Mecanismos de acción hormonal

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Resumen de los principales mecanismos de acción hormonal

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    1. 1. LA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE CIENCIAS VETERINARIAS DIVISIÓN DE POSTGRADO ESPECIALIDAD EN REPRODUCCIÓN ANIMAL MECANISMOS DE ACCIÓN HORMONAL Dra. Evelin Rojas Villarroel Mayo 2013
    2. 2. SEÑALIZACIÓN INTERCELULAR En organismos multicelulares, las células intercambian información: Habilidad de recibir y responder apropiadamente a las señales: COMUNICACIÓN INTERCELULAR Mantienen la vida.
    3. 3. SEÑALÍZACIÓN INTERCELULAR. Tipos Autocrina Actúa sobre células del mismo tipo (Ej. Sistema inmune) Paracrina Actúa sobre células vecinas Ej. neurotransmisores Endocrina Sistema endocrino (Ej. Hormonas) Torrente sanguíneo→ actúa a distancia
    4. 4. TIPOS DE SEÑALES En todos los casos: señal detectada por receptor y convertida en respuesta celular Señal Receptor Respuestas celulares
    5. 5. Señal endocrina Órgano endocrino secretor ↓ Sangre ↓ Todas las células del organismo ↓ Sólo células diana responden a a la señal Proteínas receptoras específicas Ejercer su funciones biológicas
    6. 6. HORMONAS GLÁNDULAS ENDOCRINAS CÉLULAS EPITELIALES O INTERSTICIALES Efecto sobre Órganos o tejidos blanco (diana) Liberadas en sangre Moléculas biológicamente activas HORMONAS
    7. 7. CLASIFICACIÓN QUÍMICA DE LAS HORMONAS Hipotalámicas Adenohipofisarias Pancreáticas Peptídicas Calcitonina PTH Plasmáticas Aminas Derivadas de Tyr y Trp Glucoproteínas Esteroideas Médula suprarrenal Glándula tiroides Glándula pineal. LH FSH Hormonas sexuales Estrógenos Andrógenos Progesterona Corticosteroides adrenales Mineralocorticoides Glucocorticoides
    8. 8. DIVERSAS FUNCIONES DE LAS HORMONAS H. Antidiurética H. Atrial natriurética, Aldosterona, . Angiotensina Prolactina Paratohormona Tirocalcitonina Estradiol Dehidroepiandrosterona Glucocorticoides Insulina H. del crecimiento H. tiroideas, Somatostatina Glucagon, Metabólicas Regulación equilibrio Hidrosalino Regulación del sistema esquelético, metabolismo del calcio y fósforo Regulación metabolismo de carbohidratos
    9. 9. DIVERSAS FUNCIONES DE LAS HORMONAS Metabólicas H. Crecimiento Leptina Estrógenos H. Tiroideas Insulina Regulación metabolismo de lípidos Andrógenos Insulina Glucocorticoides H.Tiroideas H. crecimiento Regulación del metabolismo de proteínas
    10. 10. DIVERSAS FUNCIONES DE LAS HORMONAS Reproductivas Estrógenos Andrógenos Progesterona LH FSH REGULACIÓN: Fertilización Implantación Diferenciación y proliferación celular Carcinogénesis (vg. cáncer de próstata) Inmunidad mediada por células
    11. 11. DIMENSIÓN DE ESTUDIO DE LA ACCIÓN HORMONAL Efecto biológico de la hormona: Respuesta medible que produce la hormona sobre un órgano o acción enzimática. Mecanismo de acción molecular Como una hormona interactúa con un receptor específico y los eventos intracelulares subsiguientes que conllevarán al efecto biológico.
    12. 12. MODO DE ACCIÓN Actuan: Los sistemas enzimáticos Hormonas proteicas (⇑ PM)→ torrente sanguíneo unen a un receptor de membrana señal → enzimas → función La permeabilidad de las membranas Hormona modifica permeabilidad → paso de sustancias al interior celular Los genes Hormonas ⇓ PM → ingresan al interior celular → unión a genes
    13. 13. RECEPTORES DE HORMONAS Presentes en células diana, diferentes localizaciones: H. hidrosolubles→ Receptor superficie externa membrana Requiere activación de segundos mensajeros H. lipófilas y tiroxina→ Receptor intracelular Citosólico Nuclear Similares en hormonas de la misma categoría química Interacción hormona-receptor: Altamente específica Receptores alta afinidad: ↑ fuerza de unión Receptores de baja capacidad: saturación
    14. 14. HORMONAS DE NATURALEZA PROTEICA Elevado PM No atraviesan libremente la membrana celular Requieren unirse a receptores de membrana Llevan la señal hormonal al interior de la célula Segundos mensajeros Traducirla en acción biológica.
