presentesen los linfocitos S) y fitohemaglutinina que, se debe recordar, tambiéntienen los linfocitos T. Su denominación como linfocitos B se debe a suGrigen en la médula ósea (en inglés, bone marrow).Los linfocitos B maduros circulan por la sangre y el sistema linfáticoy, cuando encuentran el antígeno (Ag) para el que son específi­cas sus inmunoglobulinas de membrana, experimentan una seriede cambios madurativos caracterizados por proliferación y diferen­ciación hacia célula secretora de anticuerpos (célula plasmática),que secreta grandes cantidades de inmunoglobulina con las mismasregiones variables (misma especificidad) que las que expresaban en1 3
  17. 17. Manual eTOde Medicina y Cirugía, 8.<1 ediciónla membrana antes de ser estimulados por el antígeno. Los linfoci­tos 8, tanto en reposo como activados, expresan CPH de clase I ytambién CPH de clase 11 (pueden actuar como células presentadorasde antígeno).Receptor de la célula BEl receptor característico del linfocito B y el que le proporciona la es­pecificidad para el antígeno es la inmunoglobulina de superficie (demembrana). Asociadas a la inmunoglobulina de superficie, existen unaserie de moléculas cuyo conjunto constituye el receptor de la célulaS (RCS). La misión de éste es activar la célula cuando se fije en él elantígeno.• RECUERDAlos linfocitos B no presentanrestricción histocompatible.Las principales moléculas queforman partedel receptor son lassiguientes:• Inmunoglobulina. General­mente es 19M, pero tambiénpuede ser IgO (linfocito B maduro pero virgen, que expresa IgM e IgO).C019. Forma un complejo con el CD21 que contiene una tirosinci-nasa.CD2 1 . Receptor para el fragmento C3d del complemento y virusEpstein-Sarr.En el proceso de activación del linfocito S, del mismo modo que enel del T, es necesaria la interacción de otras moléculas de membrana,además del propio receptor antigénico.Linfocitos S CDS+. Una subpoblación de los linfocitos 8 maduros ex­presa la molécula CDS, que paradójicamente es característica de lascélulas T, y se les denomina linfocitos 8-1 . La población mayoritaria delinfocitos B (linfocitos 8-2) no expresan en su membrana la moléculaCOS. Estos linfocitos B COS+ secretan abundante IgM y algo de IgG eIgA.3.3. Linfocitos granulares grandes.Células NKLos términos LGL (Large Granular Lymphocyte) y linfocito N K (célu­las agresoras naturales o Natural Killer) son prácticamente sinónimos yconstituyen el S-l S% de las células mononucleadas de la sangre perifé­rica en personas sanas, tienen un tamaño algo superior al de los típicoslinfocitos pequeños y una granulación azurófila en su citoplasma. LosLGL son muy importantes en los primeros momentos de una infecciónvírica, cuando el virus se está multiplicando y todavía no se ha desa­rrollado la respuesta de linfocitos T. Su misión, considerada como per­teneciente al sistema de inmunidad natural (innata), es destruir célulasanormales (neoplásicas o infectadas) y contener la infección hasta queel sistema de linfocitos T se encuentre plenamente operativo.Una de las principales funciones biológicas de las células NK es la dedestruir células que carecen de CPH clase 1. Oado que el bloqueo de laexpresión del CPH en la célula infectada es una estrategia viral para bur­lar al sistema inmune, eso les convierte en un mecanismo alternativo dedefensa antiviral y, en determinadas ocasiones, de defensa antitumoral,ya que algunas células tumorales también pierden la expresión de CPHclase I y se convierten así en dianas de los NK.14Los receptores KIR (Killer cell Immunoglobulin-like Receptor), como elLy-49, al unirse al CPH de las hipotéticas células diana, apaciguan alas células NK citotóx;cas. Si la célula carece de CPH, el receptor KIRdejará de transmitir la señal inhibitoria y la célula NK desencadenará elmecanismo efector citolítico sobre la célula diana. Los genes de los re�ceptores KIR son muy polimórficos, con gran diferencia interindividual;diíerentes polimorfismos se han asociado con diversas presentacionesclínicas de la infección por virus de la familia de los herpes.Asimismo, los linfocitos NK poseen receptores activadores, KAR (KillerActivalion Receptor), que reconocen diversos antígenos microbianos.El linfocito NK posee, además, la capacidad de amplificar la respuestade inmunidad, específica o adaptativa, de anticuerpos; esta capacidadviene dada por la existencia de receptores para Fc de la IgG en sumembrana (CD16). Esta aptitud para reconocer anticuerpos constituyeel nexo de la célula NK con la inmunidad adaptativa.Fenotípicamente, las moléculas que definen a los linfocitos NK sonC094, CDS6 y C01 6 (Tabla 3).C02, C03, C05, C07C016. C056C0143.4. Células presentadorasde antígeno (CPA)Se denomina célula presentadora de antígeno (CPA) a aquélla que escapaz de presentar antígenos de origen externo a través de moléculasCPH de clase tI. Estas células son capaces de internalizar el microorga�nismo, digerirlo y procesarlo. Se considera pertenecientes a esta clasea las células de estirpe monocitomacrofágica, las células dendríticas ylos linfocitos B (MIR 02-03, 1 29).Se debe recordar que estas células, al igual que todas las células nu­cleadas del organismo, también expresan CPH de clase 1.Los monocitos-macrófagos, al igual que los linfocitos NK, poseenCD1 6, el receptor para la región Fe de las inmunoglobulinas. Es im­portante recordar que se consideran monocilOs a las células de estaestirpe que están circulando por el torrente sanguíneo, mientras quecuando se encuentran localizados en tejidos, se les llama macrófagos.En algunos casos, estos macrófagos reciben nombre propio, en funcióndel tejido en el que se ubiquen (células de Kupffer, en el hígado; os­teoclastos, en el hueso; microglía o células de "del Río Hortega", en elsistema nervioso).Su función principal es localizar a los invasores e iniciar las respuestasdestinadas a restaurar el daño producido por los mismos, es decir, co­menzar la lucha frente a los mismos y los mecanismos de reparación delos tejidos dañados, para lo que secretan diversos tipos de citocinas e in­terleucinas (lL-l, TNF, IL-6, POGF,VEGF, interferones, quimiocinas, etc.).
