Membranas, Receptores y Hormonas - Fabián Rodríguez

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  • COLESTEROL DISMINUYE LA FLUIDEZ de la membrana al favorecer el empaquetamiento cuando los ácidos grasos presentan insaturaciones, sin embargo, a bajas temperaturas tiende a aumentar la fluidezDifusión lateral muy rápido (varios micrómetros por segundo) dependiendo de la fluidez de la membranaRotación y flexiónMás rápido (nanosegundos). La temperatura influyeTranslocacióno movimiento de flip-flopéste es muy lento (t1/2= 2 semanas) a menos que sea asistido por enzimas: las flipasas, (t1/2= segundos)
  • Membranas, Receptores y Hormonas - Fabián Rodríguez

    1. 1. Universidad Central de Venezuela Facultad de Medicina Escuela de Medicina José María Vargas Membranas, Receptores y Hormonas Fabián Rodríguez Médico Cirujano - UCV Caracas, Agosto 2012
    2. 2. Contenido 1. Membranas Biológicas • • • • • 2. Receptores • • • • 3. Funciones Propiedades Estructura Composición Transporte Celular Definiciones Características de un Receptor Clasificación de los ligandos Clasificación de los receptores • Receptores de Superficie de Membrana • Canales iónicos • Receptores enzimas • Receptores acoplados a proteínas G • Aceptores • Receptores Citoplasmáticos Hormonas • • • • • Definición Órganos de Síntesis Eje hipotálamo-hipofisario y hormonas hipofisarias Tipos y regulación de la secreción hormonales Clasificación de las hormonas – – – – – – – Hormonas Peptídicas Catecolaminas Hormonas tiroideas Hormonas esteroideas Eicosanoides Vitamina D Óxido nítrico
    3. 3. MEMBRANAS BIOLÓGICAS
    4. 4. Funciones 1. Compartimentación 2. Interacciones célula – célula 3. Respuesta a estímulos 4. Transporte celular 5. Mantenimiento de la Homeostasis 6. Establecimiento de gradientes Membranas Biológicas
    5. 5. Propiedades 1. Flexibles y Fluidas 3. 2. Membranas Biológicas Autosellantes Selectivamente permeables Permite la existencia de Gradientes Da polaridad a la membrana (Potencial de membrana)
    6. 6. Membranas Biológicas Estructura Modelo del Mosaico Fluido de Singer y Nicholson
    7. 7. Membranas Biológicas Composición 1. Lípidos Glucolípidos Fosfolípidos Esfingolípidos LÍPIDOS Colesterol Distribución asimétrica  Fosfatidilcolina Fosfatidiletanolamina  Fosfatidilserina Esfingomielina
    8. 8. Membranas Biológicas Composición 1. Lípidos – Fluidez de la Membrana Apariencia liquida o viscosa de la membrana. Es la resistencia que enfrenta una molécula para desplazarse dentro de la membrana 1. 2. 3. 4. 5. 6. Presencia de elementos químicos Temperatura Longitud de los lípidos e insaturaciones Colesterol Movimientos de los lípidos Balsas de membrana
    9. 9. Membranas Biológicas Composición 2. Carbohidratos Glucolípidos CARBOHIDRATOS “GLUCOCÁLIZ” Glucoproteínas Proteoglucanos de membrana •Protegen la membrana de la inactivación y deshidratación •Disminuyen la movilidad de los fosfolípidos •Fusión celular •Reconocimiento celular
    10. 10. Membranas Biológicas Composición 3. Proteínas Integrales PROTEÍNAS Periféricas Unidas a Lípidos
    11. 11. Membranas Biológicas Composición 3. Proteínas • Moléculas de adhesión (integrinas, selectinas, etc) •Proteínas de anclaje al citoesqueleto •Enzimas •Proteínas que median procesos de endocitosis (caveolinas, clatrina, arrestina) y exocitosis (proteínas “SNARE”) •Transportadores •Canales •Receptores
    12. 12. Transporte Celular Membranas Biológicas
    13. 13. Transporte Celular • Tipos de Transportadores Membranas Biológicas
    14. 14. Transporte Celular • Membranas Biológicas Transporte en Masa Exocitosis Endocitosis espacio extracelular citoplasma
    15. 15. RECEPTORES
    16. 16. DEFINICIONES
    17. 17. Receptores Receptores Macromoléculas o agregados macromoleculares cuya función es reconocer cambios en el medio externo o en el medio interno Macromoléculas o complejos macromoleculares capaces de reconocer y enlazar de forma selectiva un ligando, siendo capaces de generar una señal química o física que inicia una acción biológica
    18. 18. Receptores Ligando Molécula, sustancia o microorganismo que se fija al receptor.
