Resumo hemato

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RESUMO MED CURSO

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Resumo hemato

  1. 1. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013 INTRODUÇÃO ÀS ANEMIAS Anemia não é uma doença, é um sinal que existe uma doença. O hemograma completo, que inclui índices hematimétricos, a contagem de reticulócitos a cinética do fero e a microscopia do esfregaço de sangue são suficientes para o diagnóstico da grande maioria dos casos. Hematopoiese Somente os ossos da pelve, esterno, ossos do crânio, arcos costais, vértebras e as epífises femorais e umerais. A linhagem mieloide origina as hemácias, plaquetas, granulócitos e monócitos. A linhagem linfoide gera os linfócitos T e B. A célula progenitora mieloide se diferencia em mais dois tipos: um comprometido com a linhagem eritroide- megacariocítica (hemácias e plaquetas) e outra com a linhagem granulocítica-monocítica. A célula progenitora linfoide se diferencia em dois tipos celulares: linfócito T e B. Os elementos maduros do sangue possuem uma vida limitada, devendo ser constantemente repostos. Hemácias (120 dias), plaquetas (7-10 dias) e granulócitos (6-8 horas). As interleucinas e os fatores de crescimento denominados de CSF são os principais mediadores da hematopoiese, existindo para cada linhagem celular, interleucinas e fatores específicos. Os dois mais conhecidos são a eritropoietina (EPO) e GM-CSF. A eritropoietina é o hormônio que regula a formação das hemácias, enquanto o GM-CSF estimula a formação da colônia de granulócitos e monócitos, produzido pelos macrófagos, fibroblastos e células endoteliais, em resposta à inflamação. ERITROPOIESE A primeira célula no interior da medula óssea identificada como pertencente à série eritriode é o pró-eritroblasto. Na ordem de maturação temos: pró-eritroblasto, eritroblastos basofílico, eritroblasto policromatofílico, eritroblasto ortocromático (hemácia nucleada), reticulócito e hemácia. Na condição denominada megaloblastose, o defeito na síntese de DNA, pela carência de B12 ou folato, faz com que haja uma assincronia de maturação núcleo-citoplasma. Geralmente são células de tamanho maior. FORMAÇÃO DA Hb O heme é uma molécula formada por quatro anéis aromáticos (protoporfirina) com um átomo de Fe no centro. No adulto normal, cerca de 97% da Hb circulante possui duas cadeias alfa e beta (chamada Hb A1). Cerca de 2% possui duas cadeias alfa e delta (chamada Hb A2) e 1% é chamada de Hb fetal. As anemias sideroblásticas são desordens caracterizadas por defeitos na síntese de heme, resultando em sobra de ferro no interior do eritroblasto. Esse ferro livre deposita-se na mitocôndria, gerando estresse oxidativo e dano à organela. APRESENTAÇÃO CLÍNICA DAS ANEMIAS O termo anemia, traduz um estado em que a concentração de Hb se encontra abaixo dos limites normais, frequentemente acompanhado de queda no Ht e da contagem de hemácias no sangue. Nas crianças de 1-2 anos, de ambos os sexos o limite inferior de Hb sérica é de 9,5g/dl. No geral, os sintomas do quadro anêmico provêm do prejuízo na capacidade carreadora de O2 do sangue, predispondo à hipóxia tecidual e estimulando o coração a aumentar o DC de forma compensatória. Se o paciente for um cerebropata prévio ou tiver mais de 80 anos, uma anemia moderada a grave pode induzis sonolência, torpor e, raramente, coma. São dois mecanismos fisiológicos que amenizam a hipóxia tecidual decorrente da anemia: aumento do DC e aumento do 2,3-DPG na hemácia (reduz a afinidade da Hb pelo O2 facilitando a extração do O2 nos tecidos). A intensidade dos sintomas anêmicos depende da rapidez de como se instala a anemia, bem como reserva miocárdica, coronariana, pulmonar e cerebral. INVESTIGAÇÃO ETIOLÓGICA A anamnese deve pesquisar algumas pistas importantes: tempo de instalação dos sintomas (sideroblástica, aplásica, ferropriva e megaloblástica – insidiosas; hemorrágica e autoimune – agudas) e sintomas associados (crises álgicas, dor óssea, febre).
  2. 2. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013 O exame físico: queilite angular e glossite; esplenomegalia; petéquias; deformidades ósseas. O índice de anisocitose indica a variação de tamanho entre as hemácias, sendo normal até 14%. Na anemia ferropriva há um RDW aumentado, sendo útil (não definitivo) para o diagnóstico de uma anemia ferropriva e talassemia menor. O diferencial de leucocitose pode revelar achados importantes para o diagnóstico, como ocorre nas formas mais jovens da linhagem granulocítica (bastões, metamielócitos, mielócitos) associada a eritroblastos na periferia, um achado denominado leucoeritroblastose, significando uma invasão medular por algum processo patológico. A presença de reticulocitose indica dois grupos de anemias: hemolíticas e por hemorragia aguda. Ambas são as únicas anemias que se originam por perda periférica de hemácias, sem nenhum comprometimento da medula óssea. Pela contagem reticulocitária, classificamos as anemias em HIPOPROLIFERATIVAS (carenciais e distúrbios medulares) - sem reticulocitose; HIPERPROLIFERA- TIVAS (hemolítica ou sangramento agudo) – com reticulocitose. A dosagem sérica de ureia e creatinina pode confirmar o diagnóstico de insuficiência renal crônica. Anemia geralmente está presente quando a creatinina está acima de 2,5mg/dl. As anemias hemolíticas cursam com hiperbilirrubinemia indireta, aumento do LDH e redução da haptoglobina. A saturação da transferrina <15%, calculada dividindo-se o ferro pelo TIBC e uma ferritina sérica <10ng/ml confirmam o diagnóstico de anemia ferropriva. O aspirado de medula óssea deve ser feito quando se suspeita é de uma neoplasia hematológica do tipo leucemia ou mieloma múltiplo. Os diagnósticos de anemia aplásica, leucemia, mielodisplasias, mieloma múltiplo e anemia sideroblástica só são possíveis com o exame de medula óssea. ANEMIA FERROPRIVA METABOLISMO DO FERRO Uma parcela menor do ferro pode ser encontrada nas proteínas ferritina e hemossiderina, que formam os compartimentos armazenadores de ferro. A anemia ferropriva nunca deve ser o diagnóstico definitivo. A ferritina é o principal responsável pelo armazenamento de ferro no organismo, tendo a capacidade de armazenar grandes quantidades de ferro. A concentração sérica de ferro é diretamente proporcional às reservas de ferro no organismo. A hemossiderina apesar de armazenar o ferro, é de liberação mais lenta. A transferrina é responsável pelo transporte de ferro no plasma, agindo como um link entre os principais locais de depósitos teciduais e o setor eritriode da medula óssea. CICLO DO FERRO O duodeno e o jejuno proximal são as regiões responsáveis pela absorção de todo o ferro alimentar. Existem duas formas de ferro na dieta: heme (animal) e não-heme (vegetal). O primeiro é melhor absorvido. A absorção do ferro não-heme é altamente influenciável pelo pH gástrico e pela composição dos alimentos. O pH ácido do estômago promove a conversão do Fe3+ em
  3. 3. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013 Fe2+. Além disso, a vitamina C estimula a absorção do ferro. O ferro absorvido não é repassado diretamente à circulação sistêmica (transferrina), ocorrendo dependente das necessidades orgânicas. O processo de renovação celular da mucosa intestinal e descamação consistem num processo eficiente na eliminação do ferro, sendo a via fecal a principal via de eliminação corpórea. A hepcidina, um hormônio sintetizado no fígado, possui a capacidade de se ligar à ferroportina, inibindo o transporte de ferro pela membrana basolateral do enterócito em direção ao plasma. Praticamente todo o ferro plasmático circula ligado a uma glicoproteína (transferrina) que captura duas moléculas de ferro. O ferro incorporado pelas células medulares tem dois destinos básicos: armazenado pela ferritina dentro das próprias células; ou ser captado pelas mitocôndrias. No baço, o ferro reciclado dentro dos macrófagos esplênicos tem dois destinos: estocado na ferritina e hemossiderina; e, liberado no plasma ligado à hemossiderina. O organismo humano não é capaz de eliminar ativamente o ferro já estocado. Por isso, pacientes com várias transfusões sofrem intoxicação pelo ferro, desenvolvendo hemocromatose secundária. Além disso, o excesso de ferro alimentar não costuma causar nenhum dano, já que as células da mucosa captam o ferro mas só o libera para a circulação se for necessário. O sangramento crônico é a principal causa de anemia ferropriva. No caso de hemorragia aguda, mesmo quando volumosa, se o paciente sobreviver e o sangramento for estancado, a perda de hemácias será compensada por um aumento dos reticulócitos. O sangramento agudo nem sempre causa anemia ferropriva LABORATÓRIO DE FERRO Praticamente todo o ferro sanguíneo é transportado pela transferrina, a qual consiste num conjunto de moléculas com múltiplos sítios de ligação com o ferro. O TIBC não sofre influência direta das variações do ferro sérico. Ele representa, de forma indireta a concentração da transferrina sérica. A saturação da transferrina nem sempre aumenta com o aumento do ferro sérico, pois se a massa total de transferrina aumentar (aumento hepático), a saturação não sofrerá variações. A saturação da transferrina representa o percentual de todos os sítios da massa total de transferrina que estão ocupados. ETIOLOGIA Geralmente as mulheres (devido à menstruação) e os pacientes com sangramento crônico. Para desenvolver o estado ferropênico, é necessário que haja um balanço negativo do ferro corporal, até que seja consumido todo o estoque armazenado deste metal. Defeitos na absorção do ferro também são causas de anemia ferropriva, tais como a gastrectomia subtotal a Bilroth II, enteropatias que acometem o jejuno proximal e o duodeno (doença celíaca). Durante a gestação, é recomendada à reposição de rotina de sulfato ferroso. A hipermenorreia e exames de sangue com frequência, também são capazes de causar depleção de ferro. Infecções parasitárias como a ancilostomíase e tricuríase provocam lesões hemorrágicas no intestino com perda crônica de sangue. Em homens e idosos a causa mais comum de perda sanguínea pelo trato gastrointestinal são as hemorroidas, seguida pela doença péptica ulcerosa e o câncer de cólon. Todo paciente com mais de 50 anos com anemia ferropriva deverá ser submetido a uma colonoscopia, mesmo se a EDA mostrar doença péptica, ou hemorroida. A anemia ferropriva é, de longe, a causa mais comum de anemia em crianças, sendo encontradas taxas tão altas quanto 50%. Em prematuros e crianças com baixo peso ao nascer (PIG) há uma menor reserva de ferro e têm uma velocidade de crescimento maior, necessitando maior estoque de ferro (2mg/kg/dia), dai a importância de se repor adequadamente o ferro. Entre 6-24 meses é o período mais propenso à anemia ferropriva: pico de crescimento, esgotamento das reservas de ferro, desmame sem complementação de ferro e sem fórmulas/alimentos enriquecidos. O uso de leite de vaca está associado à perda de sangue oculto em cerca de 30% dos casos (gastroenterite por alergia ao leite).
