Procesamiento y presentación de antígenos

PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO

UNIVERSIDAD NACIONAL JORGE BADRE GROHMANN
FACULTAD DE CIENCIAS
ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE BIOLOGIA Y MICROBIOLOGIA
POR: ENRIQUE JOSE CHIPANA TELLERIA

PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS

RESUMEN

Los linfocitos T por lo general solo reconocen antígenos en la forma de péptidos
presentados por los productos de los genes del MHC propio sobre la superficie de APC.
Los genes del MHC propio sobre la superficie de APC. Los linfocitos T y el CD4+
reconocen antígenos asociados a los productos de los genes del MHC de la clase II y los
CTL CD8+ reconocen antígenos asociados a los productos de los genes MHC de la clase
I. Las APC especializados, también denominadas APC, profesionales como las células
detríticas, lo macrófagos y los linfocitos B, captan antígenos proteicos extracelulares,
los internalizan y procesan. Y presentan péptidos asociados a moléculas de la clase II
del MHC a células T CD4+.

El procesamiento del antígeno es la conversión de proteínas nativas en péptidos
asociados a moléculas del MHC. El proceso se lleva a cabo con la introducción de
antígenos proteicos en APC, degradación proteolítica, unión de péptido y molécula
MHC en el APC para su reconocimiento por las células T. Las rutas del procesamiento
de antígeno son; la ruta endocitica donde la célula captura los antígenos por medio de
fagocitosis y por endocitosis, la ruta citológica donde el antígeno endógeno se degrada
en el citoplasma; generalmente son proteínas endógenas propias, virales.

Tanto las proteínas extracelulares como las intracelulares son examinadas por medio de
estas vías de procesamiento de antígenos y los péptidos derivados de las proteínas
normales propias y de las proteínas extrañas son expuestos por las moléculas del MHC
para su examen por los linfocitos T.

ABSTRACT

T cells typically recognize antigens only in the form of peptides presented by products of MHC
genes on the surface of APC. The genes of the MHC on the surface of APC. T cells and CD4 +
recognize antigens associated with gene products of MHC class II and CD8 + CTLs recognize
antigens associated with MHC gene products in Class I. The specialized APC, also called APC,
professional and cells debris, macrophages and B cells, extracellular protein antigens captured,
the internalized and processed. And molecules present peptides associated with class II MHC to
CD4 + T cells.

Antigen processing is the conversion of native proteins into peptides associated with MHC
molecules. The process takes place with the introduction of APC protein antigens, proteolytic
degradation, binding of peptide and MHC molecule on the APC for recognition by T cells The
antigen-processing routes are: the path where the cell endocytic capture antigens through
phagocytosis and endocytosis, the route cytological where endogenous antigen is degraded in
the cytoplasm, generally are themselves endogenous proteins, viral.

Both the intracellular and extracellular proteins are examined by means of these processing
pathways of antigens and peptides derived from normal proteins themselves and the foreign
proteins are expressed by MHC molecules for consideration by T cells.

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INTRODUCCIÓN

Los linfocitos realizan funciones esenciales en el reconocimiento de antígenos propios o
extraños a través de su TCR, el antígeno es digerido y convertido en péptidos para ser
expuestos al surco de moléculas MHC del propio haplotipo.

En la inmunidad celular, las células T CD4+ activan a los macrófagos para que
destruyan el agente extraño fagocitados, mientras que las células T CD8+ destruyen a
las células infectadas por microorganismos intranucleares.

En la inmunidad humoral las células T colaboradoras CD$+ interaccionan con lo
linfocitos B y estimulan la proliferación y la diferenciación de estas células B.
Tanto la Fase efectora de las respuestas de las células T están desencadenadas por el
reconocimiento especifico del antígeno.

La presentación del antígeno procesado es la asociación de algunos de esos péptidos con
moléculas codificadas por genes del complejo principal de histocompatibilidad (MHC)
Las moléculas MHC de clase I, en una situación normal se unen a péptidos derivados de
moléculas propias, y en el caso de infección por un parásito intracelular (virus, ciertas
bacterias, protozoos) se unen a péptidos derivados de proteínas del patógeno. En ambos
casos los péptidos derivan de procesamiento citosólico del antígeno endógeno.