  18. 18. Células dendríticasSon células presentadoras de antígeno que tienen unas prolongacionesalargadas en su membrana con la finalidad de obtener una mayor su­perficie de contacto. Existen dos clases distintas:Células dendríticas interdigitantes. Expresan en su membrana unagran cantidad de CPH de clase II y se localizan intersticialmenteen casi todos los órganos (piel, corazón, pulmón, hígado, intesti­no, etc.). Cuando loman contacto con un A� migran a través delos vasos linfáticos hacia la paracorleza de los ganglios linfáticosregionales; allí se transforman en células dendríticas interdigitantesencargadas de presentar antígenos a los linfocitos T he/pero El pro­totipo de célula dendrítica interdigitante es la célula de Langerhans(células dendríticas de la piel!.,"m"_" IICélulas dendríticas foliculares. Se localizan en los órganos linfoidessecundarios (sobre todo, el bazo y los ganglios), en áreas ricas enlinfocitos B, como los folículos (a lo que debe su denominación).No tienen ePH de clase 11, pero sí receptores para complementoe inmunoglobulinas, y están relacionadas con el aclaramiento deinmunocomplejos y el desarrollo de los linfocitos B de memoria.Las células dendríticas foliculares no funcionan como ePA de loslinfocitos T; se cree que son fundamentales para presentar el an­tígeno a los linfocitos B del folículo y para generar las respuestassecundarias de anticuerpos. Los monocitos producen IL-l y otrascitocinas importantes para que los linfocitos T puedan activarse. Loslinfocitos B activados también pueden producir IL-l , pero no estáclaro que lo hagan las células dendríticas. El tipo de respuesta infla­matoria que ponga en marcha la ePA condiciona y polariza el tipode respuesta inmunitaria adaptativa que va a tener lugar.1 5
  19. 19. OnentaclonMIRla materia tratada en estecapítulo es complementariade la que se vió en el Capítulo3. Para resolver una preguntaMIRrelacionada con laactivación linfocilaria o latolerancia, es esencial manejarlos conceptos expuestos en lostres temas. También se trataránlos mecanismos básicos derechazo de órganos, por loque se está ante un lema demáxima importancia que no sepuede dejarde estudiar...} Preguntas- MIR09-1D, 215- MIR06-07, 245-MIR03-04, 35- MIR99-00, 2501 6[j]04.EL COMPLEJO PRINCI PALDE H ISTOCOMPATIBILlDADEl complejo principal de histocompatibilidad (CPH) está compuesto por un grupo de moléculas que, por suestructura y función, se clasifican en dos tipos: CPH de clase 1 y CPH de clase 11. A estas moléculas tambiénse les denomina con la nomenclatura HlA (Human Leukocyte Antigen).Las moléculas HlA de clase I presentan antígenossintetizadosen la propia célula que los expresa, los de cIa­se 11 presentan antígenos exógenos, que han sido capturados y fagocitados por las células que los expresan.Todas las células del cuerpo, menos los hematíes, expresan en su membrana moléculas CPH de clase 1. Losprincipales son los HlA-A, HLA-B Y HLA-C.Los CPH de clase 11 (HLA-DR, DP Y oQ) sólo los expresan conjuntos concretos de células: monocitos, ma­cráfagos, células dendríticas y del sistema retículo endotelial, linfocitos B y linfocitos T activados (los T enreposo no lo expresan).Se denomina células presentadoras de antígenos profesionales a aquéllas que expresan CPH de clase 11.El sistema genético que codifica el CPH es uno de los más polimárficos quese conocen, está en el cromoso­ma 6 (brazo corto) y se hereda de modo autosómico codominante.El conjunto de genes CPH de un cromosoma 6 se hereda en bloque, como si fuese uno solo (haplotipo).la herencia del HLA tiene pocas posibilidades de recombinación, por lo que la probabilidad de tener unhermano HlA idéntico es aproximadamente del 25%.4.1 . IntroducciónLa discriminación entre lo propio y lo extraño es esencial para que el sistema inmune pueda destruir cualquieragente invasor, una vez reconocido como ajeno o dañino al organismo. Los linfocitos T no son capaces de re­conocer directamente a los antígenos, sino que les tienen que ser mostrados junto con moléculas del complejoprincipal de histocompatibilidad (CPH).D RECUERDAla función del HlA es presentar antígenos peptídicosa los linfOCitos T.Este complejo CPH-péptido antigénico sí puede seridentificado por los linfocitos T por medio de su re­ceptor específico (RCT) y, una vez realizado el reco­nocimiento del antígeno, se desencadena la res-puesta inmunitaria (MIR 99-00, 250). Los antígenosde histocompatibilidad deben su nombre a que se descubrieron por su participación en los mecanismos derechazo de órganos trasplantados entre individuos genéticamente distintos. Se ha descrito CPH en todos losvertebrados estudiados, su equivalencia en lengua inglesa es MHC (complejo mayor de histocompatibilidadJ. ElCPH humano y de grandes simios recibe el nombre de HLA, por Human Leukocyle AnUgen (antígenos leucoci­tarios humanos). A partir de ahora se usará de manera indistinta ambas terminologías: CPH y HLA.4.2. Moléculas HLA de clase I y de clase IILas moléculas HLA son glucoproteínas de membrana. Se distinguen dos clases de H LA:HLA de clase I (HlA-I): están compuestas por una cadena a que contiene zonas pO[imórficas y una ca­dena p constante, la P2 microglobulina.