  4. 4. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Astenia, insônia, palpitações, cefaleia etc. Em pacientes, previamente coronariopatas, cardiopatas, penumopatas ou cerebrovasculopatas, a anemia pode desencadear angina pectoris, insuficiência cardíaca, dipneia e rebaixamento do nível de consciência. Glossite (ardência e língua despapilada), queilite angular, unhas quebradiças, coiloníquia (unhas em colher). Perversão do apetite. Em mulheres idosas, é a odinofagia pela formação de uma membrana fibrosa na junção entre hipofaringe e o esôfago (síndrome de Plummer-Vinson ou Paterson-Kelly). Em crianças, a anorexia e irritabilidade são sintomas mais comuns, podendo haver prejuízo do sistema psicomotor e alterações comportamentais. DIAGNÓSTICO A confirmação diagnóstica é feita pelo laboratório do ferro (sérico, TIBC e ferritina). Na primeira fase a anemia leve e moderada com índices hematimétricos normais (normocítica/normocrômica). Num segundo momente, a anemia torna-se moderada a grave, convertendo-se em microcítica e hipocrômica. A anemia ferropriva cursa caracteristicamente com trombocitose, isto é, aumento de plaquetas na periferia. O RDW geralmente é aumentado (>14%). Uma microcitose indica que a pode haver anemia ferropriva ou talassemia menor. O ferro sérico < 30mg/dl. Dosagem de ferritina no plasma é o teste indicado para documentar a deficiência de ferro. Níveis de ferritina <15mg/dl são típicos de anemia ferropriva, enquanto níveis maiores de 60mg/dl afastam a patologia. A administração de ferro parenteral eleva a ferritina em 24 horas e a mantem elevada por 4-6 semanas, contudo só teremos um nível de ferritina confiável cerca de um mês após a última dose. O TIBC reflete os sítios totais de ligação da transferrina e varia de acordo com a concentração da transferrina sérica. Nos casos da anemia ferropriva, o TIBC encontra-se elevado (>360mg/dl) em função de um aumento na produção de transferrina pelo fígado, em resposta à carência do ferro. Nas fases iniciais da deficiência de ferro, observa-se apenas anisocitose. Se a anemia piora, podemos encontrar microcitose e hipocromia. O mielograma é o exame de maior acurácia para o diagnóstico da anemia ferropriva, só devendo ser realizado em casos duvidosos. A presença de qualquer ferro corável afasta a possibilidade de anemia ferropriva declarada. A análise do ferro medular permite a diferenciação entre a anemia ferropriva e anemia da doença crônica. A dosagem da proteína receptora de transferrina (TRP) correlaciona-se com os níveis das reservas de ferro, aumentando os níveis após depleção importante dos depósitos de ferro. Alguns autores consideram o índice mais fidedigno da ferropenia. ESTÁGIOS NA DEFICIÊNCIA DE FERRO O processo de depleção dos depósitos de ferro ocorre antes da anemia propriamente dita. Há uma ausência de ferro corável na medula e uma queda perceptível nos níveis de ferritina (<20ng/ml). O TIBC aumenta e a saturação cai a níveis < 20%. A anisocitose (RDW) encontra-se aumentado. Quando a Hb cai <8mg/dl, a medula está “cheia” e com diminuição na relação mieloide/eritroide, devido à hiperplasia na tentativa desesperada da MO de recuperar o déficit hematológico. Quando leve/moderada a anemia é classificada como HIPOPROLIFERATIVA. Quando há agravo na anemia, passa a ocorrer uma ERITROPOIESE INEFICAZ. TRATAMENTO A dose recomendada para a correção da anemia ferropriva é de 60mg de ferro elementar (300mg de sulfato ferroso), 3 a 4 vezes ao dia. Em crianças, a dose deve ser 5mg/kg/dia de ferro elementar, dividido em 3 tomadas. A absorção do ferro é melhor quando administrado com estômago vazio, de preferencia associado à vit. C. A resposta ao tratamento deve ser observada avaliando-se a contagem de reticulócitos. A reposição de ferro deve durar 3-6 meses após a normalização do Ht. O controle pode ser feito com a ferritina sérica, que deve chegar a valores acima de 50ng/ml. A falha terapêutica deve ser secundária a: diagnóstico errado, anemia multifatorial, má-adesão terapêutica, sangramento crônico, doença celíaca. Indica-se reposição parenteral quando houver má absorção intestinal, intolerância, anemia refratária à terapia oral, necessidade de reposição imediata. A preparação mais antiga é o ferro-dextran.
  5. 5. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013 ANEMIA NAS DESORDENS SISTÊMICAS ANEMIA NA DOENÇA CRÔNICA Do ponto de vista laboratorial, o que chama a atenção nesta forma extremamente comum de anemia é o achado paradoxal de ferro sérico baixo associado à ferritina sérica normal ou aumentada (reserva aumentada). A ADC é a principal causa de anemia em pacientes internados. Outros sinônimos: anemia inflamatória, anemia hipoferropênica, anemia citocina-mediada. Os estados inflamatórios e neoplásicos promovem a liberação de várias citocinas, que, em conjunto, acabam levando à: redução da vida das hemácias; redução da produção renal de EPO; menor resposta dos precursores eritroides à EPO; aprisionamento do ferro em seus locais de depósito. A IL-6 tem um papel essencial, pois os macrófagos começam a liberar esta citocina, que estimula o fígado a produzir hepcidina (reagente de fase aguda), a qual reduz a absorção de ferro pelo intestino e aprisiona o ferro no interior dos macrófagos e locais de depósito. A IL-1 estimula a síntese de lactoferrina pelos polimorfonucleares, a qual é mais ávida por ferro que a transferrina, e não libera o ferro para a medula de forma adequada. Como na maioria das vezes a ADC não é grave, o quadro clínico é marcado basicamente pelos sinais e sintomas da doença de base. Na maioria dos casos a ADC não cursa com hematócrito abaixo de 25%!!! A forma mais característica de apresentação é normocítica-normocrômica, quase nunca o VCM <72fl. O metabolismo do ferro: ferro sérico <50mg/dl; ferritina sérica normal ou alta (o que caracteriza a doença); TIBC normal ou baixo <300mg/dl; saturação ferritina baixa (10- 20%). O TIBC encontra-se normal ou baixo pelo fato de haver, na doença crônica, uma redução na produção da transferrina sérica. Nos casos incomuns de anemia grave (Ht<25%), afastando-se a ferropenia e outras causas de anemia, o tratamento deve ser feito com EPO recombinante, acompanhado pela reposição do ferro parenteral. ANEMIA DA IRC Ocorre deficiência da produção de EPO pelo parênquima renal. Configura-se IRC quando há uma filtração glomerular abaixo de 30-40ml/min ou uma creatininemia acima de 2 ou 3mg/dl. Outros fatores incriminados na anemia são: toxinas urêmicas que funcionam como inibidores da EPO, alterações enzimáticas, eletrolíticas; e efeito do PTH que inibe a EPO e promove mielofibrose. A anemia na síndrome urêmica chega a valores e Ht 15- 30% e é tipicamente normocítica-normocrômica. Quando a ureia se encontra muito elevada (>500mg/dl) pode haver aumento dos reticulócitos e o esfregaços do sangue periférico podem revelar equinócitos (hemácias crenadas). O tratamento é feito com EPO recombinante SC/IV, podendo acontecer aplasia com efeito colateral. A presença de saturação da transferrina (<20%) ou ferritina <200ng/dl, a qualquer momento durante a terapia com EPO, autoriza o início da reposição de ferro. Há necessidade de reposição de ácido fólico devido à hemodiálise originar anemia megaloblástica. ANEMIA NA HEPATOPATIA CRÔNICA Na maioria dos casos o mecanismo é meramente dilucional, como resposta à retenção hidrossalina característica da hipertensão portal. Vários mecanismos podem levar à “anemia verdadeira”, tais como: redução da vida média das hemácias (20-30 dias) e redução da resposta medular à EPO. A menor resposta eritropoiética a EPO pode ser explicada pelo efeito direto do álcool, anemia megaloblástica, anemia ferropriva por sangramento crônico e queda na produção da EPO hepática. Síndrome de Zieve: esplenomegalia, icterícia e hiperlipidemia.
  6. 6. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013 Anemia hemolítica com acantócitos: aumento do teor de colesterol na membrana plasmática, sem um aumento correspondente na lecitina. Anemia é normocítica ou macrocítica. Pode haver hemácias em alvo ou acantócitos. ANEMIA DAS ENDOCRINOPATIAS A tireoidite de Hashimoto pode estar associada à anemia perniciosa, uma vez que ambas são doenças autoimunes. Neste caso, teremos os achados clássicos da anemia megaloblástica por carência de folato. A menor necessidade de O2 à queda dos níveis de EPO. O efeito direto da queda de T3, reduzindo a eritropoiese medular, também pode contribuir. No hipertireoidismo, cerca de 10-25% dos pacientes, a anemia é discreta, do tipo microcítica, a qual não responde à reposição do ferro. No hipogonadismo masculino, a falta de androgênio reduz a produção renal de EPO, trazendo o Ht para os níveis normais do sexo feminino. ANEMIA DA OCUPAÇÃO MEDULAR (MIELOFTÍSICA) A medula apresenta múltiplos focos de granuloma caseoso e áreas de fibrose, e o paciente desenvolvia pancitopenia progressiva associada ao aparecimento de células jovens na periferia (eritroblastos e granulócitos imaturos), denominando-se de leucoeritroblastose. As neoplasias malignas podem infiltrar a medula óssea, principalmente quando seu estagio mais avançado de disseminação. É comum a pancitopenia, sendo o achado mais característico é a leucoeritroblastose (mielócitos, metamielócitos, bastões) em grande quantidade na vigência de anemia e leucopenia. Pode haver hemácias em lágrima (dacriócitos). ANEMIA MEGALOBLÁSTICA O bloqueio na síntese de DNA que se caracteriza por um estado em que a divisão celular se torna lenta, havendo uma assincronia entre o crescimento nuclear e citoplasmático. As células mais afetadas são aquelas que apresentam alto turnover, tais como as da MO e do TGI. A anemia megaloblástica é apenas um dos tipos de anemia macrocítica, havendo então: anemia macrocítica megaloblástica e as macrocíticas não megaloblásticas. O termo megalobblastose refere-se a uma anormalidade morfológica dos núcleos de seus progenitores no interior da medula óssea. Os megaloblastos são reconhecidos como células defeituosas pelos macrófagos, o que chamamos de eritropoiese ineficaz. É causada pela carência de folato e/ou vit. B12. BIOQUÍMICA (FOLATO/B12) O folato da dieta é absorvido pelo duodeno e jejuno proximal (mesmo local de absorção do ferro), circulando pelo plasma na forma de metiltetrahidrofolato (MTHF) sendo clivado e liberado no citoplasma na forma de THF (forma ativa da vacina). O fígado é o maior reservatório de folato no organismo. Os sinais clínicos da deficiência de folato ocorrem em cerca de 4-5 meses após o início das perdas. A má absorção de folato pode ser consequência de um distúrbio primário da mucosa duodeno-jejunal (d. celíaca) ou do uso de determinados fármacos que interferem com o processo de absorção (sulfas e anticonvulsivantes). Seriam precisos 10-15 anos com dieta pobre em B12 para haver sinais clínicos de deficiência, caso a absorção da vitamina não esteja prejudicada, ou 3-6 anos se houver prejuízo na absorção. A etiologia mais frequente é a má absorção em vez da pobre ingestão alimentar. Durante a digestão gástrica, a vitamina B12 é liberada e imediatamente se liga a uma glicoproteína (ligante R), secretado na saliva e na mucosa gástrica. No duodeno, o complexo B12-R é dissolvido sob ação das proteases secretadas pelo pâncreas. Dessa forma, a vitamina B12 é liberada, sendo então captada pelo fator intrínseco. Este complexo (B12-FI) é resistente à digestão e chega ao íleo distal. O folato tem como função primordial transferir fragmentos de 1 carbono para os aceptores (bases nitrogenadas). Os precursores hematopoiéticos começam a ter dificuldades na maturação do núcleo. É exatamente o que ocorre na deficiência de ácido fólico. O MTHF é convertido em THF (forma ativa) através da metionina sintase, utilizando a B12 como cofator. Logo a deficiência de B12 prejudica a produção do DNA. Uma segunda reação da B12 (não ligada ao folato) é a conversão de metilmalonil CoA em succinil CoA, a qual se não ocorrer promove a síntese de ácidos graxos não fisiológicos (neuronais), além do fato da metionina não formada adequadamente, promove uma diminuição da produção de fosfolipídios contendo colina (fundamental à bainha de mielina). ORIGEM DAS DEFICIÊNCIAS VITAMÍNICAS ÁCIDO FÓLICO O alcoolismo predispõe à deficiência de folato por dois fatores: pelo alto valor calórico o alcoolista não ingere
  7. 7. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013 alimentos adequadamente; o álcool dificulta a absorção e recirculação do folato através do ciclo êntero-hepático. Nos lactentes as reservas são reduzidas ao nascimento e rapidamente depletadas em função do crescimento acelerado nesta fase. B12 Acloridria gástrica não promove a separação da B12 das proteínas alimentares. A deficiência de FI (anemia perniciosa, gastrectomia total). Insuficiência exócrina pancreática (pancreatite crônica) não promove a separação de do complexo B12-ligante no duodeno. Hiperproliferação bacteriana competindo pelos substratos. Ausência da mucosa intestinal (doença de Crohn, ressecção ileal) além de vegetarianos. A anemia perniciosa é a doença que mais causa deficiência de B12, enquanto o alcoolismo , a gestação e má nutrição figuram como os principais fatores associados à carência de folato. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DEFICIÊNCIA DE B12 No caso da carência de B12 notamos palpitações, cefaleia, irritabilidades, fraqueza. Sensação dolorosa na língua (glossite). Parestesia nas extremidades (polineuropatia), siminuicao da sensibilidade profunda, desequilíbrio, marcha atáxica, sinal de Romberg e Babinski. Para todo paciente que abre um quadro demencial, a dosagem de B12 deve ser realizada na investigação laboratorial. Na anemia perniciosa há um desenvolvimento de anticorpos que atacam as células do fundo e corpo gástrico, reduzindo a produção de ácido e fator intrínseco, gerando acloridria e anemia megaloblástica por má absorção de B12. Os anticorpos antiparietais estão presentes em 90% dos pacientes enquanto os anti-FI em 60%. A causa mais comum de deficiência de B12 é a anemia perniciosa. Importante lembrar da associação entre anemia perniciosa e carcinoma gástrico. Além disso, encontra-se associada a outras doenças autoimunes (hipotireoidismo e Graves). DEFICIÊNCIA DE FOLATO As manifestações clínicas são semelhantes às da anemia por deficiência de B12. Os achados do TGI são mais exuberantes e NÃO ocorrem manifestações neurológicas. LABORATÓRIO O VCM está aumentado. Se superior a 110fl o diagnóstico é bem provável. É comum anisocitose com elevação do RDW. A alteração mais característica da anemia megaloblástica é a chamada hiperpigmentação dos neutrófilos (plurissegmentados é achado patognomônico da anemia). A medula geralmente é hipercelular, com uma diminuição da relação eritroide/mieloide. Os eritroblastos estão aumentados de volume, com importante assincronia núcleo/citoplasma, revelando um atraso na maturação nuclear. Os níveis de B12 <200pg/ml e os de folato sérico <2ng/ml. Devemos lembrar que a deficiência de B12 pode levar a aumentos do folato no sangue: como a B12 é necessária para a manutenção do folato no interior da célula, em sua ausência, este se ‘desvia’ para o plasma.