    19. 19. Receptores Transducción Conjunto de procesos o etapas que ocurren de forma concatenada por el que una célula convierte una determinada señal o estímulo exterior, en otra señal o respuesta específica. Luz Insulina Fotorreceptor Impulso Nervioso Percepción de la Imagen en la Corteza Visual Receptor RTK Activación de Fosfoprotein fosfatasas Desfosforilación y Activación de enzimas del Absortivo
    20. 20. CARACTERÍSTICAS DE UN RECEPTOR
    21. 21. Receptores Características de la Unión Ligando-Receptor •Especificidad •Reversibilidad •Alta Afinidad •Capacidad de Amplificación •Capacidad de Integración •Capacidad de Regulación
    22. 22. Receptores Características de la Unión Ligando-Receptor •Especificidad Complementariedad molecular precisa entre las moléculas señal y su receptor. La especificidad es lograda debido a las mismas fuerzas no covalentes que participan en la interacción Enzima-Sustrato Hepatocito Glucógeno Glucagon Miocito
    23. 23. Receptores Características de la Unión Ligando-Receptor •Afinidad y Reversibilidad La unión L-R ocurre por interacciones no covalentes L + R La formación del k1 k-1 LR complejo ligandoreceptor es un proceso reversible, que sigue la Ley de Acción de Masas La unión del ligando y el receptor posee elevada afinidad y puede expresarse en términos de la constante de disociación Kd (a menudo 10-10M o menos), la cual es análoga a Km de la unión Enzima-Sustrato Kd baja→ Alta Afinidad Kd alta → Baja Afinidad
    24. 24. Receptores Características de la Unión Ligando-Receptor •Capacidad de Amplificación Primer Mensajero Segundo Mensajero Cuando las enzimas activan enzimas, el número de moléculas afectadas se incrementa geométricamente en lo que se denomina una Cascada enzimática
    25. 25. Receptores Características de la Unión Ligando-Receptor •Capacidad de Integración Cuando dos señales tienen efectos opuestos en una característica metabólica, el resultado final proviene de la información integrada de ambos receptores
    26. 26. Receptores Características de la Unión Ligando-Recetor •Capacidad de Regulación •Aumento en la [L] → Desensibilización Pérdida de respuesta de una célula ante un ligando, como resultado de la acción del ligando sobre la célula A corto plazo → Disminuye Afinidad Receptores, internalización y secuestro (tolerancia aguda) Homóloga Heteróloga
    27. 27. Receptores Características de la Unión Ligando-Recetor •Capacidad de Regulación •Aumento en la [L] → Desensibilización Pérdida de respuesta de una célula ante un ligando, como resultado de la acción del ligando sobre la célula A largo plazo → Disminuye Número Receptores (Disminución regulada (Down regulation))
    28. 28. Receptores Características de la Unión Ligando-Recetor •Capacidad de Regulación •Disminución en la [L] → Supersensibilización Incremento de respuesta de una célula a la acción de un ligando como resultado de la falta temporal de acción de dicho ligando sobre la célula Se produce un aumento en la síntesis y expresión de receptores (Incremento regulado (Up regulation))
    29. 29. Receptores Clasificación de los ligandos Agonista RECEPTOR Respuesta Celular Antagonista RECEPTOR Respuesta Celular Agonista Parcial RECEPTOR Respuesta Celular menor Actividad Intrínseca (E) • Agonistas = 1 (Respuesta Máxima) • Antagonistas = 0 (No hay respuesta) • Agonista Parcial >0 y <1 (Menor respuesta)
    30. 30. Receptores Clasificación de los Receptores • Según la Modalidad Sensorial Mecanorreceptores Fuerzas Físicas Fotorreceptores Luz Quimiorrecpetores Moléculas específicas Termorreceptores Temperatura Nociceptores Dolor
    31. 31. Receptores Clasificación de los Receptores Ubicación a nivel celular Superficie Celular Canales iónicos Acoplados a Proteínas G Citoplasmáticos Receptores Enzimas Ionotrópicos Aceptores Metabotópicos Respuesta intracelular Organelas, Citop lasma, Cromatin a