Las moléculas MHC de clase II se unen a péptidos derivados de antígenos exógenos que
previamente han sido introducidos en la célula presentadora por endocitosis o
fagocitosis, y que son sometidos a procesamiento endocítico.

Las células que presentan péptidos asociados a moléculas del MHC reciben el nombre
de células presentadoras de antígeno. Las APC presentan antígenos a células T no
estimuladas o vírgenes durante la fase de reconocimiento de las respuestas inmunitarias
para iniciar estas respuestas durante la fase efectora también presentan antígenos a
células T efectoras diferenciadas para iniciar los mecanismos de eliminación de los
antígenos.

Fig. 01 Esquema representativo del proceso por Fig. 02 Unión péptidos a una molécula
el cual las moléculas HLA clase II fijan el HLA clase I (izquierda) y clase II
péptido. (derecha)

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CAPITULO I

PROCESAMIENTO DEL ANTIGENO

Se entiende por procesamiento del antígeno la degradación del mismo dando lugar a
fragmentos peptídicos, los cuales se unirán a moléculas del complejo principal de
histocompatibilidad (MHC) de la clase I o II. Son fragmentos decisivos para activar a
los linfocitos T. Los TCR son más sensibles a la secuencia de aminoácidos presentes en
el surco de unión a péptidos de la molécula del MHC que a los determinantes
conformacionales reconocidos por los anticuerpos.

Los linfocitos, las únicas células con receptores específicos de antígeno, son
responsables de iniciar y llevar a cabo la respuesta inmune adaptativa. Los linfocitos B
interaccionan con el antígeno mediante su receptor (BCR), una inmunoglobulina de
membrana (mIg) que reconoce determinantes antigénicos tridimensionales en proteínas
y otras moléculas antigénicas, solubles o particuladas, en estado nativo. En cambio, el
receptor clonotípico de los linfocitos T (TCR) reconoce complejos moleculares en la
membrana de las células presentadoras de antígeno (APC), formados por moléculas del
Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC) de clase I (MHC-I) o de clase II
(MHC-II) (ver más adelante) y péptidos antigénicos resultantes de la degradación
intracelular del antígeno. Las células T, por tanto, a diferencia de los linfocitos B,
necesitan de células presentadoras de antígeno (APC) accesorias que captan el antígeno,
lo procesan y lo presentan en la membrana.

El TCR interacciona molecularmente con el péptido contenido en la cavidad de las
moléculas del MHC y con las propias moléculas presentadoras, de forma que el
reconocimiento del antígeno por el linfocito T, tal como se ha visto en capítulos
anteriores, queda restringido por el MHC. El fenómeno de la restricción por el MHC
del reconocimiento de antígeno fue originalmente descrito por Zinkernagel y Doherty
(1974) en la respuesta de los linfocitos T al virus de la linfocoriomeningitis (LCV).
Estos investigadores demostraron que las células T citotóxicas específicas de virus sólo
reconocen las células infectadas si éstas expresan determinadas moléculas de
histocompatibilidad en su superficie. Este trabajo mereció el Premio Nobel de Medicina
en 1996.

Fig. 03 Las moléculas MHC de la clase I presentan péptidos endógenos (A) mientras
que las de clase II presentan péptidos que proceden del exterior

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1.1.- BIOLOGIA DEL PROCESAMIENTO DEL ANTIGENO

Existen dos rutas de procesamiento de antígenos proteicos derivados del espacio
extracelular o del citosol en péptidos en péptidos y cargan estos péptidos en
moléculas del MHC para presentarlos a los linfocitos T. Las vías de procesamiento
y presentación de antígenos asociadas al MHC de clase I y II utilizan organelas
subcelulares y enzimas que poseen funciones generales de degradación y reciclado
de proteínas, pero estas funciones no se utilizan exclusivamente para la
presentación de antígenos al sistema inmunitario.
Las rutas celulares de procesamiento de antígeno tienen como objetivo generar
péptidos con características necesarias para la unión con las moléculas del MHC. El
antígeno proteico presente en los compartimentos vesiculares ácido de los APC
generan péptidos asociados a moléculas de la clase II, mientras que los antígenos
presentes en el citosol generan péptidos asociados a moléculas de la clase I.
Las dos rutas diferentes de procesamiento, actúan según sea la amenaza de un
antígeno endógeno (intracelular) o exógeno (extracelular). En cada caso existe una
respuesta inmune diferente: actuación de células T citolíticas (CTL) para el
antígeno endógeno, y producción de anticuerpos para el antígeno exógeno.