  8. 8. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013 A dosagem do ácido metilmalônico e da hemocisteína são o melhor parâmetro para o diagnóstico e diferenciação entre as deficiências de B12 e ácido fólico. O AMM encontra-se elevado na deficiência de B12. A hemocisteína encontra-se elevada nas deficiências de folato e B12. Os níveis de LDH e BD encontram-se aumentados, pois estamos diante de uma destruição aumentada de precursores das células vermelhas na MO. A anemia megaloblástica é aquela que mais eleva o LDH, mais do que a hemólise. Sempre que suspeitarmos de anemia megaloblástica, devemos solicitar a dosagem de B12 (<200pg/ml) e folato (<2ng/ml). Uma vez estabelecido o diagnóstico de anemia por carência de B12 sua etiologia dever ser confirmada pelo teste de Schilling e pela dosagem do anticorpo antifator intrínseco (mais específico da doença). A biópsia gástrica NÃO é obrigatória. O teste de Schilling só é solicitado quando a origem da deficiência de B12 não é esclarecida. TRATAMENTO Na deficiência de B12, administra-se parenteral (1.000ug/dia/7dias) IM. Se houver decorrência de supercrescimento bacteriano devemos iniciar ATB. Para a deficiência de folato, repõe-se 1-5mg/dia VO. As principais complicações do tratamento são a hipocalemia, retenção de sódio e a falsa melhora do paciente após reposição de folato, que na verdade é deficiência de B12. A profilaxia com B12 deve ser feita com todos os vegetarianos, RN e lactentes filhos de mães com deficiência de B12, e pacientes com disabsorção crônica de B12. Em relação ao folato, todas as gestantes e em mulheres em idade reprodutiva que façam uso de anticonvulsivantes. Ácido folínico para os que usam o metotrexato. MIELODISPLASIAS Tratam-se de desordens hematológicas adquiridas caracterizadas pela transformação mutagênica de um clone de um progenitor hematopoiético da medula óssea, que dá origem a células progenitoras anômalas (displásicas), incapazes de seguirem um processo de maturação normal. Há uma coexistência paradoxal entre uma medula normal ou hipercelular, associada à redução da produção de diversas linhagens hematológicas. A displasia das células hematopoiéticas pode ser mais cedo ou mais tarde converter-se em uma leucemia aguda (transformação leucêmica), por segunda mutação, culminando num quadro agudo que evolui para o óbito. PATOGÊNESE/ETIOLOGIA/ EPIDEMIOLOGIA Pode ser: idiopática (primária), típica de pacientes idosos; e secundária (induzida por drogas). O risco de mielodisplasia primária aumenta conforme a idade do paciente, e relaciona-se ao benzeno e à radiação ambiental. A forma secundária possui uma chance maior de evoluir para leucemia mieloide aguda, e guarda um pior prognóstico. Após transplante autólogos de medula, nos quais se utiliza quimio e radioterapia pode obter aplasia total da medula (acomete mais de 20% dos pacientes). A doença se inicia quando há uma mutação nos genes que promovem a síntese de DNA, desarranjando a maturação das células. As células displásicas apresentam uma capacidade prejudicada de se transformarem em células maduras. O setor mais comprometido é o eritroide. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Devemos suspeitar de mielodisplasia em todo paciente que se apresentar com anemia normocítica ou macrocítica, bicitopenia ou pancitopenia, uma vez descartada a anemia megaloblástica por carência de B12/folato. A leucopenia pode provocar infecções bacterianas ou fúngicas. A causa mais comum de óbito na mielodisplasia é a infecção!!!! A síndrome de Sweet (dermatose neutrofílica febril) é outra complicação das mielodisplasias, sendo geralmente um prenúncio de evolução para LMA. Em comparação com as leucemias agudas primárias, o prognóstico é muito pior, e a resposta à quimio é precária. A LMA é a segunda causa de morte nas mielodisplasias. A anemia ser reticuocitose é um achado praticamente universal, sendo de grau variável. Os índices hematimétricos são normais. O sangue periférico pode mostrar alterações sugestivas da doença: macroovalócitos, neutrófilos hipossegmentares e hipogranulares, anomalia de pseudo-Pelger-Huet. A confirmação do diagnóstico só pode ser feita com a biópsia da medula óssea, embora não exista achado patognomônico de mielodisplasia. A alterações mielodisplasicas mais valorizadas são as diseritropoiese e a localização anormal dos precursores mieloides (ALIP), no qual os mielócitos tomam uma posição central na medula em vez de se situarem na região paratrabecular. A presença de um ALIP confere pior prognóstico.
  9. 9. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013 Em relação ao prognóstico, a anemia refratária sideroblástica tem sobrevida média de 2-6 anos evoluindo para leucemia aguda em apenas 5% dos casos. Os pacientes com anemia refratária ou com anemia refratária sideroblástica acabam morrendo de infecções bacterianas em razão da neutropenia e imunodepressão, enquanto os demais grupos morrem pela leucemia aguda. TRATAMENTO Baseia-se no tripé: idade, performance status e escore IPSS. Pacientes com performance status ruim ou pacientes de baixo risco acima dos 6 anos devem receber somente medidas de suporte. Estes consistem na transfusão de hemocomponentes, quando indicado, e no uso de quelantes (desferoxamina) de ferro nos politransfundidos. A terapia de baixa intensidade normalmente é recomendada a todos os pacientes com mais de 60 anso e bom performance status ou pacientes com menos de 60 anos e risco baixo a intermediário. Usa-se baixas doses de azacitidina ou decitabina. Pacientes com risco intermediário-2 e alto risco no IPSS, com até 60 anos e bom performance status são indicados à terapia com alta intensidade: citarabina + etoposídeo + idarrubicina. Prepara-se a medula (aplasiando-a) para receber o transplante de células–tronco (única chance de cura).
  10. 10. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013 ANEMIA SIDEROBLÁSTICA Possui como característica a presença de depósitos de ferro nas mitocôndrias dos eritroblastos (sideroblastos em anel) PATOGÊNESE E FISIOPATOLOGIA Tem como base um distúrbio na síntese do heme, desde que não seja a carência de ferro. Duas consequências surgem: prejuízo à síntese de hemoglobina, levando à hipocromia e anemia; e acúmulo de ferro na mitocôndria. O heme inibe a captação de ferro pelo eritroblasto, como pouco heme é formado, o ferro continua a ser acumulado culminando com a formação dos sideroblastos em anel (eritropoiese ineficaz). A redução da síntese do heme, em conjunto com a eritropoiese ineficaz, estimula a absorção intestinal de ferro. Após alguns anos o paciente desenvolve uma sobrecarga de ferro. Por isso, grande parte da morbidade das anemias sideroblásticas vem da sobrecarga de ferro nos órgãos, manifestando-se como hepatoesplenomegalia, lesão hepática e cardíaca. No tipo hereditário (cromossomo X) uma mutação na primeira enzima protoporfirina – a ALA sintase. No tipo adquirido idiopático, não se conhece bem onde está o distúrbio na síntese do heme. Contudo há fortes indícios de que mutações no DNA mitocondrial prejudicam a ação de uma enzima que converte o íon férrico em ferroso. No tipo adquirido reversível, determinadas drogas ou distúrbios de oligoelementos podem atingir direta ou indiretamente a síntese do heme. QUADRO CLÍNICO/ DIAGN. As hemácias circulantes, provenientes dos sideroblastos em anel da MO, caracterizam-se por microcitose e hipocromia, o que reflete a produção ineficaz de Hb. Na prática há duas populações de eritrócitos: hipocromica/microcítica e outra macrocítica, caracterizando o dismorfismo eritrocitário. A anemia sideroblástica caracteriza-se por apresentar no esfregaço do sangue periférico tanto hemácias microcíticas quanto macrocíticas. Como há um estímulo á absorção intestinal de ferro, ele se acumula no organismo (hemocromatose eritropoiética). Logo teremos ferro sérico alto (>150ug/dl), ferritina sérica elevada (>100-200ng/dl), TIBC normal e saturação de transferrina alta. Devemos suspeitar de anemia sideroblástica sempre quando houver a coexistência paradoxal de hipocromia com aumento do ferro sérico. Os sideroblastos em anel aparecem no aspirado de MO (>15% de eritroblastos), e os corpúsculos de Pappenheimer no sangue periférico. ANEMIA SIDEROBLÁSTICA HEREDITÁRIA A reposição de sulfato ferroso em um paciente com anemia sideroblástica, não corrige a anemia, e acelera a hemocromatose, com risco de óbito por arritmia ou disfunção miocárdica. Este tipo de anemia mais comum no homem. Nos casos leve/moderados podem ser descobertos somente na idade adulta, já quando existe hemossiderose, representada por hepatoesplenomegalia ao exame físico. Nos casos mais graves podem evoluir com as lesões orgânicas da hemossiderose (cardiomiopatia, hepatopatia, hiperpigmentação, DM secundário). ANEMIA SIDEROBLÁSTICA ADQUIRIDA IDIOPÁTICA Há grandes indícios de que a anemia sideroblástica adquirida seja uma desordem mielodisplásica (clone de uma célula defeituosa – síntese do heme). Atinge adultos de meia idade e idosos. O hemograma mostra anemia normocítica ou levemente macrocítica. Existem dois subtipos: sideroblástica pura ou verdadeiramente mielodisplásica. ANEMIA SIDEROBLÁSTICA ADQUIRIDA REVERSÍVEL Causada pelo alcoolismo e desnutrição. Drogas: isoniazida (metabolismo da piridoxina), pirazinamida, cloranfenicol (pode inibir a eritropoiese e levar ao surgimento dos sideroblastos). TRATAMENTO A princípio, existem duas preocupações: correção da anemia e correção/prevenção da hemocromatose. Na forma hereditária, é corrigida em 40-60% dos casos com a reposição de piridoxina (vit. B6). A forma adquirida idiopática não costuma responder a nenhum tratamento. Alguns pacientes com baixa necessidade de hemotransfusões e níveis séricos de EPO abaixo de 200U/ml respondem à administração de EPO recombinante. Em relação à hemocromatose eritropoiética, o paciente deve ser acompanhado pela ferritina sérica. Nos casos leves (Hb>9g/dl), o método escolhido pode ser a flebotomia repetida. Nos casos mais graves, refratários ou anemia moderada/grave, indicamos o quelante desferoxamina parenteral. A esplenectomia é contraindicada nas anemias sideroblásticas, pelo alto risco de eventos tromboembólicos no pós-operatório.