    15. 15. HORMONAS ESTEROIDEAS Síntesis ⇒ Organos esteroidogénicos ⇓ Secretan ⇒ Circulación general o ⇓ Sistema linfático Transportadas (proteínas) ⇓ Captadas específicamente ⇓ Órganos blanco
    16. 16. INTERACCIÓN HORMONA -RECEPTOR Receptores hormonales nucleares (Factores de transcripción) Cambios moleculares: Transcripción génica específica Procesamiento ARNm precursor Traducción en proteínas específicas ↓ Modificación de la función celular Crecimiento Diferenciación
    17. 17. TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES -Receptor -Transductor: proteína G -Efector: proteína blanco que se activa o inhibe -Segundo mensajero: molécula pequeña que se libera
    18. 18. Componentes de la vía de receptores acoplados a proteína G - Receptor - Transductor: proteína G - Efector: proteína blanco que se activa o inhibe - Segundo mensajero: molécula pequeña que se libera
    19. 19. Estructura del receptor acoplado a proteína G
    20. 20. Proteína G Proteínas G • Triméricas • Se disocian en un monómero y un dímero • Disociación se dispara por la activación del receptor asociado •Su actividad controlada por el nucleótido de guanina •Monómero activo tiene actividad GTPasa
    21. 21. Proteína G Proteínas G estimuladoras Gs: Activan adenilatociclasa Proteínas G estimuladoras Gq: Activan fosfolipasa C Proteínas G estimuladoras Gt: Activan fosfodiesterasa Proteínas G inhibidoras Gi: Inhiben adenilatociclasa
    22. 22. Proteína G
    23. 23. Segundos mensajeros AMP cíclico GMP cíclico Ión calcio Ión calcio unido a la calmodulina Acido araquidónico y sus metabolitos Inositol trifosfato Diacilglicerol. Fosforilan proteínas que van a actuar sobre porciones específicas del DNA (elementos de respuesta)→ acción hormonal.
    24. 24. AMPc Acoplado a sistema adenilato ciclasa: enzima unida al lado interno de la membrana citoplasmática: convierte ATP en AMP cíclico (Mg2+). Su concentración es controlada por la fosfodiesterasa: hidróliza AMPc en 5’-AMP. Activa una proteína kinasa.(dos subunidades: catalítica y regulatoria) Se une a subunidad regulatoria, se separa subunidad catalítica :y activa a la proteína kinasa Proteína kinasa activa (subunidad catalítica) fosforila proteínas específicas: Proteína ligadora del elemento de respuesta al AMPc (CREB) Modulador del elemento de respuesta al AMPc (CREM).
    25. 25. AMPc Fosforilación de CREB y CREM ↓ Cambios en sus actividades ↓ Interactúan con secuencias específicas del DNA ↓ ELEMENTOS DE RESPUESTA AL AMPc (CRE): modulan la transcripción del gen. Ej., gonadotropinas glucagón, FSH, ACTH
    26. 26. AMPc
    27. 27. AMPc
    28. 28. GMPc Guanidil ciclasa convierte GTP en GMPc. GMPc activa la proteína kinasa G que a su vez fosforila proteínas. Puede generar efectos antagónicos o complementarios al AMPc Ej. Control de división celular Regulación del músculo liso por óxido nítrico
    29. 29. Fosfodiesterasas Permiten la regulación de la concentración intracelular de AMPc y GMPc. Cinco (5) tipos de fosfodiesterasas: Fosfodiesterasa I: Estimulada por el complejo calcio-calmodulina Fosfodiesterasa II: Estimulada por GMPc Fosfodiesterasa III: Inhibida por GMPc Fosfodiesterasa IV: Específica para AMPc Fosfodiesterasa V: Específica para GMPc. Fosfodiesterasas III, IV y V (tejido cavernoso del pene) regulan la erección. Sildenafil (viagra) actúa inhibiendo la fosfodiesterasa V y favorece la erección
    30. 30. Calcio Segundo mensajero: libre intracitoplasmática o unido a la calmodulina. Unión específica hormona- receptor ↓ Cambio conformacional en la membrana ↓ Apertura de canales de calcio: influjo de calcio. ↓ Señal en diversos sistemas de control
    31. 31. Calcio Complejo calcio-calmodulina→ ⊕ Proteina kinasa (núcleo) ↓P Proteína ligadora dependiente de AMPc (CREB y CRE) Transcripción inducida por calcio (en sistemas endocrinos y neuroendocrinos Ej. hipocampo, hipotálamo, pituitaria) ↓ Proteína kinasa nuclear dependiente de calcio-calmodulina Calcio intracelular Procesos de exocitosis para la secreción hormonal Activa sistemas enzimáticos que participan en la formación de otros mensajeros.