  20. 20. Es importante aclarar que en la molécula de H LA-I sólo la cadenaa es codificada por los genes HLA. Se encarga de la presentaciónde péptidos endógenos, provenientes de la síntesis proteica de lamisma célula que los presenta. Es como un "control de calidad"intracelular. Se encuentran en la membrana de prácticamente to­das las células nucleadas y plaquetas. o expresan CPH de claseI hematíes, sincitiotrofoblastos y algunos timocitos. Se distinguendos tipos de moléculas HLA-I, las clásicas y las no clásicas. Lasmoléculas HLA de clase I clásicas son HLA-A, HLA-B Y HLA-C; sonmoléculas de expresión ubicua.De entre las no clásicas destaca HLA-G; su expresión queda restrin­gida a tejidos fetales y hepáticos, por lo que se intuyó su implica­ción en los fenómenos de tolerancia entre tejidos mediante la inhi­bición de las células NK (linfocitos Natura Killer). Se ha demostradola relación entre el desarrollo de preclampsia y la baja expresión deHLA-G en tejidos fetales (Figura 1 01.HlAclase IPéptido antigenicoFigura 10. HU tipo I Y 11HlA de clase 11 (HlA-II): compuestas por dos cadenas, una cadenallamada a y la otra p, conteniendo regiones polimórficas. Presentapéptidos de origen exógeno, es decir, de antígenos que han sidocaptados del exterior por las células que los presentan. Sólo tendránHLA-II aquellas células con capacidad endocítica y/o fagocítica, lasdenominadas CPA: macrófagos-monocitos, células dendríticas ylinfocitos B (MIR 09-1 0, 21 5).Como excepción cabe recordar que los linfocitos T, sólo cuandoestán activados (pero no de manera constitutiva), expresan HLA-IIde forma transitoria. Las tres moléculas HLA-II principales son HLA­DR, HLA-DP Y HLA-DQ (MIR 06-07, 245).Las moléculas HLA forman parte estructuralmente de la superfamiliade las inmunoglobulinas, al igual que el RCT (curiosamente son tresmoléculas capaces de reconocer o interactuar con antígenos). Sus ami­noácidos se disponen formando dominios globulares similares a losque forman las Ig (Tabla 4).Inmunología ��TIPO DE HlA HlAI HlAIICPA (linfocitos B,Lo expresan Todas las célulasmonocitos-macrófagosy células dendríticas)ylinfocitosT activadosComposiciónCadena pesada (l + 131 Cadena (l + Cadena 13microglobulinaTipos HLA A, e, e HLA DR, DP. DQOrigen del AG Intracelular ExtracelularProcesadodel AG en Citoplasma FagolisomaTabla 4. Características de losdistintostipos de molécula HUEl hecho de que los linfocitos T no reconozcan el antígeno más que encombinación con moléculas HLA añade a la fase de reconocimientoinmunitario un grado adicional de complejidad que puede tener reper­cusiones funcionales. Las moléculas CPH deben poseer la cualidad depoder combinarse con cualquier péptido, aunque la afinidad de estacombinación dependa de la estructura del péptido y de la moléculaCPH correspondiente.El hecho de que cada individuo posea varias moléculas de clase I yde clase 11 puede constituir una ventaja, pues permitirá combinar máseficazmente un mayor número de péptidos. La colección de moléculasCPH que cada individuo posee le confieren un carácter específico deindividualidad para organizar la respuesta inmunitaria.4.3. Genética del sistema HLAy nomenclaturaLos genes HLA se localizan en el brazo corto del cromosoma 6 (Cr6p)humano. Los genes de clase 11 (DR, DQ Y DP) se sitúan más centroméri­cos y los de clase I más teloméricos. Entre los genes de clase 11 y los declase I se encuentra un fragmento del Cr6p al que se denominó "regióngenética del HLA de clase 111". Ese nombre es meramente descriptivo,pues la región del HLA de clase 111 no contiene genes que den lugar aproteínas HLA, es decir, como proteína no existe el HLA-III (Figura 1 1 l.Los genes HLA siguen un mecanismo de herencia aulosómica codo­minante, es decir, no sólo tenemos dos alelas para cada gen (ya quesomos diploides), una copia de origen materno y otra de origen pater­no, sino que cada uno de esos alelas se expresará dando lugar a unaproteína (MIR 03-04, 35). Por ejemplo, en la membrana de un macró­fago de un individuo existirán dos variantes de la molécula HLA-A(la correspondiente al alelo H LA-A heredado del padre y la del aleloHLA-A heredado de la madre), dos variantes de la molécula HLA-B,dos de HLA-C, dos de HLA-DR y, así sucesivamente. El tipaje HLA deun individuo viene definido, entonces, por las dos variantes de cadagen HLALos genes HLA se heredan en haplotipo (término que define a un con­junto de genes que se heredan juntos) y los fenómenos de recombina­ción genética en estos genes son muy poco frecuentes.El sistema de genes HLA es muy polimórfico. La definición clásica depolimorfismo genético es la de una variante que aparece en más del1 % de la población sana, es decir, una variante de la normalidad. Losgenes HLA admiten variaciones en su secuencia de nucleótidos sin al-1 7
  21. 21. Manual eTO de Medicina y Cirugía, s.a ediciónCromosoma 6Clase 11Centr6meroDQ DRClase 1111 1C4Bf C2INFa11B eTNF�Clase IAFigura 1 1 . Genética del HLAterar su funcionalidad. Las posiciones polimórficas de estos genes seconcentran en las regiones que van a codificar las zonas de la moléculaHlA donde se presenta el antígeno. Estas variantes para cada locus(gen) HLA hace necesaria una nomenclatura que nombre cada una deellas, así, por ejemplo, en el gen HLA-B podemos encontrar diferentesvariantes como HLA·B27, HLA·B5, etc.La casi imposibilidad de encontrar dos individuos no emparentados,absolutamente idénticos permite la aplicación del sistema en los estu­dios de paternidad dudosa y en la identificación de individuos a partirde restos humanos, pero también es la base de los fenómenos de recha­zo agudo de trasplantes en parejas donante-receptor no HlA idénticas.4.4. HLA Y enfermedadAlgunos alelas HLA se encuentran con gran frecuencia entre lospacientes afectados de ciertas enfermedades, fundamentalmenteautoinmunitarias. Por ejemplo, el 95% de los individuos con es­pondilitis anquilopoyética son HLA-B27 positivos, mientras que lafrecuencia de este antígeno en la población general es inferior al1 0%. La susceptibilidad que ciertos antígenos parecen conferir ante1 8algunas enfermedades puede cuantificarse mediante e l cálculo delriesgo relativo (RR). No se ha encontrado ninguna asociación abso­luta entre una molécula del CPH y ninguna enfermedad, es decir,nunca se ha encontrado un antígeno presente en exclusividad enlos enfermos y ausente en la población libre de la enfermedad, portanto, la presencia del alelo HLA asociado sería un factor más depredisposición a la enfermedad en cuestión. No obstante, la aso­ciación más fuerte de un HLA con una enfermedad es la del DR1 5(DR2) con la narcolepsia, la enfermedad celiaca presenta una fuerteasociación con DQ2 y OQ8 con un alto VPN (valor predictivo ne­gativo, en este caso no ser DQ2 y/o DQ8 excluye, con una altísimaprobabilidad, la celiaquía).En las enfermedades autoinmunitarias, como la artritis reumatoide, sehan encontrado condicionantes genéticos, de los que el más importan­te es el HLA. No obstante, el mecanismo patogénico es complejo, porlo que pueden considerarse como enfermedades poligénicas modifica­das con factores ambientales. Para entender el complejo papel del HLAen estos procesos autoinmunitarios se debe considerar el papel fisioló­gico de las moléculas CPH en las respuesta inmunitaria: un combinadoHlA-péptido particular puede semejarse espacialmente y, por tanto,parecer idéntico a la combinación formada por otra molécula CPH delmismo individuo y un antígeno propio, lo que explicaría ciertas reac­ciones autoinmunitarias.