  11. 11. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013 ANEMIA APLÁSICA DEFINIÇÃO A doença é marcada pela pancitopenia, associada a uma biópsia de medula óssea com menos de 30% do espaço medular ocupado por células hematopoiéticas. A distribuição da doença ocorre de forma bifásica: 2ª/3ª década de vida e nos idosos. Baixa renda e contato com derivados da sulfonamida constituem fatores de risco independentes. ETIOLOGIA A anemia aplásica pode ser classificada como hereditária (Fanconi ou disceratose congênita) ou adquirida. Em cerca de 50% dos casos a anemia aplásica adquirida não possui causa conhecida. No restante, há presença de radiação ionizante, benzeno, drogas (cloranfenicol, quimioterápicos), vírus hepatite não-A/não-B/não-C, reação transfusional enxerto-hospedeiro, fasciíte eosinofílica. A radiação ionizante age produzindo grandes quantidades de radicais livres derivados de O2, que promovem a desestruturação do DNA. A principal alteração hematológica induzida pelo benzeno é a anemia, seguida pela trombocitopenia. As drogas podem ser classificadas como: regularmente aplasiantes (dose-dependente – quimioterápicos) ou ocasionalmente aplasiantes (dose-independente - cloranfenicol). Cerca de 5% dos casos de aplasia grave de medula podem ser atribuídos à hepatite viral aguda, geralmente na fase de convalescência. PATOGÊNESE A anemia aplásica ocorre geralmente devido a uma lesão da célula-tronco (injúria tipo I). Outras drogas e as infecções virais acometem progenitores mais tardios, que já sofreram alguma maturação (injúria tipo II). Porém, em qualquer dos tipos há a participação dos linfócitos T, com produção de interferon-gama. O interferon –gama é capaz de induzir apoptose nas células progenitoras da medula óssea. APLASIAS CONGÊNITAS ANEMIA DE FENCONI Caracterizada por uma instabilidade genômica, com DNA susceptível a quebras e translocações. Baixa estatura, manchas café-com-leite, polegares anômalos/ausentes. A aplasia de medula geralmente se manifesta por volta dos 7 anos de idade O diagnóstico é dado na presença de manifestações clinicas típicas ou por estudos de cariótipo, revelando quebra cromossomais. A melhor chance de cura é o transplante de células-tronco. DISCERATOSE CONGÊNITA Anormalidades ungueais, hiperpigmentação, leucoplasia das mucosas e anemia aplásica. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Astenia – indisposição física, fadiga e cansaço aos esforços. Hemorragia – sangramento gengival, epistaxe, menorragia, petéquias e equimoses. Febre – secundária à neutropenia, infecções bacterianas e fúngicas. A presença de hepatoesplenomegalia não é esperada, devendo sugerir outro diagnóstico (leucemia aguda). LABORATÓRIO A pancitopenia é a regra. Há neutropenia é definida quando houver <1.000/mm3 e neutropenia grave quando <500/mm3. O encontro de blastos indica leucemia aguda, e o encontro de granulócitos jovens e eritrobastos ou hemácias nucleadas (leucoeritroblastose) indica anemia por ocupação medular (mieloftise). A confirmação do diagnóstico é dado pela biópsia da MO, que irá revelar menos de 30% dos espaço medular ocupado por células hematopoiéticas. TRATAMENTO O prognóstico da anemia aplásica não tratada é bastante sombrio. Os principais fatores determinantes do prognóstico são a idade e a contagem de células hematopoiéticas. Considera-se aplasia grave quando menos de dois dos seguintes critérios são encontrados: reticulocitopenia <20.000/<1%; plaquetas <20.000mm3; neutrófilos <500mm3. Aplasia muito grave neutrófilos <200mm3 A suspensão do fator incriminado como causa da aplasia é obrigatória. TERAPIA DE SUPORTE Consiste na transfusão de hemoderivados, bem como no tratamento da síndrome da neutropenia febril. Um estudo demonstrou que pacientes que recebem transfusão de concentrado de hemácias 3 dias antes do transplante de células-tronco têm sobrevida inferior aos que recebem transfusões após o transplante, isso porque a transfusão ativa o sistema imunológico do receptor contra os antígenos do grupo HLA. Na suspeita de anemia aplásica só devemos realizar transfusão quando for estritamente necessária. TERAPIA DEFINITIVA O uso de transplante de células-tronco é feito nos casos de gravidade, caso o paciente possui potencial para tal. Se o paciente for jovem e tiver irmãos devemos realizá-lo. Devemos primeiro “aplasiar” a medula.
  12. 12. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013 Acima dos 40 anos, o transplante não está indicado devido aos riscos maiores de complicações. O uso de terapia imunossupressora é indicada para os pacientes que não estão indicados ao transplante (globulina antitimócito e ciclosporina) APLASIA ERITROIDE ISOLADA É uma patologia menos comum do que a anemia aplásica propriamente dita, na qual apenas a série vermelha apresenta-se depletada. Cursam com anemia sem plaquetopenia ou leucopenia. A infecção por Parvovírus B19 é uma causa importante de anemia eritroide isolada pura transitória. O timoma pode estar relacionado a este tipo de aplasia, por mecanismos imunológicos. É rara e pode ser grave, não respondendo à timectomia. O tratamento da aplasia eritroide isolada consiste na remoção do fator desencadeante (timoma, drogas, câncer). Nos pacientes que não se recuperarem usamos prednisona e nos refratários, ciclosporina. SÍNDROME DE SCHWACHMAN-DIAMOND Baixa estatura, insuficiência pancreática e neutropenia. Nos pacientes que evoluem para aplasia, a única opção curativa é o transplante de células-tronco. INTRODUÇÃO ÀS ANEMIAS HEMOLÍTICAS Durante a passagem pelos cordões esplênicos, às hemácias encontram um ambiente hostil, marcado pela hipóxia, acidez e grande quantidade de macrófagos capazes de reconhecer qualquer anormalidade na membrana celular. Essa função seletiva que o baço exerce, dá-se o nome de hemocaterese. A hemólise é definida como destruição prematura das hemácias na periferia, seja no espaço intravascular ou no interior nos órgãos do sistema endotelial. Quando a meia-vida eritrocítica chega a um valor inferior a 20 dias, instala-se a anemia. Quando a meia-vida esta reduzida, mas ao ponto de não causar anemia, dizemos que há hemólise compensada. Na hemólise extravascular (mais comum), as hemácias são destruídas no tecido reticuloendotelial (no baço pelos macrófagos nos cordões esplênicos de Bilroth). O revestimento da membrana eritrocítica por antígeno IgG ou complemento C3b, permite o pronto reconhecimento pelos receptores macrofágicos, determinando uma destruição precoce. Na hemólise intravascular, as hemácias são destruídas na própria circulação e seu conteúdo é liberado no plasma. A destruição de hemácias , ao provocar uma tendência à anemia, estimula a liberação de EPO pelo rim, estimulando a maturação dos eritroblastos. Típico de anemias hiperproliferativas. A resposta medular também pode ser observada no mielograma: há intensa hiperplasia eritroide, característica das anemias hemolíticas. Mesmo na ferropriva e megaloblástica há um estímulo à hiperplasia eritroide medular, porém ocorre uma eritropoiese ineficaz, levando a formação de eritroblastos e reticulócitos anômalos. A hemácia libera o seu conteúdo, rico em Hb. A qual sofre ação da heme-oxigenase, que libera protoporfirina e é convertida em biliverdina e depois em bilirrubina indireta. Toda hemólise crônica predispões à formação de cálculos biliares (bilirrubinato de cálcio) que são radiopacos. Ao se observar uma criança com episódio de crise biliar com presença de cálculos radiopacos, certamente você estará diante de uma anemia hemolítica crônica hereditária. Reticulocitose refere-se à produção medular aumentada de reticulócitos. Pode ocorre pós-anemia hemorrágica. CRISES ANÊMICAS São exacerbações agudas de uma doença hemolítica crônica. Crise aplásica – é a mais comum das crises anêmicas. Qualquer fator que iniba diretamente a eritropoiese pode precipitar uma anemia grave e sintomática, uma vez que o mecanismo compensatório passa a ser prejudicado. A principal etiologia é o parvovírus B19 (tropismo pelo pró- eritroblasto) gerando reticulopenia. Trata-se com hemotransfusão. Crise megaloblástica – na ausência de reposição rotineira de ácido fólico, é possível que uma hemólise crônica evolua com uma anemia megaloblástica. Crise hiper-hemolítica – infecções virais que ativam o sistema reticuloendotelial podem aumentar a atividade dos macrófagos dos cordões esplênicos promovendo uma exacerbação do processo de hemólise. Sequestro esplênico – é uma crise exclusiva da anemia falciforme em crianças < 5 anos. LABORATÓRIO A icterícia costuma ser leve, pois a hiperbilirrubinemia indireta nunca ultrapassa a faixa dos 5mg/dl, a não ser em recém-nascido, que podem desenvolver kernicterus. A história familiar de anemia crônica sugere anemia hereditária: esferocitose, anemia falciforme, talassemia. A DHL está quase sempre elevado na hemólise, devido à liberação dessa enzima no interior das hemácias. Na presença de hemólise (intra ou extravascular) as cadeias de globina liberadas unem-se à haptoglobina; este complexo é rapidamente clareado pelos hepatócitos ou tornam-se indetectáveis na presença de hemólise.
  13. 13. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013 Na hemólise intravascular encontramos hemoglobinemia real (>50mg/dl), o plasma torna-se avermelhado. Na presença de hemólise intravascular, muitas vezes a capacidade de ligação da haptoglobina é excedida fazendo com que a Hb seja filtrada pelos rins e reabsorvida no túbulo proximal. A Hb liberada no plasma, que não pôde se ligar à haptoglobina, sofre logo oxidação, transformando-se em metemoglobina. O heme é ligado a hemopexina. Geralmente a anemia é normocítica e cnormocrômica. Se houver anemia grave, verifica-se macrocitose devido à reticulocitose e liberação excessiva de shift cells. Há intensa policromatofilia, anisocitose e poiquilocitose. ANEMIAS HEMOLÍTICAS HEREDITÁRIAS TIPO I – DEFEITOS NA MEMBRANA/CITOESQ. De uma forma geral, defeitos genéticos das forcas verticais levam à esferocitose, enquanto defeitos nas forças horizontais causam eliptocitose e suas variantes. ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA Caracterizada por deficiência em graus variados de uma das seguintes proteínas (espectrina, anquirina, banda 3, proteína 4.2), sendo a mais comum a da anquirina. A célula perde superfícies em relação ao volume, acabando com seu formato bicôncavo e ganhando aspecto de esfera. Estes, ao passarem pelos cordões esplênicos não conseguem se deformar e ficam mais tempo em contato com os macrófagos e são capturados. A presença de anemia leve/moderada, icterícia discreta e esplenomegalia numa criança/adulto jovem sugere o diagnóstico. A anemia é normocítica/hipercrômica (CHCM elevado) com múltiplos microesferócitos no sangue periférico. A esferocitose é a causa clássica de anemia hipercrômica. Na presença de múltiplos microesferócitos no sangue periférico e na ausência de um teste de Coombs direto positivo, associados à anemia hemolítica crônica dá-se o diagnóstico. Na dúvida realiza-se o teste de fragilidade osmótica. O tratamento recomendado é a esplenectomia, devendo ser evitada antes dos 4 anos de idade, mediante o risco de sepse fulminante (pneumococo e hemófilo). A vacina antipneumocócica deve ser administrada antes do procedimento. ELIPTOCITOSE HEREDITÁRIA Distúrbio na síntese de espectrina, dificultando as forcas horizontais. A maioria é assintomática, com hemólise leve, sem anemia/esplenomegalia. PIROPOIQUILOCITOSE HEREDITÁRIA Distúrbio raro, com anemia hemolítica microcítica grave, necessitando esplenectomia, e a presença de poiquilócitos bizarros, hemácias fragmentadas. ESTOMATOCITOSE HEREDITÁRIA Defeito na membrana permite haver grande influxo de sódio e água, deixando a hemácia com redução da Hb corpuscular, palidez central (estomatócitos). A esplenectomia deve ser evitada, pois se associa a ocorrência de eventos tromboembólicos graves. TIPO II – DEFEITOS ENZIMÁTICOS A energia do eritrócito serve para manter a Na-K-ATPase e para regenerar seus lipídios de membrana. A via glicolítica é responsável pelo fornecimento energético, e a via metabólica protege o eritrócito contra efeitos oxidativos (via formação de NADPH). DEFICIÊNCIA DE G6PD Herança ligada ao X, mais comum nos sexo masculino. O mutante GdA+ apresenta meia-vida reduzida (13 dias), o que confere às hemácias jovens proteção contra a oxidação. Logo, hemácias mais velhas sofrerão agressão oxidativa. O mutante GdMed tem uma atividade deficitária desde o início da vida eritrocitária, afetando células jovens e velhas, configurado uma forma mais grave. O paciente apresenta crise hemolítica sempre que for exposto a um estresse oxidativo, tal como uma infecção. A desnaturação oxidativa da cadeia de globina produz precipitados intracelulares de Hb desnaturada (corpúsculos de Heinz). Além da hemólise esplênica (extravascular), destaca-se a intravascular, decorrente da ruptura da membrana, resultado da peroxidação lipídica.