    32. 32. TIPOS DE RECEPTORES SEGÚN SU UBICACIÓN CELULAR
    33. 33. RECEPTORES DE SUPERFICIE DE MEMBRANA
    34. 34. Receptores de superficie de membrana Estructura •Dominio de unión al ligando •Dominio de unión a agonista •Dominio de unión a antagonista •Dominios de unión a marcadores •Fijación a la membrana •Transducción •Síntesis y/o activación de segundos mensajeros •Fosforilación •Apertura
    35. 35. Receptores de superficie de membrana Canales iónicos de compuerta regulada ACh 5 subunidades Canal cerrado Na+ K+ Canal abierto La unión del ligando ocasiona la apertura del canal y el flujo de iones a través de él, originando un cambio en el potencial de membrana Patologías relacionadas: parálisis por D-tubocurarina, Miastenia gravis
    36. 36. Receptores de superficie de membrana Receptores Enzimas Receptores RTK Modificado de ROCAFULL, Miguel. Integración Metábolica (presentación en Power Point) 2008 La unión del ligando activa la acción enzimática del receptor. En el caso del receptor RTK la acción de la insulina activa una cascada de fosforilaciones.
    37. 37. Receptores de superficie de membrana Receptores Enzimas Receptores Guanilil Ciclasa La unión del ligando (destacan el PNA y el NO) al receptor (de membrana o citoplasmático) induce la síntesis de cGMP, el cual media diversos acontecimientos celulares. Fármacos como la Nitroglocerina y el Sildenafil actúan por la vía del NO
    38. 38. Receptores de superficie de membrana Receptores ligados a Proteína G Proteína Gs Modificado de ROCAFULL, Miguel. Integración Metábolica (presentación en Power Point) 2008 La unión del ligando y activación del receptor ocasiona el intercambio de GDP por GTP por parte de la subunidad α de la proteína Gs, la cual activa la Adenilil ciclasa para que sintetice el segundo mensajero cAMP
    39. 39. Receptores de superficie de membrana Receptores ligados a Proteína G Proteína Gs
    40. 40. Receptores de superficie de membrana Receptores ligados a Proteína G Hormonas que utilizan la vía de la Proteína Gs Metabolismo Energético (en condiciones normales y en estrés) Reproducción Hormona liberadora de la Corticotropina (CRH) Corticotropina (ACTH) Glucagon Adrenalina y Noradrenalina (receptores beta) Tirotropina (TSH) Hormona Folículo Estimulante (FSH) Hormona Luteinizante (LH) Gonadotropina coriónica humana (hCG) Regulación del Calcio Calcitonina Hormona Paratiroidea (PTH) Regulación de la Presión Arterial Vasopresina Angiotensina II (células epiteliales) Función exocrina del páncreas Secretina En el Pseudohipoparatiroidismo tipo tipo 1A hay resistencia multiorgánica a la acción de la PTH, TSH, LH/FSH por alteraciones en la síntesis del receptor ligado a Gs Modificado de RODRÍGUEZ, C. Receptores y Hormonas (presentación en Power Point) 2010
    41. 41. Receptores de superficie de membrana Receptores ligados a Proteína G Proteína Gq Modificado de ROCAFULL, Miguel. Integración Metábolica (presentación en Power Point) 2008 La subunidad alfa de la proteína Gq activa una Fosfolipasa C que cliva el PIP2 en DAG e IP3 el cual permite la salida de Ca++ hacia el citosol, este último junto al DAG activan una PKC
    42. 42. Receptores de superficie de membrana Receptores ligados a Proteína G Hormonas que utilizan la vía de la Proteína Gq Regulación de la Presión Arterial Vasopresina Angiotensina II (músculo liso epitelial) Adrenalina y Noradrenalina (receptor alfa) Reproducción Hormona liberadora de las Gonadotropinas (GnRH) Oxitocina Crecimiento y Maduración Homona liberadora de la Hormona del Crecimiento (GHRH) Hormona Liberadora de la Tirotropina (TRH) Tomado de RODRÍGUEZ, C. Receptores y Hormonas (presentación en Power Point) 2010