    32. 32. Fosfoinositoles Fosfoinositoles (fosfatidilinositol, fosfatidil inositol monofosfato, y fosfatidil inositol bifosfato) cara interna de la membrana citoplasmática. Fosfatidilinositol-4,5-bifosfato interviene después unión hormona receptor. Hidrólisis de este fosfolípido por acción de una fosfodiesterasa produce diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5-trifosfato (ITP).  ITP moviliza calcio intracelular, mientras que el diacilglicerol puede activar una proteína kinasa C (PKC) → fosforilación de proteínas que favorecen la respuesta biológica u hormonal. Insulina, angiotensina II y hormonas hipotalámicas actúan a través de la proteína kinasa C
    33. 33. El calcio como segundo mensajero y la activación de la PKC
    34. 34. Tirosina Quinasa Característico de insulina y factores de crecimiento Fosforila proteínas en un residuo Tyr Autofosforilación (dimerización receptor) Función presente en la misma proteína receptora La actividad quinasa se activa: unión hormona-receptor
    35. 35. HORMONAS ESTEROIDEAS Naturaleza lipofílica Parcialmente insolubles en medios acuosos Interaccionan con proteínas sanguíneas: transporte
    36. 36. PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS Globulina trasportadora de hormonas sexuales (SHBG) • Elevada afinidad por andrógenos y estrógenos • Alta especificidad • Un sitio de unión/molécula de esteroide • Elevada velocidad de disociación Globulina transportadora de corticosteroides (CBG) o transcortina •Alta afinidad y especificidad: esteroides de origen suprarrenal Albúmina •Afinidad relativamente baja •Transportan en menos proporción
    37. 37. HORMONAS ESTEROIDEAS  Fracción unida a proteínas plasmáticas  Fracción libre o disociada Investigaciones contrastan Fracción donde reside actividad biológica Investigaciones recientes Fracción unida a proteína- unión receptor membrana-⇑ AMPc
    38. 38. TRANSPORTE DE LA HORMONA AL INTERIOR CELULAR • Paso del esteroide en su forma libre (difusión pasiva a través de membrana) • Formación del complejo hormona-receptor de superficie (células sensibles a hormona)
    39. 39. MECANISMO DE ACCIÓN HORMONAS ESTEROIDEAS Hormonas esteroideas ⇓ Variedad de efectos ⇓ Diferentes niveles de organización molecular
    40. 40. MECANISMO DE ACCIÓN HORMONAS ESTEROIDEAS Modo de acción ⇓ Elucidación ⇓ Existencia de componente proteico de alta especificidad RECEPTOR INTRACELULAR DE HORMONAS ESTEROIDEAS
    41. 41. RECEPTORES INTRACELULARES DE HORMONAS ESTEROIDEAS Receptor de estrógenos Receptor de progesterona Receptor de andrógenos Receptor de glucocorticoides Receptor de mineralocorticoides
    42. 42. RECEPTOR INTRACELULAR DE HORMONAS ESTEROIDEAS •Macromoléculas receptoras (núcleo: H. sexuales; citoplasma: corticosteroides) •Al unirse a la hormona: Complejo Hormona-receptor •Complejo hormona –receptor “activado”: afinidad sitios de unión en núcleo •Especificamente en sitio aceptor en ADN: Elementos Respondedores de Hormonas (HRE o ERA) •Influencia (aumentando o disminuyendo) la expresión génica Proteína shock térmico (HSP) Evita dimerización
    43. 43. RECEPTOR INTRACELULAR DE HORMONAS ESTEROIDEAS Gen diana Hormona esteoidea Elemento de respuesta hormonal Proteína receptora Hormona esteroidea Dominio de unión al ligando Dominio de unión al ADN ADN
    44. 44. RECEPTOR INTRACELULAR DE HORMONAS ESTEROIDEAS Dimerización del receptor Transcripción genética ARNm
    45. 45. ACTIVACIÓN DEL COMPLEJO HORMONA -RECEPTOR Modificación estructural (Modificación PM; conformación cuaternaria; propiedades de sedimentación) ⇓ Translocación al núcleo ⇓ Ocupación de sitios aceptores (ADN, cromatina, secuencias génicas específicas)
    46. 46. FACTORES ACTIVACIÓN DEL COMPLEJO HORMONA -RECEPTOR  Temperatura  Fuerza iónica  Tipo de hormona Complejos no activados ( Edo nativo): ≥ 7S Complejos activados (modificados ): < 5S Mayor estabilidad Vida media 3x mayor
    47. 47. INTERACCIÓN HORMONA -RECEPTOR
    48. 48. FUNCIÓN BIOLÓGICA. COMPLEJO HORMONA –RECEPTOR ACTIVADO Complejo Hormona – Receptor (Progesterona) activado Unión de alta afinidad al gen uteroglobina (región del promotor) Transcripción del gen a su ARN m específico Síntesis de uteroglobina Nidación de blastocitos

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