  14. 14. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013 Clinicamente o paciente se apresenta com hemólise intravascular aguda, com febre, palidez, icterícia precipitada por uma infecção (E.coli, estreptococo e hepatite viral). Intensa hemoglobinúria pode lesar os túbulos renais (necrose tubular aguda) levando à insuficiência renal aguda oligúrica. Nos pacientes de origem mediterrânea (GdMed ), a crise é mais grave e pode não ser autolimitada (reticulócitos com enzimas deficientes). O sangue periférico apresenta “células mordidas ou bolhosas” O diagnóstico é feito pela dosagem da atividade da G6PD. Não há tratamento específico, apenas transfusão e suporte, bem como a profilaxia da infecção. DEFICIÊNCIA DE PIRUVATO-QUINASE Queda na produção de energia, com disfunção de membrana (não renovação lipídica). Células rígidas com destruição precoce pelo baço (equinócitos). O teste de fragilidade osmótica é negativo. Não requer tratamento (somente folato) ou esplenectomia para os casos mais graves. ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS TIPO I – HEMÓLISE EXTRAVASCULAR HIPERESPLENISMO De uma forma geral, as esplenomegalias congestivas são as principais condições associadas ao hiperesplenismo na prática médica. Duas causas assumem grande importância: cirrose hepática e esquistossomose esplênica. O baço aumenta destes pacientes aumenta seu poder de hemocaterese, pois o sangue passa com maior morosidade pelos cordões esplênicos. A anemia hemolítica tende a ser leve, pois o poder de destruição do baço congesto geralmente é contrabalançado pelo aumento na produção de hemácias pela MO. Mais importante que a própria anemia é a trombocitopenia do hiperesplenismo, que armazena e sequestra carca de 1/3 das plaquetas circulantes. Um baço congesto ´´e capaz de sequestrar um percentual muito maior, causando plaquetopenia. A neutropenia por sequestro esplênico pode acompanhar a plaquetopenia em alguns casos. Devemos identificar 4 critérios para o diagnóstico: citopenia, hiperplasia reativa compensatória, esplenomegalia e correção das anormalidades pós- esplenectomia. Nos países asiáticos, existe uma entidade comum que é a síndrome de Banti, os quais apresentam fibrose dos espaços porta, levando à hipertensão pré-sinusoidal. Fibrose portal não cirrótica idiopática. ANEMIA HEMOLÍTICA COM ACANTÓCITOS A hepatopatia avançada aumenta o teor e lecitina na membrana eritrocítica, gerando as famosas hemácias em alvo (leptócito). Quando o teor de colesterol supera o de lecitina, surge um tipo morfológico de hemácia chamado acantócito. O tratamento seria a esplenectomia, mas o procedimento só está indicado para os pacientes quem possui risco cirúrgico aceitável. Há outra causa rara como a abetalipoproteinemia. ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE (AHAI) Esta é a mais importante anemia hemolítica adquirida, tanto pela sua frequência como pelo seu potencial de gravidade. É ocasionada pelos autoanticorpos que reagem com determinados antígenos da membrana plasmática que constituem os grupos sanguíneos, como o sistema Rh. O mecanismo envolve o fenômeno da opsonização, através das moléculas de IgG. O componente C3b do sistema complemento também é capaz de opsonizar as hemácias. Na primeira, os anticorpos são IgG, que se ligam à superfície do eritrócito mediante temperatura corpórea. São fracos ativadores do sistema complemento: somente quando duas moléculas de IgG estão próximas. Na segunda forma, os anticorpos são IgM, e reagem com as hemácias em baixas temperaturas (crioaglutininas). Estes são potentes ativadores do sistema complemento. A hemólise extravascular é mediada pela ospsonização dependente do complemento. AHAI POR IgG (ANTICORPOS QUENTES) Esta é a variedade de hemólise imunológica mais encontrada na prática clínica. O principal fator de hemólise é no baço, já que os macrófagos esplênicos são ricos em receptores para IgG de alta afinidade (FcyRI). Cerca de 50% dos casos são idiopáticos, podendo haver participação de alfa-metildopa, LES, leucemia linfocítica crônica e linfomas não-Hodgkin. Grande parte dos pacientes se encontram em uma situação intermediária, com anemia leve a moderada e oligossintomática. Uma esplenomegalia moderada ou de grande monta aponta para um distúrbio linfoproliferativo de base (LLC, linfoma). Na criança, os episódios geralmente seguem quadros virais respiratórios. As plaquetas, eventualmente os granulócitos (neutrófilos) também podem ser atacados pelos anticorpos. A
  15. 15. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013 associação da AHAI por IgG com a PTI é conhecida como síndrome de Evans. A granulocitopenia autoimune pode compor o quadro e é denominada de Pancitopenia Autoimune. O diagnóstico é feito pelo Teste de Coombs Direto, o qual identifica a presença de anticorpos ou complemento ligados à superfície das hemácias do paciente. Positivo em 98% dos casos. O teste de Coombs Indireto não é importante, pois avalia a presença de anticorpos anti-hemácia no plasma do paciente (não ligados à superfície). O tratamento é feito com a prednisona (1-2mg/kg/dia ou 40mg/m2). Os corticoides apresentam três efeitos: reduzem a afinidade dos receptores FcyRI dos macrófagos esplênicos; reduzem a afinidade dos anticorpos da membrana dos eritrócitos; diminuem a produção de IgG. Para os pacientes que não respondem à corticoterapia pode ser utilizado o rituximab ou esplenectomia (reduz a fagocitose esplênica das hemácias opsonizadas e diminui a produção de anticorpos). Não podemos esquecer-nos de prescrever ácido fólico para todos pacientes que apresentam hemólise crônica. O médico deve informar ao banco de sangue a hipótese diagnóstica, confirmando-a pelo teste Coombs direto, se or comprovada, a transfusão de sangue deve ser feita, mesmo que a prova cruzada mostre aglutinação. AHAI POR IgM (ANTICORPOS FRIOS) São mais ativos em baixas temperaturas. O mecanismo de hemólise é bem diferente em relação à AHAI por IgG, a destruição das hemácias ocorre no fígado A etiologia é variável, mas a forma predominante é a AHAI por IgM idiopática (Doença da Crioaglutinina). A aglutinação transitória de hemácias nos vasos da derme dos dígitos pode provocar livedo reticularis e acrocianose. Na prática médica, a causa mais comum de AHAI por anticorpos frios é a infecção por Myocplasma pneumoniae. O quadro clínico é mais brando e indolente, quando comparado a AHAI por IgG. O diagnóstico pode ser dado pelo teste de Coombs direto e pela pesquisa dos títulos séricos de crioaglutininas. Atualmente a droga de escolha para tratar a doença é o rituximab. ANTICORPO DE DANOTH-LANDSTEINER Consiste num anticorpo IgG, porém com características de anticorpo frio. Sua especificidade é contra o antígeno P da membrana eritrocitária. O anticorpo possui notável capacidade de ativar o sistema complemento, com formação de complexo de ataque à membrana. ANEMIA IMUNO-HEMOLÍTICA FARMACOINDUZIDA Geralmente por: alfa-metildopa, levodopa, penicilina e quinidina. Tipo autoimune: tem como protótipo o uso de alfa- metildopa e levodopa. A droga altera a estrutura do complexo antigênico Rh, tornando-o um autoantígeno. Tipo hapteno: quando uma molécula não proteica ao se combinar com uma proteína do organismo, forma um complexo antigênico, passa a ser denominada hapteno. Típico de penicilina G cristalina e quinidina. TIPO II – HEMÓLISE INTRAVASCULAR O grande marco é a presença de hemoglobinúria e hemossiderinúria (pode intoxicar o sistema tubular renal, provocando necrose tubular aguda). São necessários estímulos mais potentes: uma potente hemolisina; defeito que a deixe susceptível ao complemento; estesse oxidativo; trauma físico/químico. As hemolisinas (anticorpos do sistema ABO e veneno da aranha marrom) são substancias capazes de ativar o sistema complemento ate a formação do complexo de ataque à membrana. Por ativar o sistema complemento, o veneno provoca intensa hemólise intravascular. O envenenamento manifesta-se com necrose local, seguida por um quadro de anemia hemolítica aguda, icterícia, urina vermelho- castanho e insuficiência renal aguda oligúrica. Além disso a malária também se comporta com a rotura das hemácias na fase esquizogônica. HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA Produção de subpopulações de granulócitos, plaquetas e hemácias hipersensíveis ao sistema complemento. Algumas proteínas começam a se soltar da membrana das células hematopoiéticas. Isso faz com que o sistema complemento aja sobre as hemácias descontroladamente. Como as plaquetas dos pacientes com HPN estão mais propensas ao ataque pelo sistema complemento, a vesiculação acentua-se, resultando num estado de hipercoagulabilidade e ativação plaquetária, capa de explicar a grande propensão aos eventos trombólicos. A predisposição a eventos tromboembólicos pode dominar o quadro. Eventos vaso-oclusivos ocorrem em 30-40% e são a principal causa de óbito na HPN. A síndrome de Budd-Chiari é o evento ais clássico. Trata- se da trombose das veias supra-hepáticas, evoluindo com hepatomegalia congestiva , ascite e hipertensão portal. O paciente relata urina escura pela manha e noite. O diagnóstico é feito pelo teste de Ham ou pelo teste da sacarose a 5%, além da citometria de fluxo. O tratamento de suporte envolve as hemotransfusões se houver anemia intensa. Os corticoides não estão indicados e a reposição de ferro deve ser empreendida em todo paciente com depleção dos estoques de ferro. Nos episódios trombólicos graves, deve ser feita a heparinização. HEMÓLISE MECÂNICA COM FRAGMENTAÇÃO DE HEMÁCIAS As próteses mais frequentemente associadas são as de localização aórtica.
  16. 16. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013 Um grau exagerado de anemia e uma elevação marcante da DHL nos indica a necessidade de troca valvar cirúrgica. Ocorre destruição de eritrócitos em consequência da lesão dos pequenos vasos dos pés, induzida pelo impacto. Pode haver por lesão das células endoteliais, caracterizando uma forma microangiopática, devido à deposição de fibrina no endotélio, o que faz com que as hemácias passem com maior dificuldade pelos vasos, se deformam e se fragmentam. ANEMIA FALCIFORME É considerada a doença hematológica hereditária mais comum da humanidade. A Hb possui uma tendência a se polimerizar quando não está ligada ao oxigênio, despolimerizando-se quando saturada. Algumas hemácias tornam-se mais densas e perdem a deformabilidade necessária à passagem pela microcirculação, enquanto outras ganham uma maior capacidade de se aderir ao endotélio. Como resultado, teremos uma doença marcada por dois importantes componentes: DESTRUIÇÃO PRECOCE DAS HEMÁCIAS e OCLUSÃO AGUDA OU CRONICA DA MICROVASCULATURA. PATOGÊNESE A HbS é formada por duas cadeias α e duas cadeias βs (2α2 βs ). Isso ocorre pela troca do ácido glutâmico pela valina na cadeia βs . No paciente com anemia falciforme ou SS, os dois alelos do gene beta são mutantes, enquanto o indivíduo com traço falcêmico AS possui apenas um dos alelos mutantes. Na anemia falciforme, todas as cadeias sintetizadas são do tipo βs . Nestes pacientes não existe HbA, porém aumenta o percentual de HbF. No traço falcêmico, cerca de 40% das cadeias beta são do tipo βs o que confere um predomínio de HbA, que torna os pacientes assintomático. POLIMERIZAÇÃO DA HbS A polimerização da HbS é o fenômeno responsável pelo afoiçamento das hemácias. Quando em seu estado dessaturado, os tetrâmeros de Hb se combinam para formar uma estrutura insolúvel de fibras alinhadas em paralelo. Em condições de alentecimento do fluxo capilar, o afoiçamento ocorrerá na própria microvasculatura, determinando o evento vaso-oclusivo. Quando se dá de forma parcial, apenas aumenta a densidade da hemácia, reduzindo sua elasticidade e deformabilidade. Isso contribui para o aumento da viscosidade sanguínea na microcirculação. No paciente com anemia falciforme há uma população heterogênea de hemácias, sendo uma parte normal e outra acometida pela densidade e pouca deformabilidade e uma terceira porção, permanentemente afoiçada. FATORES DETERM. DA POLIMERIZAÇÃO O principal fator determinante da polimerização da HbS é a desoxigenação. Os órgãos mais propensos à disfunção isquêmica são aqueles com menor PO2 intersticial como a medula renal. Outro fatores também contribuem para o afoiçamento, tais como: pH, CHCM, presença de outras Hb (HbF, HbA, HbC. A acidose estimula a polimerização por reduzir a afinidade da Hb pelo O2 (efeito Bohr). Quanto maior a concentração de HbS na hemácia, maior é a tendência à polimerização, pela maior probabilidade das moléculas se ligarem. A desidratação das hemácias, por elevar o CHCM é um importante fator desencadeante do afoiçamento.