    43. 43. Receptores de superficie de membrana Aceptores La unión del ligando a su receptor ocasiona su desplazamiento hacia las fositas recubiertas (coated pits) por trímeros (trisqueliones) de clatrina. Posteriormente la vesícula es invaginada. Estos receptores NO amplifican la señal. Es ejemplo de ellos el receptor de la LDL
    44. 44. RECEPTORES CITOPLASMÁTICOS
    45. 45. Receptores citoplasmáticos Estructura •AD o A/B •N-Terminal •Activación de genes blanco en secuencias HRE Hsp90 LBD •LBD o E •Unión a ligando AD DBD •DBD o C •Unión al DNA
    46. 46. Receptores citoplasmáticos Mecanismo de Transducción 1) Hormona Transportada en plasma 2) Hormona difunde a través de la bicapa 3) Se une a LBD 4) Se libera Hsp90 5) Complejo Hormona-Receptor ingresa a núcleo 6) Dominio DBD se une al DNA 7) Dominio AD activa las HRE 8) Modificación de la Transcripción Modificado de ROCAFULL, Miguel. Integración Metábolica (presentación en Power Point) 2008
    47. 47. Receptores Citoplasmáticos Receptores Citoplasmáticos Hormonas que utilizan receptores citoplasmáticos 1. Todas las hormonas esteroideas: glucocorticoides, mineralocorticoides, hormonas sexuales 1. El Calcitriol (proveniente de la vitamina D) 2. La hormona retinoide 3. Las hormonas tiroideas
    48. 48. Clasificación de los Receptores Resumen: Señalización Tomado de RODRÍGUEZ, C. Receptores y Hormonas (presentación en Power Point) 2012
    49. 49. HORMONAS
    50. 50. Hormonas Hormonas Sustancias químicas producidas por las glándulas o las células neurosecretoras, se les considera mensajeros químicos, que son secretados en pequeñas cantidades hacia el torrente sanguíneo y llegan a un tejido blando donde modifican una actividad metabólica o fisiológica específica
    51. 51. Hormonas Órganos de Síntesis • Tejidos endocrinos o Hipófisis o Glándula pineal o Glándula tiroides o Glándula paratiroides o Páncreas o Glándulas Suprarrenales o Ovarios o Testículos • Tejidos no endocrinos
    52. 52. EJE HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO Y HORMONAS HIPOFISARIAS
    53. 53. Eje Hipotálamo-Hipofisario y Hormonas Hipofisarias Hipotálamo-Hipófisis El Hipotálamo es el centro regulador del organismo por excelencia. Entre sus funciones esta el control del sistema endocrino, por su regulación sobre la secreción de la hipófisis. La hipófisis libera al torrente sanguíneo hormonas que actúan sobre casi todas las glándulas del organismo.
    54. 54. Eje Hipotálamo-Hipofisario y Hormonas Hipofisarias Hormonas Hipofisiarias Vasopresina Oxitocina
    55. 55. Eje Hipotálamo-Hipofisario y Hormonas Hipofisarias Acción de las Hormonas Hipofisarias Zona de la Hipófisis Hormona Hipofisaria Glándula Hormona Acción Adenohipófisis C. somatotropas (acidófilas) Hormona del Crecimiento (GH) Hígado y otros IGF Crecimiento de huesos, músculo estriado Adenohipófisis C. Lactotrofas (acidófilas) Prolactina (PRL) - - Síntesis y secreción de leche por la glándula mamaria ♀ Adenohipófisis C. Tirotropas (basófilas) Tirotrofina (TSH) Tiroides ( C. foliculares) T3 T4 Aumento del consumo de oxígeno en casi todos los tejidos Folículo Estimulante (FSH) ♀ Folículos ováricos ♂ Túbulos seminíferos Estradiol ABP Caracteres sexuales 2° Espermatogénesis Luteinizante (LH) ♀ Cuerpo Lúteo ♂ Células de Leydig Progesterona Testosterona Preparación uterina Caracteres sexuales 2° Adenohipófisis C. Corticotropas (basófilas) Adrenocorticotropa (ACTH) Zona fasciculada y reticular de la médula adrenal Cortisol Induce la neoglucogénesis y ciclo de la urea Adenohipófisis Pars Intermedia Melanotropina (MSH) - - Producción de melanina por Neurohipófisis Vasopresina (ADH) - - Vasoconstricción Aumenta la reabsorción de agua en riñón Neurohipófisis Oxitocina - - Contracción del útero grávido Reflejo eyector de la leche Adenohipófisis C. Gonadotropas (basófilas)