  22. 22. 05.LA RESPU ESTA I NMU N ITARIAOrientaCIónMIRComo el Capitulo J, tambiénéste ha sido uno de los máspreguntados en los últimosaños. Es aconsejable estudiarloy comprenderlo. Es necesariocentrarse en las diferenciasentre respuesta primaria ysecundaria.j1 Preguntas� MIR09-1 0, 2 1 &- MIR07-08, 244- MIR06·07, 22&, 246- MIR05-06, 242- MIR03-04, 34, 36, 53- MIR02-03, 139- MIR00-01, 234, 235- MIR00-01f, 202- MIR99-00, 249- MIR98-99, 247GJAspectos esencialesla respuesta inmunitaria (inmunidad adquirida o específica) consiste en el conjunto de acciones específicasque conducen a la eliminación de la infección o situación de peligro para el organismo.la respuesta inmunitaria se puede dividir en varias fases, entre las que destacan: el reconocimiento del an­tígeno extraño, la expansión de los linfocitos específicos para ese antígeno, y el desarrollo de la respuestaefectora propiamente dicha.Existen dos tipos de respuesta efectora: ) Humoral (anticuerpos), desarrollada por los linfocitos B y coordi+nada por los TH2. 2) Celular, desarrollada básicamente por los linfocitos T citotÓxicos.la respuesta primaria (tras el primer contacto con el antígeno) tiene un tiempo de latencia, entre su inicio yla respuesta efectora, de algo menos de una semana. Al final de la respuesta primaria se generan células dememoria.la respuesta secundaria (los sucesivos contactos con el antígeno) es llevada a cabo por las células de memo�da y tiene un tiempo de latencia muy corto (horas).En la respuesta primaria de anticuerpos, la Ig elaborada es la IgM. En la respuesta secundaria, los anticuerposelaborados son IgG, IgA e IgE y se produce la maduración de la afinidad, por lo que, además de ser másrápida, es más eficaz.la mayoría de respuestas de anticuerpos son T�dependientes.Existe un tipo de respuesta de anticuerpos que no necesita la colaboración de los linfocitos TH2: la respuestaT-independiente. Como ventaja destaca que tiene una latencia más corta, pero como inconveniente no seproducen células de memoria ni cambio de clase de Ig.las vacunas conjugadas están formadas por antígenos polisacáridos y proteínas que aumentan la inmunoge+nicidad para obtener una respuesta T�dependiente.la alorreactividad consiste en que los linfocitos T de un individuo reconocen, sin necesidad de inmunizaciónprevia, las células de otra persona genéticamente distinta (moléculas CPH alogénicas).Aunque los linfocitos T CD8+ y los NK tienen diferentes modos de identificar a las células diana, el mecanis�mo de eliminación es el mismo: inducción de apoptosis en dicha célula.La tolerancia consiste en la falta de respuesta frente a antígenos propios o inofensivos (alimentos, etc.).5.1 . Respuesta inmunitariaLa respuesta inmunitaria abarca el conjunto de procesos que desarrollan las células del sistema inmune cuan4do penetra una sustancia inmunogénica en el organismo. En la elaboración de esta respuesta hay una seriede fases:Reconocimiento del antígeno.Identificación, activación y expansión de los escasos linfocitos específicos para dicho antígeno, formandoclones.Diferenciación efectora de las células del sistema inmune.Desarrollo de la respuesta: acción de las células, o sus productos (anticuerpos), sobre el antígeno.Clásicamente, se distinguen dos grandes tipos de respuesta efectora:RESPUESTA HUMORAL, desarrollada por los linfocitos B y coordinada por los TH2.RESPUESTA CELULAR, desarrollada, fundamentalmente, por los linfocitos T citotóxicos y coordinada por losTH1; puede ser muy heterogénea.1 9
  23. 23. Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8.01 edición5.2. Respuesta de anticuerposprimaria y secundariaLa respuesta de anticuerpos (AC) juega un gran papel en la defensafrente a bacterias, antígenos solubles (toxinas), virus, protozoos y gu­sanos (lgE).Puede ser de dos tipos: primaria y secundaria.La respuesta primaria ocurre cuando es la primera vez que el siste­ma inmune entra en contacto con el antígeno en cuestión. Se carac­teriza porque, después de la exposición al antígeno, hay:Fase de latencia de cinco a siete días. En esta fase todavía noaparecen anticuerpos.Fase de incremento. La concentración de Jos anticuerpos séricosaumenta en progresión geométrica hasta alcanzar la:Fase de meseta. La secreción se mantiene durante unos días (detres a cinco) y, luego, desciende lenta, pero progresivamente, enlos siguientes 1 0- 15 días.D RECUERDAla presencia de IgM específica para el microorganismo sospechado,permite detectar primoinfecciones agudas.En la respuesta