Los antígenos exógenos se procesan por la ruta endocítica, tras lo cual los péptidos
resultantes se unirán a moléculas MHC de clase II, lo cual dará la señal a los
linfocitos T coadyuvantes (TH).

Los antígenos endógenos se procesan por la ruta citosólica, tras lo cual sus péptidos
se unirán a moléculas de MHC de clase I de la célula enferma, que así se convierte
en diana para la actuación de linfocitos T matadores (TC, que en su forma
"ejecutora" se denominan linfocitos T citolíticos, CTL).

Fig. 04
Procesamiento y
representación de
antígenos asociados a
moléculas de clase I.
Una parte de las
proteínas para
sintetizar por una
célula son degradadas
en el citoplasma.

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Fig.05
Procesamiento y
presentación del
antígeno asociados
a las moléculas
MHC clase II

Fig. 06 procesamiento de antígenos Fig. 07 procesamiento de antígenos
exógenos endógenos

Las vías de procesamiento de los antígenos convierten a proteínas extracelulares o
citoplasmáticas en péptidos, que luego son unidos a las moléculas del MHC y
presentados en la membrana celular.

La vía celular de procesamiento de antígenos ha sido diseñada para generar
péptidos que posean las características estructurales para unirse a las moléculas
del MHC. Cabe señalar que la unión del péptido a las moléculas del MHC se
realiza antes de que estas se expresen en membrana, debido que es esta la
conformación estable de la molécula.

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A.- Procesamiento de antígenos citoplasmáticos y asociación a moléculas de
clase I

Las vías de procesamiento y presentación de antígenos por moléculas de
clase I es útil para la defensa frente a virus, bacterias intracelulares y células
tumorales. Estos péptidos asociados a moléculas de clase I son producidos
por degradación citosólica, luego transportadas al retículo endoplásmico
donde se unen a las moléculas de clase I en formación y finalmente se
expresan en la membrana (fig 8). A continuación se describen con detalles
estos pasos.

• Degradación proteolítica en el citoplasma

Fig. 08 Procesamiento de
antígenos citoplasmáticos y
asociación a moléculas de 1
clase I

1.- Produccion de proteinas
en el citosol. 2
2.- Degradación proteolitica
de las proteinas citosolicas.
3
3.- Transporte de peptidos
desde el citosol al reticulo
endoplasmatico.
4
4.- Ensamblaje de
complejos peptido-
molecula de la clase I en el
reticulo endoplasmatico.

5.- Expresión de complejos
peptido-moecula de la clase
I en la superficie celular

5

El mecanismo por el cual se generan la mayor cantidad de péptidos
antigénicos citoplasmáticos es a través del proteasoma. Este un complejo
multienzimático, que reconoce a proteínas intracelulares, que hayan sido
“marcadas” por un pequeño polipéptido denominado Ubiquitina. Luego de
la Ubiquitinización, las proteínas se despliegan e ingresan al proteasoma,
quien las degrada a pequeños péptidos capaces de interactuar con las
moléculas del MHC I.

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Existe amplia evidencia que demuestran la importancia de la degradación
proteosomal de las proteínas para ingresar en la vía del MHC I. Inhibidores
específicos de la función del proteasoma, bloquean la presentación de
proteínas citoplasmáticas por el MHC I a Linfocitos T CD8+ específicos
para el epítope del péptido de una proteína en particular, sin embargo
también se ha demostrado, que si el péptido es sintetizado en el citoplasma y
no obtenido por proteólisis, la inhibición del proteasoma no obstaculiza y el
péptido puede ser presentado igual. Estos estudios resaltan la importancia
del proteasoma para la fragmentación de proteínas en pequeños péptidos
que luego se incorporan a las moléculas del MHC I, pero, en casos donde el
péptido ya existes como tal, el rol del proteasoma no es vital para la vía.