    56. 56. Eje Hipotálamo-Hipofisario y Hormonas Hipofisarias Regulación por Retroalimentación del Cortisol Hipófisis anterior Células Corticotrofas (Basófilas) Hipotálamo CRF Corteza Adrenal Zona Fasciculada ACTH Cortisol •Proteasas •Arginasa •Arginosuccinato Sintetasa •Piruvato Carboxilasa •PEP Carboxiquinasa •Glucosa 6-Fosfato
    57. 57. Eje Hipotálamo-Hipofisario y Hormonas Hipofisarias Regulación por Retroalimentación de las Hormonas Tiroideas T3 / T4 Hipotálamo Dopamina Somatostatina Hipófisis TRH T3 / T4 TSH Tiroides T3 / T4 Tomado de GAGO, Nathalie.“Hormonas Tiroideas” (Presentación en Power Point) 2009
    58. 58. TIPOS Y REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN Y ACCIÓN HORMONAL
    59. 59. Tipos de Secreción Regulación de la Secreción
    60. 60. Hormonas Transporte de las Hormonas Libres o Solas (Hidrofílicas) Hormonas en sangre (Secreción endocrina) Albumina Transporte de las Hormonas Unidas a proteinas plasmáticas (Hidrofóbicas) Secreción autocrina Hormonas en el espacio Intersticial Secreción paracrina Globulinas fijadoras de hormonas hidrofóbicas
    61. 61. Regulación de la Secreción Regulación de la Secreción • Retroalimentación (Control hormonal) Glándula A • Hormona A Glándula B Hormona B Control Neural La célula nerviosa actúa directamente sobre la célula secretora El Hipotálamo libera péptidos que actúan sobre la hipófisis
    62. 62. Ciclos de Secreción Regulación de la Secreción • “Control” Cronotrópico • Ciclo horal o Pulsátil o Hormonas sexuales • Ciclo Diario Secreción Basal: •Sin estímulo previo hormonal •Sin cambios en la concentración del medio interno •Controlada por el Sistema Nervioso o Cortisol • Ciclo Semanal o Circatrigintano o Hormonas del ciclo sexual femenino • Ciclo Estacional o Hormonas tiroideas durante las estaciones • Ciclo del Desarrollo o Hormona del Crecimiento Secreción Inducida: •Por cambios en la concentración de metabolitos •Por acción de hormonas tróficas •Un solo tipo de hormona •Más de una hormona
    63. 63. Regulación de la Actividad Hormonal Eliminación o Inactivación de la Señal Hormonal Hidrólisis y Degradación Intracelular Transporte y almacenamiento entre compartimientos Modulación covalente Eliminación o Inactivación de la señal Hormonal Metabolismo tisular e intravascular Extracelular Fosfodiesterasas y Proteasas Unión a los tejidos Excreción intacta en orina y/o heces Fosfatasas y Quinasas
    64. 64. CLASIFICACIÓN DE LAS HORMONAS
    65. 65. Hormonas Clasificación de las Hormonas Según la naturaleza química Según la solubilidad en plasma Hormona Peptídicas Hormonas Hidrosolubles Catecolaminas Hormonas esteroideas Hormonas Liposolubles Derivadas de aminoácidos Hormonas peptídicas Eicosanoides Derivadas del colesterol Derivados de vitaminas liposolubles Derivadas del A. araquidónico
    66. 66. Hormonas Hormonas Peptídicas Tienen entre 3 y 200 AA. Se sintetizan como Prohormonas •Hidrosolubles •Circulan libremente en plasma •Son almacenadas en vesículas •Actúan sobre receptores de superficie de membrana •Raramente sufren transformaciones extraglandulares •Tiempo de vida media corto
    67. 67. Hormonas Catecolaminas Derivadas de un aminoácido: TIROSINA •Hidrosolubles •Circulan libremente en plasma •Actúan sobre receptores de superficie de membrana ligados a proteína G •Tiempo de vida media corto •La Dopamina, Noradrenalina y en menor grado la Adrenalina son sintetizadas en el Sistema Nervioso y actúan como neurotransmisores. •La Adrenalina y la Noradrenalina pueden ser sintetizadas y liberadas desde la médula suprarrenal al torrente sanguíneo.