primaria, los anticuerpos son siempre de la claseIgM y con baja afinidad por el antígeno (MIR 05-06, 242).La respuesta secundaria tiene lugar cuando el sistema inmune en­cuentra un antígeno por segunda vez o en subsiguientes ocasiones.Se distingue de la primaria por:Mayor rapidez en instaurarse, es decir, presenta una fase de la­tencia más corta.Los anticuerpos duran más tiempo en el suero (fase de mesetamás prolongada).El título de anticuerpos alcanza un valor mucho más alto (mayorpotencia).Cambio de clase: Los anticuerpos, en vez de IgM son IgG, IgAo 19E (revisar cambio de clase o isotipo del linfocito B en el Ca­pítulo 3, apartado Secuencia de la sinapsis inmunológica) (MIR09-10, 21 6).D RECUERDAla respuesta primaria está mediada por células vírgenes y la secundariapor células memoria.La afinidad de los anticuerpos por el antígeno es mayor (MIR 00-01 F, 202).Las características de mayor potencia y rapidez de la respuesta secun­daria se deben a:20Un mayor número de linfocitos B y T, seleccionados para el Ag,que en la respuesta primaria (células de memoria). Las estrategiasde vacunación se basan en generar linfocitos de memoria porexposición a antígenos atemperados, de modo que, en caso deinfección por el patógeno, se pueda establecer rápidamente unarespuesta secundaria.Las células B de memoria generadas han experimentado hipermuta­ciones somáticas puntuales en la zona de unión al antígeno que lesconfieren mayor afinidad por éste.Antígenos T-dependientesLa mayoría de los linfocitos B específicos necesitan la ayuda de lin­focitos T colaboradores para activarse, proliferar y diferenciarse ha­cia células secretoras de anticuerpos. Estos linfocitos B productoresde la respuesta de anticuerpos T-dependiente (timo-dependiente) selocalizan en los folículos linfoides de los ganglios y en la médulaósea.La cooperación T-B se establece gracias al papel de los linfocitos 8como células presentadoras de Ag (ePA). Los linfocitos B, específicospara un epítopo, tras reconocer el Ag con su Ig de superficie, endoci­tan todo el antígeno, lo procesan (degradación y desnaturalización) ypasan a expresar péptidos del antígeno en su membrana, unidos a lasmoléculas CPH de clase 11.Los linfocitos T colaboradores (Helper) 2, con un RCT capaz de reco­nocer el antígeno unido al CPH de clase 11, se unen a él y se activan,transmitiendo a su vez señales de activación al linfocito B:IL-4 promueve la proliferación de los linfocitos B activados, asícomo la diferenciación de los linfocitos B que están proliferando.IL-6 actúa promoviendo la diferenciación.Interacción C040 (célula B) con C040L (C0154) de la célula T co­laboradora (He/per) induciendo el cambio de isotipo de las Ig dellinfocito B de IgM a IgG, A, E.Como resultado final de la respuesta T-dependiente, se genera un grannúmero de células secretoras de anticuerpos específicos y linfocitosB memoria, que permitirán la respuesta secundaria tras subsiguientescontactos con el mismo antígeno.Antígenos T-independientesHay un pequeño número de sustancias, conocidas como antígenos T­independientes, que son capaces de inducir la respuesta de anticuerpossin necesidad de la cooperación de los linfocitos T. Entre ellos están:Lipopolisacárido (LPS) de la endotoxina bacteriana de Gram (-J.Flagelina polimérica microbiana.Polisacáridos: dextrano, levano, etc.Polímeros de O-aminoácidos.Se caracterizan por ser estructuras poliméricas en las que los determi­nantes antigénicos se repiten muchas veces además de por ser resis­tentes a la degradación metabólica y no ser presentados a través dela moléculas del sistema HLA. Frente a estos antígenos, la respuestasiempre tiene características de respuesta primaria, aunque se hayantenido contactos previos con el antígeno: se producen sólo anticuerposIgM y no existe memoria inmunitaria (MIR 98-99, 247), ya que la in­teracción entre el linfocito B y el linfocito T es necesaria para generarel cambio de isotipo de inmunoglobulina y para generar la memoriainmunológica B.Es posible incrementar la inmunogenicidad de los antígenos polisáca­ridos conjugándose con un carrier proteico, de modo que se consigauna respuesta T-dependiente. Esta estrategia es la que siguen las nuevasvacunas conjugadas (MIR 07-08, 244; MIR 06-07, 246) contra los me­ningococos (MIR 03-04, 36). La mayor parte de los linfocitos B produc­tores de anticuerpos contra antígenos T-independientes se encuentranen el bazo. Tras una esplenectomía, se producen respuestas deficientesfrente a ese tipo de antígenos.