  17. 17. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013 Na medula renal, o ambiente extremamente hiperosmolar desidrata as hemácias, fazendo-as afoiçar e ocluir os vasos peritubulares (inclusive nos de traço falcêmico). Quanto maior o percentual de HbF na hemácia, menor será a chance de polimerização da HbS, pelo simples efeito diluidor da primeira sobre a segunda. Isso explica porque os sinais/sintomas só surgem após os 6 meses de vida. OBS: o percentual de HbF nas hemácias não é algo homogêneo. A subpopulação de hemácias que contém o menor percentual de HbF tem uma chance muito maior de afoiçamento, correspondendo ao grupo das hemácias permanentemente afoiçadas. FENÔMENO VASOCLUSIVO Este fenômeno é iniciado pela adesão das hemácias ao endotélio vascular da microcirculação. Com hemácias, plaquetas e leucócitos aderidos ao endotélio, o fluxo sanguíneo é lentificado, permitindo que o afoiçamento ocorra na própria microvasculatura (geralmente ocorre após os capilares, no leito venoso), levando à oclusão do vaso. A desidratação eritrocitária reduz a negatividade da membrana, facilitando a aproximação e iteração entre as hemácias. A HbS é uma hemoglobina instável, desnaturando-se após pequenos estímulos auto-oxidativos (infecção). Ao se desnaturar, a HbS libera pigmentos hemicromos (férricos) que se ligam à membrana e catalisam a formação de radicais livres, aumentando sua capacidade oxidativa. A inflamação aguda libera mediadores (trombospondina) que modulam a célula endotelial e ativam leucócitos, plaquetas e o sistema de coagulação. A modificação lipídica da membrana eritrocitária estimula o sistema de coagulação. Além disso , a desidratação estimula a liberação do fator de Von Willenbrand, potente agregador plaquetário. Há hemólise extravascular, devido à ação dos macrófagos esplênicos, mediante perda de elasticidade e opsonização. Uma parte das hemácias do paciente falcêmico sofre hemólise intravascular. As alterações da membrana eritrocitária provocadas pela polimerização da HbS e pela desidratação celular provocam a extrusão de vesículas contendo inibidores fisiológicos do sistema complemento, tornando-a propensa à lise direta. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS CRISES VASOCLUSIVAS As crises vasoclusivas se manifestam como crises álgicas, sendo as principais: óssea, torácica, abdominal e priapismo. Os órgãos mais acometidos pela disfunção isquêmica crônica são o baço, os rins e o fígado. A perda da função esplênica (autoesplenectomia) está por tras de uma das mais importantes manifestações: predisposição às infecções (sepse por germes encapsulados – estreptococo). As crises vasoclusivas começam aos 5-6 meses de idade, como a síndrome mão-pé, configurando dor de forte intensidade e edema de dígitos. Os fatores desencadeantes são aqueles que de um jeito ou de outro aumentam a adesividade/afoiçamento eritrocitário. A crise álgica mais comum é a crise óssea, provindo da isquemia aguda ou infarto da medula óssea, acometendo mais os ossos longos das extremidades, coluna e arcos costais. A inflamação óssea pode levar ao edema periarticular de grandes articulações periféricas. A crise abdominal é caracterizada pela dor difusa de inicio súbito, associada à distensão e sinais de irritação peritoneal. É atribuída à isquemia e microinfartos no território mesentérico. A crise hepática manifesta-se devido à oclusão dos sinusoides hepáticos, levando a uma hepatite isquêmica aguda. A síndrome torácica aguda é uma complicação grave, manifestando-se como um quadro de febre alta, taquipneia, dor torácica, leucocitose e infiltrado pulmonar. Sua gênese é multifatorial (infecção pulmonar na criança – S. pneumoniae; e infarto pulmonar no adulto). Além desses fatores, pode haver a presença de embolia gordurosa (decorrente do infarto ósseo), tromboembolismo pulmonar e infarto costal. O priapismo é grave e decorre do afoiçamento das hemácias nos sinusoides do corpo cavernoso. Consiste numa ereção prolongada e dolorosa, podendo levar à infertilidade. AVE Tanto o AVE isquêmico quanto o AVE hemorrágico são descritos. O isquêmico é mais comum na criança e o hemorrágico no adulto. O AVE isquêmico manifesta-se com o início súbito de déficit neurológico focal e eventual rebaixamento da consciência. No tipo hemorrágico, há rigidez nucal, cefaleia. O mecanismo é o acometimento das artérias cerebrais de médio calibre, mediante oclusão tromboembólica. DISFUNÇÃO ESPLÊNICA Em razão da obstrução dos sinusoides esplênicos, pelas hemácias afoiçadas e pelo acúmulo de múltiplos infartos no parênquima do órgão. Por volta dos 2-5 anos, o baço encontra-se endurecido em virtude da extensa fibrose, tornando-se pequeno e impalpável na fase escolar (autoesplenectomia). Podem ser notados, pelo esfregaço, sinais de hipoesplenismo – corpúsculos de Howell-Jolly, corpúsculos de Heinz, hemácias em alvo. Microrganismos circulantes passam pela polpa branca do baço, sendo apresentados aos linfócitos T da zona do manto que estimulam a proliferação dos linfócitos B do centro germinativo. Paralelamente, o baço é o maior produtor de IgM, a primeira classe de imunoglobulina produzida após o contato com o agente infeccioso. Ao se ligar na superfície
  18. 18. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013 da bactéria, o IgM ativa a via clássica do complemento, capaz de induzir a lise direta da bactéria. Além de contribuir com a produção de IgM e IgG, e com a função opsonofagocítica dos macrófagos, o baço produz alguns elementos da via alternativa do complemento. Na maioria das vezes a infecção se manifesta apenas com febre alta, leucocitose e bacteremia, sem um foco infeccioso evidente. O pneumococo não é uma bactéria de crescimento nas hemoculturas de pacientes imunocompetentes, porém, na anemia falciforme, a bacteremia é a regra. A incidência de osteomielite está elevada por causa dos múltiplos infartos ósseos, que servem como ninho de proliferação bacteriana. O agente etiológico mais frequente é a salmonela (via translocação intestinal). OBS.: a sepse pneumocócica é a causa mais comum de óbito nas crianças falcêmicas com menos de 5 anos de idade. Penicilina V oral reduz a incidência e aumenta a sobrevida. ANEMIA HEMOLÍTICA E CRISES ANÊMICAS A doença falciforme é a anemia hemolítica crônica moderadamente severa (Hb=6-10 e Ht=18-30). Crise de sequestro esplênico – é a mais grave das crises anêmicas, ocorrendo por um fenômeno vasoclusivo nos sinusoides esplênicos, dificultando a drenagem venosa do baço, que aumenta de tamanho, provocando hipovolemia e anemia grave. Hemotransfusão é a terapia de escolha. Crise aplásica – é a crise mais comum, estando relacionada ao Parvovírus B19, e gera hipoplasia eritroide. Crise megaloblástica – o aumento da produção de hemácias na medula, próprio de qualquer processo hemolítico crônico, consome muito ácido fólico. Deve fazer reposição regularmente (1mg/dia). Crise hiper-hemolítica – é definida pela exacerbação da anemia e da reticulocitose em virtude de um aumento na taxa de hemólise, geralmente relacionada à infecção. O aumento da função esplênica e o estresse oxidativo à membrana das hemácias, imposto pelos neutrófilos ativados são os mecanismos propostos. DINSFUNÇÃO ORGÂNICA CRÔNICA Existe um atraso no crescimento e desenvolvimento nas crianças com anemia falciforme. A idade óssea também encontra-se defasada, assim como o estirão da puberdade e o desenvolvimento sexual. Além dos bem conhecidos infartos ósseos que se manifestam como crises álgicas vasoclusivas, alterações ósseas degenerativas podem ocorrer de forma assintomática. A hiperplasia eritroide decorrente da hemólise crônica aumenta o espaço medular e reduz a cortical do osso. A osteonecrose da cabeça do fêmur é uma importante complicação das doenças falciformes. A isquemia da epífise femoral leva a um quadro idêntico ao da doença de Legg-Calvé-Perthes. A criança apresenta-se com dor no quadril de evolução insidiosa. A menor rigidez do osso neoformado permite que o peso do corpo deforme a epífise de tal forma que, poucos anos mais tarde, o paciente evolua com uma osteoartrose grave de quadril. A medula renal é um ambiente propicio ao afoiçamento, pela relativa hipóxia e elevada osmolaridade (desidrata a hemácia). A obstrução da microvasculatura medular renal (vasa recta) leva à isquemia e infarto medular. Necrose de papila. Ocorre isostenúria, a alteração renal mais comum da anemia falciforme, devido à perda da capacidade renal de concentrar a urina. A isquemia da medula renal prejudica o mecanismo de concentração da urina (hiperosmolaridade), logo o interstício menos concentrado, o túbulo coletor reabsorve menos água, mesmo com o efeito máximo do ADH. A glomerulopatia falciforme começa com uma fase de hiperfluxo, com hipertrofia dos glomérulos e rins. A falência renal é uma das principais causas de mortalidade da doença. A hemólise crônica leva à produção contínua de bilirrubina, que é conjugada no fígado e excretada na bile, gerando os cálculos de bilirrubinato de cálcio. A lesão hepatocelular aguda pode ser decorrente de uma crise vasoclusiva ou de uma hepatite viral, sendo mais comum a hepatite A. O paciente apresenta dor abdominal, hepatomegalia dolorosa e icterícia. A sorologia viral é mandatória, podendo ocorrer hepatite fulminante. A insuficiência respiratória durante uma crise torácica aguda é a causa mais comum de óbito em pacientes com anemia falciforme. O coração encontra-se sobrecarregado pela anemia crônica, geralmente dilatado e mantendo um alto debico cardíaco. Pode haver retinopatia pela oclusão das artérias retinianas. Pode ser de dois tipos: não-proliferativa e a proliferativa. Esta última, é definida pela presença de neovasos no corpo vítreo causando hemorragia e/ou descolamento de retina. As úlceras cutâneas são decorrentes da isquemia crônica da pele e subcutâneo e podem sofrer infecção bacteriana secundária, dificultando a sua cicatrização. O tratamento é lento e existe repouso, cuidados locais e ATB sistêmico. Fenômenos uteroplacentários mediante oclusão crônica ou aguda, porém, a anemia falciforme não contraindica a gravidez. DIAGNÓSTICO A presença de VCM baixo sugere associação com ferropenia ou talassemia e um VCM elevado está presente na crise megaloblástico. O esfregaço do sangue periférico mostra os drepanócitos (ausência não descarta). Pode haver hemácias em alvo (eliptócitos). Presença de corpúsculos de Howell-Jolly e de Pappenheimer , que são decorrentes do hipoesplenismo. O VHS encontra-se baixo. As hemácias afoiçadas têm maior dificuldade de se empilhar para formar o rouleaux. Há aumento da bilirrubina indireta, do DHL e queda da haptoglobina. A confirmação diagnóstica é feita pela eletroforese de Hb, a qual verifica também as variantes falcêmicas. Observa-se o grande predomínio de HbS na anemia falciforme e o leve predomínio da HbA no traço falcêmico.