    68. 68. Hormonas Hormonas Tiroideas Se liberan por proteólisis de la Tiroglobulina yodada Hidrofóbicas La Triyodotironina y la Tetrayodotironina viajan en sangre unidas a la Globulina Fijadora de Tiroxina (TGB) Actúan sobre receptores citoplasmáticos •Potencia la síntesis de proteínas •Potencia la transcripción del gen para la Hormona del Crecimiento •Estimulan el metabolismo energético en hígado y músculo induciendo la expresión de enzimas catabólicos Hipotiroidismo: disminución del funcionamiento de la glándula tiroides Hipertiroidismo: aumento del funcionamiento de la glándula tiroides
    69. 69. Hormonas Hormonas Esteroideas Se sintetizan a partir del COLESTEROL Hidrofóbicas Los glucocorticoides y mineralocorticoides viajen unidos a la transcortina (CBG) y las hormonas sexuales a la SHBG No se almacenan Tiempo de vida media prolongado Actúan sobre receptores citoplasmáticos •La Testosterona es sintetizada en las células de Leydig y el Estradiol en las células de la granulosa. •El Cortisol (glucocorticoide) y la aldosterona (mineralocorticoide) son sintetizados en la Corteza Suprarrenal
    70. 70. Hormonas Eicosanoides Moléculas con actividad hormonal de tipo paracrina que tienen como precursor común el Ácido Araquidónico Hidrofóbicas No requieren transportador No se almacenan Actúan sobre receptores de superficie de membrana Tres Grupos: •Prostaglandinas •Tromboxanos •Leucotrienos Tomado de: BARÓN, L. Metabolismo de Lípidos (Presentación en Power Point) 2008
    71. 71. Hormonas Vitamina D Se deriva a partir del 7-deshidrocolesterol Hidrofóbica Viaja unida a la Globina de Unión de Vitamina D (VDBG) No se almacenan Tiempo de vida media prolongado Actúan sobre receptores citoplasmáticos Estimula la expresión de la proteína fijadora de calcio en el intestino Piel Hígado Riñón
    72. 72. Hormonas Óxido Nítrico • De acción Paracrina y Autocrina, por lo que no requiere proteína de transporte • Atraviesa fácilmente la membrana plasmática por lo que su receptor es citosólico (receptor enzima guanilil-ciclasa) • Su interacción con el receptor produce segundo mensajero (GMPc) • Presente en Neuronas, Macrófagos, Hepatocitos, Células Musculares Cardíacas y Lisas, Vasos Sanguíneos y Epitelio Renal • Efectos principales: Vasodilatación, Erección, Neurotransmisión, Funciones Inmunológicas Tomado de RODRÍGUEZ, C. Receptores y Hormonas (presentación en Power Point) 2010
    73. 73. Hormonas Hormonas Hidrofílicas e Hidrofóbicas
    74. 74. ESTRUCTURA BIOQUÍMICA DE LA CLASE
    75. 75. Membranas, Receptores y Hormonas cAMP ¿Cómo reconocerla? • Fosfato en 5´ forma un ciclo al unirse a 3´ • Adenina: Grupo amino en C6 • 1 solo fosfato
    76. 76. Hormonas
    77. 77. Bibliografía • Nelson, D y Cox, M (2009). Lehninger Principios de Bioquímica, 5a Edición, Ediciones Omega; Barcelona, España; pp 71 – 117 • Rodríguez, C y Antequera, R (2011) Guía de Estudio para el tema “Membranas, receptores y hormonas” Cátedra de Bioquímica, Escuela de Medicina José María Vargas – UCV • Rodríguez, C (2011) Membranas, receptores y hormonas. Presentación en Power Point Cátedra de Bioquímica, Escuela de Medicina José María Vargas – UCV
    78. 78. , tus penas y tus alegrías, tus recuerdos y tus ambiciones, tu sentido de identidad personal y de libre albedrio, no son de hecho más que el comportamiento de un vasto ensamblado de células nerviosas y sus moléculas asociados. No eres más que un paquete de neuronas” Francis Crick
    79. 79. Gracias

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