  24. 24. 5.3. Respuestas de las células T.Cooperación y citotoxicidadTras la activación específica de antígeno del linfocito T en la sinapsisinmunológica (véase el Apartado 3.1 Linfocitos D, se pueden presen­tar diferentes mecanismos efectores. Podemos clasificar al linfocito Tdesde el punto de vista funcional en T citotóxico y en T colaborador(cooperador o He/per).Linfocitos T citotóxicosEste tipo de respuestas son esenciales en la defensa contra virus y en laeliminación de otros microorganismos intracelulares: Candida, Pneu­mocystis, Toxoplasma, mycobacterias, etc.En la respuesta de citoloxicidad específica, los linfocitos T he/per jue­gan un papel fundamental como células colaboradoras (TH1). La fun­ción cooperadora depende, en su mayor parte, de la acción de las in­terleucinas (lL-2, I N F-y, etc.) que actúan sobre las células efectoras (Tcitolóxicos) y sobre los macrófagos, dando lugar a las reacciones dehipersensibilidad retardada.los linfocitos T citotóxicos (TC) reconocen el antígeno en asociacióncon las moléculas CPH en la membrana celular de otras células y, unavez activadas, lisan dichas células (células diana).El principal papel biológico de los linfocitos TC es intervenir en laeliminación de las células i nfectadas por virus y células no infecta­das, pero que son detectadas como extrañas, tales como las tumora­les o las de los órganos trasplantados. la mayor parte de los linfocitosTC son C08+, pero también existe cierta proporción de linfocitos TC04+ citolóxicos con especificidad restringida a moléculas CPH declase 11.Il·12ActivaciónIl-4omooo" I!Generación de linfocitos T citotóxicos. Al ¡guaI que la respuesta deanticuerpos, obedece a los mismos principios vistos con anterioridad:Selección por el Ag de los escasos linfocitos específicos existentesantes del estímulo antigénico.Amplificación clonal de los linfocitos seleccionados mediante unproceso de proliferación selectiva. El número incrementado de lin­focitos T C08+ específicos garantiza que la respuesta secundariasea más potente y rápida.la respuesta citotóxica, se desarrolla en tres etapas:Reconocimiento del Ag. los linfocitos T citotóxicos reconocen elAg unido a moléculas CPH propias, o bien reconocen exclusiva­mente (sin necesidad de que presenten ningún antígeno) las molé­culas CPH presentes en células alogénicas (por ejemplo, en el casode un trasplante de órganos de un donante no HlA idéntico).Activación. Se activan y expresan receptores de Il-2. Para que pue­dan proliferar y manifestar su función citolítica, requieren que otrascélulas los estimulen con Il-2 (suelen ser linfocitos THl próximos).Destrucción de las células diana. Como respuesta a la Il-2, los linfo­citos citotóxicos proliferan y se activan de modo que, cuando entranen contacto con las células diana que expresan el antígeno inducensu apoptosis (principalmente vía perforinaslcaspasas). Una vez handestruido la célula, pueden seguir ejerciendo su efecto citotóxicosobre otras, ya que la acción lítica es específica contra la diana y noexiste daño contra la propia célula efectora de la respuesta.Linfocitos T colaboradoreslos linfocitos T colaboradores modulan la respuesta inmunitaria ofre­ciendo su colaboración, en forma de citocinas, a otras células delsistema inmune. Los linfocitos T pueden ser funcionalmente cola­boradores, independientemente de que sean C04+ o C08+. Estascélulas se clasificaban clásicamente en tres categorías determinadaspor el patrón de citocinas que son capaces de producir (Figura 1 2 yTabla 5):THlTH2--�... IL-2--_... INF_y----... ll-4INMUNIDADCELULAR____.. Il-S INMUNIDADHUMORAL---�... ll-6Figura 12. UnfocltosTcolaboradoresTHl yTH2. Mecanismo de diferenciación y cltocinas que secretan21
  25. 25. Manual eTOde Medicina y Cirugía, 8.a ediciónInmunidad celularInmunidad humoralFuncionesreguladorasde losInfecciones pormicroorganismos decrecimiento intracelularToxinas e infecciones decrecimiento extracelularRegulación linfocitosautorreactivosTHl producen IL-2 e IF-y. Controlan las reacciones de inmunidadcelular, que son especialmente útiles en infecciones por microor­ganismos de crecimiento intracelular o que son capaces de resistirdentro de las células (micobacterias). Aportan citocinas que poten­cian la actividad de linfocitos T citotóxicos, NK y macrófagos (M1R06-07, 226; MIR 03-04, 53).TH2 producen IL-4, IL-5, IL-6 Y colaboran en las reacciones de inmu­nidad humoral (anticuerpos) mediante su capacidad de actuar sobreLB y células plasmáticas, fundamentales para neutralizar toxinas e in­fecciones por gérmenes de crecimiento extracelular (MIR 03-04, 34).TH3. Producen IL-l O Y TGF-�, tienen funciones reguladoras o su­presoras.El tipo de respuesta de linfocitos colaboradores que se desarrolle frentea un antígeno concreto es tremendamente importante y puede signifi­car que el desarrollode la respuesta concluya en desenlaces tan opues­tos como la curación, la aparición de formas graves de enfermedad o,incluso, enfermedades (MIR 00-01, 235). Que un linfocito virgen THse convierta en THl o TH2 depende de múltiples factores, tanto gené­ticos como adquiridos (muchos no están todavía bien caracterizados).El mejor conocido es la citocina con la que se ha coestimulado en elmomento de reconocer el antígeno. Si es IL-12, se convertirá en TH1 ,Y si, por el contrario, es IL-4, se convertirá en TH2. Finalmente, debe­mos mencionar que recientemente se ha descrito una nueva categoríade linfocito T colaborador, el TH1 7, cuya principal citocina es IL-1 7.Actualmente se ha demostrado que este mecanismo está implicado enla patogenia de muchas de las enfermedades autoinmunitarias hastaahora consideradas TH1 .5.4. AlorreactividadLa alorreactividad (o alorreconocimiento) es el hecho de que una granproporción de los linfocitos T de un individuo reconocen, sin necesi­dad de inmunización previa, las moléculas CPH alogénicas distintasa las propias (de otro individuo genéticamente distinto de la mismaespecie), es decir, las variantes polimórficas expresadas por otras per­sonas. Es importante comprender la alorreactividad para el posteriorestudio de los fenómenos de trasplante en el rechazo de órganos y enla enfermedad injerto contra huésped. No se conocen los mecanismosexactos del alorreconocimiento. Se consideran varias posibilidades dereconocimiento por parte del RCT:Las regiones polimórficas de las moléculas CPH alogénicas, no pre­sentes en el individuo receptor, son reconocidas como el CPH pro­pio con un Ag incorporado.Péptidos endógenos unidos a dichas moléculas.La existencia de una gran proporción de linfocitos T alorreactivos de­termina que la respuesta a estos antígenos tras una estimulación prima­ria sea ya muy considerable.225.5. ToleranciaSe trata de un estado de ausencia de reactividad específica para antíge­nos concretos que se adquiere de forma activa. La más importante es laautotolerancia, que permite que el sistema inmune de un individuo noataque a las células de su propio organismo.Los mecanismos de tolerancia pueden establecerse a nivel central, du­rante la génesis y diferenciación de las células (timo en células T ymédula ósea en células B) y a nivel periférico, sobre células adultas.