  19. 19. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013 TRATAMENTO As medidas gerais visam à prevenção das infecções (imunização habitual e contra a hepatite B e pneumococo). O uso do ácido fólico (1-5mg/dia) é recomendado. As crises álgicas vasoclusivas devem ser tratadas com hidratação associada à analgesia progressiva (simples até os fortes). Qualquer episódio de febre alta, especialmente em crianças, deve ser prontamente tratado com antibióticos contra o pneumococo. A transfusão de concentrados de hemácia tem como objetivo reduzir o percentual de hemácias com HbS para abaixo de 30%. A exsanguineotransfusão é a troca do sangue do paciente pelos concentrados de hemácia do doador. As duas indicações clássicas de transfusão na anemia falciforme são o controle das crises anêmicas e na profilaxia das crises vasoclusivas desencadeadas pela cirurgia. A hipertransfusão esta indicada quando há AVC, a qual consiste na transfusão crônica de concentrado de hemácias a cada 3-5 semanas. A hidroxilureia é um agente mielossupressor que possui efeito benéfico pelo fato de ativar a síntese de HbF. Está reservada para adolescente e adultos com episódios álgicos frequentes, com história de síndrome torácica aguda e eventos vasoclusivos diversos. O transplante é eficaz nas crianças que apresentam complicações severas, como AVC, STA e dor intratável. VARIANTES FALCÊMICAS TRAÇO FALCÊMICO São os indivíduos heterozigotos para o gene da HbS (doença AS). São pessoas assintomáticas que apresentam vida normal. O principal problema é em relação ao aconselhamento genético. HEMOGLOBINOPATIA SC São pacientes duplos heterozigotos para o gene da HbS (cadeia βs ) e o gene da HbC βc ). Há uma doença de gravidade intermediária entre a anemia falciforme (doença SS) e o traço falcêmico (doença AS), pois a HbC estimula a polimerização da HbS. Após 10 anos a esplenomegalia está presente. Merecem destaque duas complicações: retinopatia (principal causa de morbidade) e a osteonecrose da cabeça do fêmur. O achado laboratorial mais característico é a presença de múltiplas hemácias em alvo no sangue periférico. A hemoglobinopatia SC é a doença mais associada ao encontro de hemácias em alvo na periferia. VARIANTE S/BETA-TALASSEMIA Estes pacientes são duplos heterozigotos para os genes da HbS e do genes da talassemia beta. Há uma completa ausência de produção desta cadeia (talassemia beta-0). Possui um quadro clínico muito semelhante ao da anemia falciforme, com a mesma gravidade e complicações. Todo paciente com anemia microcítica e hipocrômica não ferropriva e anemia falciforme provavelmente tem talassemia associada.
  20. 20. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013 TALASSEMIAS Possui como característica básica uma deficiência na síntese de cadeias de globina, variando desde indivíduos inteiramente assintomáticos até crianças com anemia grave, deformidade óssea e destruição acelerada de células vermelhas. As talassemias são classificadas de acordo com o tipo de cadeia globínica deficiente. Na beta-talassemia há deficiência das cadeias beta, e nas alfa-talassemias há uma deficiência nas cadeias alfa. BETA-TALASSEMIAS A beta-talassemia é a forma mais comum de talassemia no Brasil, sendo a terceira hemoglobinopatia registrada (a. falciforme e hemoglobinopatia SC). A beta-talassemia é caracterizada por uma diminuição ou ausência na síntese de cadeias beta de globina. Há dois tipos de gene beta-talassêmico: o totalmente incapaz de produzir cadeias beta β0 , e outro que produz pequena quantidade de cadeia beta β+ . Os homozigotos para o gene β0 (genótipo β0/ β0 ) não produzem absolutamente nenhuma cadeia beta, e os duplos heterozigotos β+ /β0 produzem uma pequena quantidade de cadeia beta. O paciente desenvolve uma beta-talassemia major. Os heterozigóticos para o gene β0 ou β+ (genótipo β0/ β ou β+/ β)apresentam beta-talassemia minor ou traço talassêmico. Os homozigóticos para o gene β+ (genótipo β+/ β+ ) costuma dar origem a beta-talassemia intermediária. Uma quadro moderadamente grave de talassemia, mas não dependente de transfusão. No geral, o quadro da anemia e do quadro clínico é dependente da quantidade total de cadeia beta produzida por dois alelos. Ocorrem duas consequências: síntese diminuída de Hb, promovendo microcitose, hipocromia e anemia; e sobra de cadeia alfa no citoplasma do eritroblasto. As cadeias alfa livres são completamente insolúveis e precipitam no citoplasma da célula. O seu efeito tóxico culmina na destruição do eritroblasto (eritropoiese ineficaz). Além de microcíticas e hipocrômicas estas hemácias contem corpúsculos de inclusão (cadeias alfa) que as tornam susceptíveis aos macrófagos esplênicos, explicando a hemólise extravascular crônica. A anemia é consequência ao mesmo tempo da redução da síntese de Hb, da eritropoiese ineficaz e da hemólise extravascular. A eritropioese ineficaz acaba estimulando a absorção de ferro levando a hemossiderose. QUADRO CLÍNICO E LABORATÓRIO BETA-TALASSEMIA MAJOR (DE COOLEY) A ausência completa de cadeia beta permite a formação de uma quantidade expressiva de complexos de cadeia alfa que irão provocar destruição celular. A doença se instala com anemia grave (3,0-5,0g/dl) e icterícia. Há uma grande expansão da medula óssea, levando às clássicas deformidades ósseas talassêmicas (proeminência maxilares, aumento da arcada dentária superior com separação dos dentes e bossa frontal). Baixa estatura torna-se uma regra, bem como disfunção endócrina, inanição e susceptibilidade a infecções. Pela hemólise crônica, verifica-se litíase biliar com formação de cálculos de bilirrubinato de cálcio e úlceras maleolares. A hepatoesplenomegalia é um achado clássico, pela hemólise crônica e eritropoiese ineficaz. As transfusões repetidas levam à sobrecarga de ferro, provocando hemocromatose transfusional (bronzeamento da pele, hipogonadismo, DM, insuficiência cardíaca). Há intensa anisopoiquilocitose, com predomínio de hemácias em alvo, microcíticas e hipocrômicas. A eritroblastose é marcante. BETA-TALASSEMIA INTERMEDIÁRIA Quadro clínico mais brando, pois possuem menor produção de cadeia beta pelos eritroblastos. O crescimento e desenvolvimento estão preservados. Sinais e sintomas de hemossiderose só aparecem após os 30 anos, a não ser que se for prescrito sulfato ferroso (inadvertidamente). Os achados hematimétricos são idênticos aos da beta- talassemia major. BETA-TALASSEMIA MINOR A principal importância é o seu reconhecimento como entidade benigna. Também é referida com traço talassêmico. O paciente é assintomático, sendo o problema descoberto acidentalmente no seu hemograma. O sangue periférico contém hemácias em alvo e com pontilhado basofílico. DIAGNÓSTICO O exame padrão-ouro para o diagnóstico (e o único capaz de confirma-la) é a eletroforese de Hb. Valores de HbA2 entre 3,5 a 8% são característicos. O percentual de HbF depende do grau de deficiência da cadeia beta: na forma major >90% e na menor pode ser normal ou pouco elevado. TRATAMENTO BETA-TALASSEMIA MAJOR O tratamento se baseia na hipertransfusão crônica. Esta terapia controla a hiperplasia eritroide desordenada, por retirar o estímulo anêmico à produção renal de EPO.
  21. 21. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013 A esplenectomia é recomendável sempre que as necessidades de transfusão aumentarem mais de 50% em um ano. O maior problema passa a ser a hemocromatose transfusional. A terapia com a deferoxamina deve ser implementada o mais breve possível. O transplante de MO possui bons resultados quando indicada corretamente. BETA-TALASSEMIA MINOR/INTERMEDIÁRIA Os pacientes devem ser acompanhados para uma avaliação contínua de seus sintomas. As hemotransfusões são indicadas para os sintomáticos e para aqueles com sinais de insuficiência cardíaca. A talassemia minor não exige tratamento, somente orientação e aconselhamento genético. ALFA-TALASSEMIAS A ausência completa de cadeias alfa é incompatível com a vida extrauterina, ocasionando em um natimorto ou em hidropsia fetal. Sem nenhuma cadeia alfa, as cadeias beta se acumulam e se juntam formando tetrâmeros y4, denominados Hb Barts, a qual é muito ávida por O2. Isso gera hipóxia grave e anemia as quais provocam falência cardíaca e hidropsia fetal. A ausência de 3 genes permite o nascimento da criança sem menores problemas, mas já com anemia. A sobra de cadeias beta não possui o efeito tóxico grave das cadeias livres. DIAGNÓSTICO A eletroforese de Hb pode confirmar o diagnóstico da hidropsia fetal ao mostrar a Hb Barts e ausência completa de HbA. A alfa-talassemia minor é mais difícil de diagnosticar, o qual é feito pelo exame da síntese de alfa globina reticulocitária ou por mapeamento genético. O tratamento só está indicado na doença de Barts sendo semelhante àquele preconizado na beta-talassemia.