• Transporte de los péptidos del citoplasma al retículo endoplásmico
Debido a que las moléculas de clase I son sintetizadas en retículo
endoplásmico (ER) y los péptidos se encuentran en el citoplasma, debe
existir un mecanismo que transporte estos péptidos al interior de ER. Esta
función es suplida por las proteínas TAP (transportador asociado al
procesamiento de antígeno).

Estas proteínas son un heterodímero, cuyos genes, TAP 1 y TAP2, se
ubican en la región II de los genes del MHC. Las proteínas TAP se ubican
en la membrana del ER, donde median un transporte activo-ATP-
dependiente, de los péptidos desde el citosol a la luz de ER.
En su extremo luminal, las proteínas TAP se encuentran unidas de modo no
covalente a las moléculas del MHCI nacientes, por una proteína
denominada “tapasina”, de esta manera se mantienen espacialmente cerca,
de modo que, cuando las TAP internalizan al péptido, automáticamente este
se encuentre con las moléculas de clase I y puedan unirse.

• Ensamblaje del péptido a las moléculas de clase I
La síntesis y el ensamblaje de de las moléculas de clase I, es un proceso de
múltiples etapas, en sonde la unión del péptido juega un papel crucial.
En el interior del ER se sintetizan la cadena α y la β2-microglobulina.
También encontramos en el sector luminal del ER a proteínas chaperonas
como la “calnexina” y la “calreticulina”, que se encargan del correcto
plegamiento de las cadenas α.

Una vez que el péptido ha ingresado vía TAP se une a la molécula del MHC
I naciente, ahora este complejo péptido-MHC I se encuentra en una
conformación estable que se libera de las tapasina y se encuentra disponible
para expresarse en la membrana.

Cabe plantearse la cuestión de: ¿Cómo es posible que el péptido que ingresa
al ER no se una a las moléculas de clase II, que también están siendo
sintetizadas en el ER? en caso de que estemos hablando de una APC. Esto
no es posible por dos motivos: uno de ellos es que las moléculas de clase I
se encuentran unidas a las TAP por las tapasinas, y de esta manera cuando el
péptido ingrese ya toma contacto con el MHC I. Otro mecanismo, como se
verá más adelante, es que las moléculas de clase II mantienen cubierto su

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sitio de unión al péptido en el ER por una proteína denominada “cadena
invariante” (Ii).

• Expresión del complejo péptido-MHC I en la superficie celular.
Como se ha mencionado, la conformación estable del MHC I, se logra
cuando este se encuentra unido al péptido. Este complejo se vehiculiza a
través del ER y el Golgi hasta llegar a la membrana celular por vesículas
exocíticas. Una vez ubicados en la membrana la molécula del MHC I puede
ser reconocida por los Linfocitos T CD8+.

B.- Procesamiento de antígenos extracelulares y asociación a moléculas de
clase II

El origen de los péptidos unidos a las moléculas de clase II incluye, la
degradación de las proteínas internalizadas en vesículas y la unión de los
péptidos a las moléculas de clase II dentro de estas (fig 9). Este mecanismo
difiere en varios aspectos en referencia al procesamiento de los péptidos
unidos a las moléculas de clase I, no solo por su mecanismo “vesicular” o
“vacuolar”, sino además en la manera en que el péptido logra unirse a las
moléculas de clase II