• RECUERDAEn sangre periférica no debe existir ningún linfocito T autorreactivo.La tolerancia establecida a nivel central sobre los linfocitos B en la mé­dula ósea es menos efectiva que la realizada sobre los linfocitos T enel timo, de tal modo que se considera que la presencia de un pequeñonúmero de linfocitos B levemente autorreactivos es normal.No obstante, éstos permanecen inactivos por la falta de colaboraciónde los linfocitos TH2 (MIR 02-03, 1 39; MIR 00-01 , 234). Se conocenvarios mecanismos para establecer la tolerancia:Deleción clona!. Es el principal mecanismo de la "tolerancia a nivelcentral" por el que se eliminan las células autorreactivas. Graciasa él se garantiza que los linfocitos maduros que dejan los órganoslinfoides y van hacia tejidos periféricos no respondan a antígenospropios.Anergia donal. Pérdida de la capacidad de respuesta a su antígenode células concretas. Se produce cuando la célula presentadora deantígeno confiere estimulación antigénica al linfocito TH con acti­vación de la 1 ." señal (CD3) en ausencia de coestimulación antigé­nica (2.a señal).Supresión activa. Inhibición de la actividad celular por interaccióncon otras células, básicamenle mediante secreción de citocinas in­hibitorias como TGF-� e IL-l O (población TH3).Desviación de la respuesta. Por ejemplo, al cambiar una respuestade THl a TH2.5.6. Envejecimiento e inmunidadAl iniciarse la vida adulta, comienza una disminución lenta y perma­nente en la inmunidad. El primer cambio aparece en el timo, órganoque comienza a atrofiarse después de la adolescencia y que, en la mi­tad de la edad adulta, sólo tiene un 1 5% de su tamaño original.La capacidad de detectar moléculas extrañas se va perdiendo con laedad, lo que conlleva que la incidencia de infecciones y neoplasias seincremente. Los anticuerpos se elaboran de forma más lenta y menosefectiva, por lo que el efecto protector de vacunas, como la de la gripe,a veces no se produce y los resultados de las campañas de vacunaciónen la tercera edad no suelen ser los esperados.También es frecuente en el anciano, la aparición de autoanticuerpos atítulos bajos. Sin embargo, la mayoría de las veces éstos no son pato­génicos ni causan clínicamente la enfermedad autoinrnunitaria, pueshay que recordar que este tipo de enfermedades, con alguna excep­ción como el pénfigo y el penfigoide, no son típicas de ancianos (MIR99-00, 249).
  26. 26. 06.COMPLEMENTOOrientaCiónMIREste lema es muy pocoimportante para el MIR.Aunque hace años generabamuchas preguntas, en losúltimos tiempos h¡ln aparecidomuy pocas.�� Preguntas- MIR 08-09, 245- MIR 99-00, 248El complemento en un sistema multiproteico de activación en cascada que tiene como misión marcar a lascélulas potencialmente peligrosas para ser fagocitadas y, si fuese posible, llenar la membrana plasmática deporos por donde entren agua e iones que produzcan la descompensación de la horneostasis inlracitoplás­mica.Existen tresvías de activación: la clásica, la alternativa y la de las lectinas.La principal deficiencia de factores del complemento a nivel mundial es la de e9. En Europa, es la de elinhibidor.El déficit de los factores de la vía clásica se asocia a una mayor predisposición a padecer enfermedadesautoinmunitarias, mientras que el déficit de los factores de la vía común produce mayor susceptibilidad ainfecciones.El sistema del complemento consiste en una cascada de activación enzimática de un conjunto de proteínas,cuya finalidad principal es la de producir la lisis bacteriana. Los componentes del complemento son más de 30proteínas séricas, la mayoría de ellas se sintetizan en el hepatocito.Se encuadra dentro de la inmunidad innata o inespecífica, aunque como se verá, posee un nexo con la inmuni­dad específica o adaptativa gracias a una de sus vías de activación.6.1 . Funcionesdel complementolisis del microorganismo o céluladiana (Figura 1 3).Actuar como anafilotoxinas re­clutando células para la respuestainflamatoria.Amplificación de la respuesta hu­moral específica.Eliminación de los inmunocom­pIejos: función realizada por lavía clásica.YIo _Complejos antigeno:anticuerpoI¡Movilización de célulasinflamatoriasUnión de lectinaa manosastActlvaclOn del complemento¡Opsonizaciónpotenciaciónde la fagocitosisde agentes patógenosAgura 13. Tabla del complemento6.2. Vías de activación del complementoViII .......II.Superficiesde microorganismosI!Eliminaciónde patógenosClásicamente, se describían dos vías de activación del complemento: la vía clásica y la vía alternativa. Recien­temente se ha descrito una tercera vía de activación, la vía de las lectinas unidoras de manosa (en inglés, vía de23
  27. 27. Be�C.E8Manual eTOde Medicina y Cirugía, 8. ediciónlas MBl), que es importante conocer, puesto que en la actualidad yase han caracterizado inmunodeficiencias causadas por alteraciones enproteínas propias de esta vía. Es prioritarioconocer las diferencias en laactivación de cada vía.Vía clásicaSe inicia por la unión del el q al Fc de las inmunoglobulinas G y M (ex­cepto G4). Por tanto, esta vía es el nexo del sistema del complementocon la inmunidad específica. Necesariamente, para que se active estavía, el anticuerpo debe estar unido específicamente a su antígeno, for­mando entonces los denominados inmunocomplejos (MIR 99-00, 248).En definitiva, la vía clásica se activa cuando reconoce inmunocomple­jos (antígeno-anticuerpo).Vía alternativala ruta alternativa se activa directamente sobre la superficie de muchosmicroorganismos a través de los factores C3 y factor B (F8). El princi­pal desencadenante es el reconocimiento de lPS (lipopolisacárido). Es,sobre todo en los primeros años de vida, el principal mecanismo dedefensa frente a bacterias encapsuladas (MIR 08-09, 245).Vía de las lectinas (MBL)Su mecanismo de activación es, en esencia, equivalente al de la vía alter­nativa, siendo específicamente manosas los antígenos microbianos recono­cidos y siendo lectinas las proteínas del complemento que inician esta vía.6.3. Vía comúnIndependientemente de la vía que inicie la