  22. 22. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013 LEUCEMIAS AGUDAS O que caracteriza as leucemias agudas é o fato de ocorrer um acúmulo de progenitores ou precursores da linhagem linfoide ou mieloide, células que recebem a denominação de blastos. Estes blastos são incapazes de se diferenciar em células maduras, devido ao bloqueio de maturação, o grande marco fisiopatológico da doença. As leucemias agudas, em contrapartida, são caracterizadas pelo acúmulo de células maduras ou quase maduras. Estas podem ser derivadas de clones neoplásicos mais jovens, que seguiram o processo normal de maturação. A LMA é a leucemia mais comum em adultos, ao passo que a LLA é mais frequente em crianças. Na verdade é o câncer mais comum (25-35%) na infância. PATOGÊNESE Uma determinada célula progenitora (ao sofrer mutações) se torna incapaz de prosseguir na diferenciação hematopoiética. Esta célula não vai além da forma jovem (blasto) e começa a se proliferar descontroladamente, ocupando a medula óssea e impedindo o crescimento e a diferenciação das células normais. Na LMA, o clone pode ter origem: na célula-tronco, CFU-mieloide, CFU-GM ou CFU-E/mega, mieloblasto/pró-mielócito, monoblasto, eritroblasto ou mega. Cada subtipo morfológico de LMA corresponde ao tipo de célula que sofreu transformação. Na LLA como vimos, o clone neoplásico deriva de um progenitor linfoide, uma célula pré-T ou pré-B ou mesmo um linfócito B que assume características de blasto. Todas as células são consideradas linfoblastos. Em 80% das LLA, a origem da neoplasia é a linhagem B. No restante (20%), a fonte é a linhagem de células T. EVOLUÇÃO DA LEUCEMIA AGUDA Os blastos leucêmicos primeiramente infiltram a medula, ocupando mais de 20% (OMS) e mais de 30% (FAB) do total de células nucleadas, podendo chegar a 80-100% de ocupação. Essa expansão do clone neoplásico ocupa o espaço necessário à produção das células hematológicas normais, culminando em pancitopenia, o grande marco clínico da doença. E como tais células não são capazes de amadurecer, elas não exercem qualquer função fisiológica. As defesas do organismo continuam dependendo dos poucos neutrófilos e monócitos existentes. O paciente vai ao óbito pela infiltração tecidual maciça (que leva à falência orgânica), e/ou pela pancitopenia grave e suas consequências (anemia, infecções, hemorragia). TIPAGEM E IMUNOFENOTIPAGEM Os blastos da LMA são um pouco maiores que os da LLA e geralmente apresentam grânulos azurófilos em seu citoplasma, o que define a linhagem granulocítica (M2, M3, M4). A presença no citoplasma de filamentos eosinofílicos – bastonetes de Auer - é patognomônica de LMA, embora presente na M1, M2, M3 e M4. A imunofenotipagem é o método considerado padrão- ouro para tipar leucemias. CITOGENÉTICA Mutações ocorrem associadas a desarranjos estruturais nos cromossomos. Os principais exemplos são as deleções, inversões, translocações, ganhos cromossomais e perdas cromossomais. Podem ser visualizadas pelo cariótipo ou pelo FISH. O resultado final é a ativação dos oncogenes ou supressão dos antioncogenes. Em mais de 50% dos casos de LMA são observadas alterações cromossomais no clone neoplásico. As mais importantes e mais cobradas são as TRANSLOCAÇÕES e as INVERSÕES: Na LLA, as alterações cromossomais são bastante frequentes, sendo observadas em mais de 85% dos casos. A hiperploidia descreve um número de cromossomos superior a 46 e é uma alteração típica da forma infantil desta leucemia, indicando bom prognóstico. Em contrapartida, a translocação t(9;22) ou cromossomo Philadelfia e as translocações t(4;11), t(8;14) e (1;19) denotam prognóstico reservado, sendo mais comum em adultos. A translocação t(12;21) é a única de bom prognóstico, sendo a anormalidade citogenética mais comum nas crianças, e rara em adultos. As leucemias agudas podem ser primárias, quando surgem em um paciente sem nenhuma doença hematológica e sem uso prévio de quimioterápicos leucemogênicos ou secundárias, quando surgem em pacientes com doenças hematológicas pré-leucêmicas ou uso prévio de quimioterápicos. Toda leucemia secundária possui um prognóstico reservado!! Os fatores de risco são: radiação ionizante, benzeno, alquilantes, inibidores da topoisomerase II (LMA), distúrbios hereditários, anomalias citogenéticas congênitas (Down). LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA A LMA é a leucemia mais comum, afetando uma faixa etária bastante ampla. Sua incidência começa a se elevar
  23. 23. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013 bastante a partir dos 15 anos e tende a aumentar progressivamente com a idade. A tríade clássica da leucemia aguda é: astenia, hemorragia e febre. Essa tríade é a mesma da anemia aplásica, sendo o seu principal diagnostico diferencial, principalmente quando não há leucocitose no hemograma. A astenia é o sintoma inicial em metade dos casos. É o principal componente da síndrome anêmica. O sangramento reflete a plaquetopenia grave, eventualmente, um distúrbio da coagulação (CIVD). Quando o distúrbio é secundário apenas à plaquetopenia, manifesta-se com sangramento cutâneo e mucoso. A febre pode ser decorrente de dois mecanismos: neutropenia e febre neoplásica (rápida proliferação clonal). A hepatoesplenomegalia é uma manifestação frequente e pode diferenciar clinicamente a leucemia aguda de uma anemia aplásica (que não cursa com hepatoesplenomegalia). A linfadenomegaia pode ocorrer, porém é mais comum na LLA. Dor óssea é decorrente da expansão medular pela proliferação dos blastos. O exemplo mais clássico é o da hiperplasia gengival comum nos subtipos M4 e M5 (monocíticos). O sarcoma graulocítico (cloroma) é uma tumoração extramedular, que pode se apresentar como um tumor de órbita. Os leucócitos aumentam a viscosidade sanguínea e podem aderir ao endotélio das vênulas pulmonares e outro órgãos, como o cérebro. Em casos graves, devem ser imediatamente tratados com leucoáferese. Nos demais casos, a quimioterapia costuma ser eficaz. ACHADOS LABORATORIAIS O hemograma de uma leucemia é caracterizado pela anemia e plaquetopenia, com leucometria variável. A leucocitose é representada por blastos na periferia, geralmente associada à neutropenia. Numa minoria (<5%) os blastos estão ausentes na periferia, sendo encontrados apenas na medula óssea uma condição de leucemia aleucêmica. É comum um predomínio superior a 70% dos blastos sobre os outros leucócitos. A presença de grânulos azurófilos citoplasmáticos e dos bastonetes de Auer são achados exclusivos de LMA. A hiperuricemia está presente em 50% dos pacientes, pelo aumento na produção de ácido úrico decorrente da hiperproliferação celular. A síndrome de lise tumoral é uma temida complicação da QT e deve ser devidamente prevenida. DIAGNÓSTICO Deve ser sempre confirmado pelo mielograma (aspirado de MO). É necessária a presença de mais de 20% (OMS) ou 30% (FAB) de blastos entre as células nucleadas do aspirado. LMA-M3 Os promielócitos neoplásicos secretam fatores pró- coagulantes, tais como o próprio fator tecidual, induzindo uma síndrome de CIVD. Estes pacientes apresentam um quadro clínico marcado pelo sangramento, desproporcional ao grau de plaquetopenia. Altas doses de ATRA são capazes de reativar esse receptor nuclear, permitindo a maturação dos promielócitos que desaparecem paulatinamente do sangue e da medula. TRATAMENTO A transfusão de plaquetas está indicada nos seguintes casos: transfusão terapêutica (sangramento mucoso ou orgânico, com plaquetas <50.000); transfusão profilática (todo paciente com plaqueta <10.000). A causa mais comum de refratariedade a transfusão de plaquetas á aloimunização por anticorpos anti-HLA da superfície plaquetária. A transfusão de concentrações de hemácias é indicada especialmente nos pacientes com anemia sintomática. A CIVD é um problema é específico da leucemia promielocítica.
  24. 24. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013 Pelo aumento do metabolismo do DNA nos blastos hiperproliferativos, é comum a hiperuricemia em pacientes com LMA, ocorrendo em 50% dos casos. Durante a QT, ocorre liberação de aguda de ácido úrico pela lise dos blastos. Devem receber 48h antes e durante a QT: hidratação venosa (0,45% - 3.000ml), bicarbonato de sódio e alupurinol. Se ocorrer a síndrome de lise tumoral, a insuficiência renal oligúrica deve ser tratada com hidratação venosa e, nos casos graves, diálise. A síndrome da leucostase é provocada pela formação de plugs de blastos obstruindo a microvasculatura. O tratamento da leucostase deve ser feito com a própria QT para a remissão da LMA, ou com hidroxiureia em altas doses. A leucoaférese é reservada para os casos em que a QT não pode ser iniciada de imediato. TERAPIA ESPECÍFICA DA LMA Deve ser feita com QT de alto poder mielotóxico, para tentar destruir completamente o clone mieloblástico. A indução da emissão tem o objetivo de exterminar o clone neoplásico. A remissão completa (RC) é definida pelo: desaparecimento dos blastos do sangue periférico; MO com menos de 5% de blastos; ausência de células com bastonetes de Auer e recuperação hematopoiética (<1000 neutrófilos). A terapia de remissão é obrigatória e tem por objetivo prolongar a RC através da prevenção da recaída da doença, maximizando a chance de cura. A QT DE CONSOLIDAÇÃO é indicada para os pacientes com cariótipos de bom prognóstico e nos pacientes sem condições de receberem o transplante de células hematopoiéticas. O TRANSPLANTE ALOGÊNICO é considerado a terapia mais eficaz de LMA, em termos de cura, embora tenha alta toxicidade, com uma mortalidade em torno de 20%. Deve ser considerado como primeira opção de terapia pós-remissão (em vez de QT de consolidação) em pacientes sem cariótipo favorável ou com outros fatores de mau prognóstico (hiperleucocitose) com idade <55 anos e que possuam doadores HLA compatíveis. O transplante alogênico também é a terapia de escolha na recidiva da LMA, com chance de cura em torno de 30-50% se a recidiva ocorreu após 6 meses. O transplante alogênico é feito injetando-se na circulação do receptor as células-tronco retiradas do doador, após a QT mieloablativa, utilizando doses extremamente altas de ciclofosfamida com bussulfan ou com RT de corpo inteiro. O objetivo é destruir quase todas as células hematopoiéticas do paciente para que o novo conjunto de células-tronco faça surgir uma nova medula, originando um novo conjunto de células hematopoiéticas. O TRANSPLANTE AUTÓLOGO de células hematopoiéticas é realizado em três etapas: retiram-se células-tronco do próprio paciente após remissão completa da leucemia; terapia ablativa e reinfusão das células-tronco no paciente. A mortalidade do transplante autólogo é muito menor que a do transplante alogênico, pela ausência da complicação enxerto/hospedeiro, podendo ser utilizado em pacientes acima de 60 anos. O transplante autólogo tem sido recomendado como primeira opção após a primeira remissão em pacientes sem cariótipo favorável, na ausência de irmãos HLA compatíveis e/ou com idade superior a 55-60 anos. TERAPIA DA RECIDIVA A recidiva da LMA quase sempre corre na MO, como novo aumento do percentual de blastos. Por isso o transplante alogênico é a terapia de escolha em pacientes com idade inferior a 60 anos e irmão HLA-compativel. Nos demais pacientes utilizamos o transplante autólogo ou o anticorpo gemtuzumab. Ainda existem duas opções terapêuticas: um segundo transplante alogênico ou infusão de leucócitos do doador. TERAPIA DA LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA AGUDA (SUBTIPO M3) Este subtipo de LMA possuía péssimo prognóstico. Os pacientes acabavam falecendo de CIVD, apesar da QT, porém há bom prognóstico devido ao ATRA (tretinoína). Age induzindo a maturação dos promielócitos neoplásicos, ao ativar o receptor defeituoso do ácido retinoico. O ATRA pode provocar dois efeitos adversos importantes: hiperleuceucocitose e síndrome do ácido retinoico.
  25. 25. HEMATOLOGIA – DIÓGENES LIMA – UFCG 2013 FATORES PROGNÓSTICOS NA LMA O fenótipo MDR-1 significa a presença de uma bomba na membrana os blastos leucêmicos que retira o quimioterápico da célula, tornando a doença resistente à QT. Os idosos formam o grupo de pior prognóstico: maior incidência de LMA pós-mielodisplasia, marcador CD34, maior incidência do fenótipo MDR-1, menor tolerância às doses da QT. LEUCEMIA LINFOIDA AGUDA A LLA é a leucemia mais comum na infância (90%), com pico de incidência entre 2-10 anos. A LLA infantil responde bem a QT, com chance de cura em torno de 70-85%. O quadro clínico é muito semelhante ao da LMA, com algumas diferenças: dor óssea frequente; adenomegalia cervical/generalizada; massas mediastinais; acometimento do SNC; febre neoplásica. É a presença de linfoblastos na medula óssea em proporção >25% do total de células nucleadas consiste no critério diagnóstico. Pelos critérios da FAB, existem três subtipos de LLA (L1 – infantil e com melhor prognóstico/resposta terapêutica; L2 – mais comum nos adultos; L3 – menos comum, forma leucêmica do linfoma de Burkitt). TRATAMENTO A terapia de suporte é exatamente a mesma descrita para a LMA. A quimioterapia da LLA divide-se em 4 fases: Indução da remissão – pelo menos 3 drogas (corticoide, vincristina e L-asparginase). Altas doses de prednisona levam a uma deficiência parcial da imunidade celular, predispondo à pneumocistose. Profilaxia do SNC – ao contrário da LMA, a LLA possui grande tendência à recidiva no SNC após a QT. Esquema intratecal com SMX-TMP + ara-C + prednisona. Consolidação da remissão – sem esta fase, virtualmente todos os casos recidivavam em poucos meses. A consolidação. É realizada com metotrexato em doses intermediárias. Manutenção - realizada com 6-mercaptopurina + metotrexato por 2-3 anos. A recidiva da LLA é observada em 15-30% dos casos de LLA em crianças e em 60-70% dos adultos. Se ocorrer nos primeiros 2 anos durante a fase de consolidação , as chances de cura com uma nova QT são precárias (transplante alogênico). O declínio neurocognitivo é uma das complicações tardias da QT em crianças que tiveram radioterapia craniana o QT intratecal. Há também cardiotoxicidade e déficit de crescimento. O tratamento da LLA-L3 geralmente responde mal, devendo ser feito semelhante ao do linfoma de Burkitt (ciclofosfamida, metotrexato e antraciclinas). O tratamento da LLA – Philadelfia (+) baseia-se no mesilato de imatinibe. O uso de imatinibe associado à QT, também pode servir de ponte para o transplante alogênico. TRANSPLANTE DE CÉLULAS HEMATOPOIÉTICAS O termo transplante de células-tronco não é mais adequado, pois junto com as células-tronco são transfundidas outras células progenitoras e linfócitos T citotóxicos responsáveis pela doença enxerto-versus- hospedeiro e pelo terapêutico enxerto-versus-neoplasia. TRANSPLANTE ALOGÊNICO – considerado o melhor tipo de transplante para se obter a cura de uma neoplasia hematológica. Ideal que seja um parente de 1º grau e HLA compatível. TRANSPLANTE SINGÊNICO – ocorrido entre gêmeos univitelinos. A chance de recidiva de uma leucemia é maior pela ausência do efeito enxerto-versus-leucemia. TÉCNICA DO TRANSPLANTE O principal mecanismo para erradicar o clone neoplásico é a quimioradioterapia mieloablativa, capaz de exterminar todas as células hematopoiéticas do paciente e depois recebe novas células hematopoiéticas.

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