• Captura de proteínas extracelulares en compartimientos vesiculares por las
APC. Las células dendríticas y los macrófagos poseen una variedad de
receptores que, permiten reconocer estructuras compartidas por muchos tipos
de microorganismos, e inducen la fagocitosis. Los macrófagos expresan
“receptores de manosa”, quienes reconocen los residuos de manosa y fucosa
de las glucoproteinas y glucolipidos bacterianos. Asimismo los “receptores de
las porción Fc” de los anticuerpos, a través de los cuales pueden reconocer y
fagocitar a los microorganismos o proteínas recubiertas de anticuerpos. Como
también los “receptores para opsoninas”, por ejemplo, los receptores para el
fragmento C3b del complemento. Los Linfocitos B pueden reconocer y
fagocitar antígenos proteicos a través del “receptor de las células B” (IgM
junto con las cadenas Igα e Igβ). Una vez que el antígeno fue reconocido, es
internalizado en vesículas denominadas “endosomas”. Estos compartimientos
intracelulares contienen un pH ácido y es rico en enzimas proteolíticas. La vía
endosomal continua con la posterior unión del endosoma a un lisosoma, quien
posee un contenido enzimático aun mayor.

• Procesamiento de las proteínas en las vesículas endosómicas y lisosómicas.
Las proteínas son degradadas enzimáticamente generando péptidos, muchos
de los cuales poseen las características estructurales para poder interactuar
con las moléculas de clase II. Esta lisis proteica es llevada a cabo por
proteasas que actúan a pH ácido. La “catepsina”, es una proteasa de amplia
especificidad de sustrato, y es la enzima endosomal y lisosomal mas
abundante.

• Biosíntesis y transporte de las moléculas del MHC II al endosoma.

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Captación Procesamiento Biosíntesis y Asociación de Expresión de
extracelular de las proteínas transporte de péptidos péptidos
de proteínas internalizadas moléculas procesados comlexes
en en endosómica / MHC de con moléculas MHC en la
compartiment vesículas clase II a de clase II de superficie
os vesicular lisosomales endosomas MHC en las celular
de APC vesículas.

FIG. 09 Procesamiento de antígenos extracelulares y asociación a moléculas de clase II

Las cadenas α y las cadenas β, son sintetizadas por separadas y se asocian
unas con otras en el ER, este proceso es facilitado por proteínas chaperonas
residentes de esta organela, tales como la calnexina (al igual que en la vía del
MHC I).

La molécula de clase II ensamblada, aun continua siendo inestable, por lo que
se une al sitio de unión al péptido, una proteína denominada “cadena
invariable” (Ii).

La Ii es una proteína no polimórfica compuesta por tres subunidades. Esta
proteína se une a un heterodímero formado por las cadenas α y β, en su sitio
de unión al péptido. De esta manera interfiere en la carga del péptido.
Gracias a la Ii las moléculas de clase II se estabilizan por completo en el ER y
mantiene ocupado el sitio de unión al péptido dentro de esta organela
impidiendo que los péptidos propios del ER se unan a las moléculas
nacientes. Las Ii también favorecen el correcto plegamiento y su posterior
transporte a las vesículas endosómicas.

Los segmentos de membrana del ER que contienen a las moléculas de MHC
II, se separan del ER formando vesículas que son transportadas a la
membrana celular. Pero durante este camino, las vesículas exociticas se unen
con los endosomas que contiene a los péptidos recién internalizados. El
significado la esta vía vacuolar, consiste en que las moléculas de clase II se
encuentren con los péptidos generados por proteólisis de las proteínas
previamente fagocitadas.

Se han identificado endosomas ricos en moléculas de clase II, a los que se los
llamo “compartimiento de clase II del MHC” o “MIIC” (MHC class II
compartment). Se debe destacar que estas vesículas contienen todos los
componentes para la asociación péptido-moléculas de clase II, incluyendo las

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enzimas que degradan las proteínas, la Ii y una molécula denominada HLA-
DM (ver más adelante)

• Asociación del péptido a las moléculas del MHC II en el MIIC
Debido que la Ii se encuentra bloqueando el sitio de unión al péptido, debe
ser removido para que el péptido se una a las moléculas de clase II. Este
evento se realiza en dos pasos. Primero, las mismas catepsinas que
degradaron las proteínas, clivan al Ii, dejando como resultado una molécula
de 24 aminoácidos en el sitio de unión al péptido llamada CLIP (péptido de
cadena invariable asociado a clase II).

El segundo paso consiste en quitar al CLIP de la hendidura, esto es llevado a
cabo por la molécula HLA-DM. Quien además facilita la entrada del péptido
antigénico en su lugar. El gen que codifica la proteína HLA-DM se encuentra
ubicado en la región II del MHC.