activación, todas convergenen la formación de una C3 convertasa, punto desde el que se pone enmarcha una ruta común para la formación del complejo de ataque a lamembrana, CAM (en inglés, MAC). El CAM se forma por el ensamblajede las proteínas CS, C6, C7, C8 y C9 sobre la membrana microbiana,formando en ella un poro, cuyo efecto esencial es producir un notabledesequilibrio osmótico en el microorganismo que conduce a su lisis.6.4. Regulación del complementoEl complemento, por su vía alternativa, sufre una activación permanen­temente por la hidrólisis espontánea de e3, por lo que necesita unasvías de regulación finas y precisas que eviten la producción de dañostisulares al propio individuo por el estado de inflamación continuo.Existen varias formas de regulación del complemento:24Labilidad de las proteínas del complemento, es decir, se degradanfácilmente.Cl lnh, que se une e inactiva el r y el s del complejo el .Proteínas de control del complemento (eCp), que inactivan la for­mación de C3 convertasas.6.5. Receptorespara el complementoCR1 (= CD3S): su ligando es, sobre todo, el componente C3b, y enmenor medida, el iC3b, así como e4b. Sus principales funciones son:Receptor apsónico en fagocitos, mediante el que reconocen y engu­llen mejor los microorganismos recubiertos con e3b.los eritrocitos y plaquetas captan a través de este receptor inmuno­complejos opsonizados y los llevan a los fagocitos "carroñeros" delsistema reticuloendotelial.Su defecto se ha asociado a pacientes con lupus.CR2 (= CD21 ): se une a varios productos de degradación derivados del C3b(como iC3b y C3dg). También puede ligarse con el virus de Epstein-Barr.6.6. Complemento e inflamaciónEl sistema del complemento interviene de forma decisiva en el desenca­denamiento de la inflamación, debido a la actividad quimiotáctica de lasanafilotoxinas C3a, e4a y eSa. De ellas, la más potente es eSa. De suacción se derivan los siguientes efectos:En neutrófilos: aumento de las moléculas de adhesión, potenciacióndel estallido respiratorio (producción de radicales libres).En mastocitos: provocan la degranulación, con el consecuente aumen­to de la permeabilidad.Circulación extracorpórea y complementoDurante el paso de la sangre por circuitos extracorpóreos se produce unanotable producción de anafilotoxinas, con las consiguientes secuelas clí­nicas. El contacto del plasma con las membranas de los aparatos de he­modiálisis produce la activación de la vía alternativa del complemento,lo que causa una granulopenia transitoria durante los primeros minutosde la diálisis. Unos efectos similares, pero más intensos, ocurren duranteel bypass cardiopulmonar; en este caso, también se activa la vía clásica.6.7. La cascada de las cininasSon el tercer sistema de formación de mediadores en cascada del plas­ma; los otros son el sistema del complemento y la cascada de la coa­gulación. En la vía de las cininas, el el inh inhibe la enzima kalicreína,que es la responsable de la conversión del cininógeno en braclicinina,molécula que incrementa notablemente la permeabilidad vascular. Enlos pacientes con edema angioneurótico familiar, está aumentada laactividad de la enzima por falta del C1 inhibidor. La deliciencia de lac­tares de complemento más frecuente en Europa es la de C7inh.
  28. 28. 07.I NMUNOLOG íA ClÍN ICAOnentaClónMIR�ste es un lema muyimportante. En 105 ültimasaños, las preguntas deinmunología clínica se hanconsolidado, y lo cierto esque algunas son lan clínicasque equivalen a las de otrasasignaturas (Infecciosas,Reumal% gra, ete.). Sedebe estudiar el lcm" condetenimiento, sin pasarlopor alto.T Preguntas- MIR 06-07, 243- MIR 05-06, 244- MIR 04-05, 103- MIR 03-04, 235- MIR 02-03, 133, 1 48, 159[j]oEl estudio de expresión de moléculas y la cuantificación de las poblaciones de linfocitos (B, T (04, T COSy NK) Y el cociente CD4/CD8 mediante cilometría de flujo es una de las herramientas más utilizadas paravalorar el grado de competencia inmunitaria.En un trasplante de órganos. la primera compatibilidad que se debe asegurar es la de grupo sanguíneo ABO,debido a la presencia en la sangre de los anticuerpos naturales frente a los CS.La influencia de la compatibilidad CPH entre donante y receptor varía de unos trasplantes a otros, siendomáximo en médula ósea y poco importante en el trasplante hepático.Se ha determinado que la principal compatibilidad de CPH, de cara a la compatibilidad de órgano, es la delos CPH de clase 11, concretamente DR.Se han descrito tres tipos de mecanismo de rechazo: hiperagudo (inmunidad humora!), agudo (inmunidadcelular) y crónico (no se conoce su causa).La enfermedad de injerto contra huésped (E1CH) es una situación parecida al rechazo agudo de órganos enla que el rechazado es el cuerpo del receptor del tejido y los atacantes los linfocitos T del donante. La casitotalidad de los casos se producen tras un trasplante de médula ósea, y su clínica es similar a un cuadro au­toinmunitario: alteraciones cutáneas, hepáticas (colangitis con colestasis), gastrointestinales (malabsorción),artritis y bronquiolitis obliteranle.La manifestación más específica de la E1CH es la bronquiolitis obliterante, mientras que lo más frecuente sonlas manifestaciones cutáneas.La hipersensibilidad consiste en el desarrollo de una respuesta inmunitaria dirigida contra elementos queno deberían ser considerados como extraños, o hacia elementos patógenos, pero de una forma inadecuada.Se han descrito cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad (RHS): I (anafiláctica), 11 (citotóxica), III (porinmunocomplejos) y IV (mediada por células).El rechazo hiperagudo es una reacción de hipersensibilidad lipo 11 y el rechazo agudo es de tipo IV.La inmunovigilancia es una teoría que sostiene que, cuando surgen células mutantes con potencialidad ma­ligna, éstas son reconocidas y eliminadas por las células del sistema inmune (fundamentalmente, las célulasT y NK). Los fallos en esta respuesta inmunitaria, como el retardo en la respuesta, llevarían a la aparición detumores.7.1 . Trasplante de órganosGeneralidadesEn la práctica, antes de realizar un trasplante, se deben tener en cuenta tres elementos en la evaluación de lacompatibilidad donante-receptor (MIR 04-05, 1 03):D RKUERDAEn órganos sólidos, lo primero que hay que compro­bar es la compatibilidad ABO.En primer lugar, el grupo sanguíneo ABO.D RECUERDAEn el trasplante de médula ósea, la compatibilidadHLA debe ser del 1 00%, pero no se tiene en cuentala compatibilidad ABO.El grado de semejanza enlre los fenotipos CPH entre donante y receptor.25

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