Fig.10 Funciones del HLA-DM y de las cadenas invariables asociadas a moléculas de la
clase II del MHC. Las moléculas de clase II unidas a una cadena invariable, o CLIP, son
transportadas al interior de vesículas, donde el CLIP es eliminado por la acción de moléculas
DM. A continuación, los péptidos antigénicos generados en las vesículas pueden unirse a las
moléculas de clase II. Otra proteína de tipo clase II, denominada HLA-DO, podría regular la
eliminación del CLIP catalizada por la molécula DM. CIIV, vesícula de clase II; CLIP, péptido
de cadena invariable asociado a clase II; RE, retículo endoplásmico; Li, cadena invariable;
MHC, complejo principal de histocompatibilidad; MIIC, compartimento de clase II del MHC.

• Expresión del complejo péptido-MHC II en la superficie celular.
Una vez que el péptido se ha unido a la molécula de clase II esta se estabiliza
y puede ser presentada en la membrana celular. Finalmente en la membrana
los complejos péptido-MHC II pueden interactuar con los Linfocitos T CD4+.

C.- Vía alterna de procesamiento de antígenos exógenos y asociación a
moléculas de clase I.

Tal y como hemos descrito con anterioridad, el clásico rol de las moléculas de
clase I es, unir los péptidos endógenos durante su maduración biosintética y
luego transportarlos a la superficie celular para activar a los Linfocitos CD8+.
En general los péptidos de origen exógeno se encuentran excluidos de esta
vía.

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Sin embargo, acumulada evidencia nos ha demostrado que esta dicotomía en
la presentación del antígeno de origen endógeno y exógeno no es absoluta.
Se ha demostrado que la respuesta de los Linfocitos citotóxicos (CD8+)
puede ser iniciada por antígenos exógenos, tanto in vitro como in vivo .
Existen al menos dos vías diferentes en este procesamiento alterno de las
moléculas del MHC I: una TAP dependiente o procesamiento alterno
citoplasmático del MHC I y la otra TAP independiente o procesamiento
alterno vacuolar del MHC I.

La primera de ellas involucra al acceso de péptidos exógenos a la vía normal
del MHC I. Es decir, se ha observado que de alguna manera no descripta aun,
los péptidos exógenos ubicados en los endosomas, pueden “escaparse” de
estos e ingresar al citosol. Una vez en este, las proteínas TAP internalizan al
péptido exógeno al ER y lo unen al MHC I.

La segunda vía involucra un mecanismo de procesamiento del antígeno
exógeno en compartimientos vacuolares, sin que el péptido ingrese al citosol.
Este mecanismo sugiere la unión del péptido a las moléculas del MHC I
luego de que estas hayan abandonada el complejo de Golgi. En esta vía el
péptido exógeno presumiblemente proviene de un endosoma o un lisosoma.
El espacio intracelular donde el péptido se une a las moléculas del MHC I en
la vía vacuolar, aun se desconoce. Se cree que pudiera ser en algún
compartimiento intracelular donde el procesamiento del MHC I se lleva a
cabo, o luego del reciclaje de las moléculas del MHC I de membrana y su
posterior exposición extracelular. Inicialmente se había pensado que las
moléculas de clase I que participaban en esta vía se encontraban “vacías”, es
decir que no se asociaban a ningún péptido, y por lo tanto un péptido exógeno
podía ocupar la hendidura. Actualmente se sabe que esto no es así, y que la
vía vacuolar incluye una disociación del péptido endógeno y luego un cambio
por el péptido exógeno, proceso conocido como “disociación/cambio del
péptido” (peptide dissociation/exchange).

Se ha observado que la disociación/cambio del péptido ocurre solo en medios
ácidos tales como las vesículas post-Golgi de procesamiento de antígenos o
los fago lisosomas.

Pero ¿Cómo las moléculas de clase I, que contienen péptidos endógenos en su
hendidura, puedan disociarse de esto e intercambiarlos por péptidos
exógenos? Una de las explicaciones de este fenómeno es que durante algún
momento del trafico vesicular que contenga moléculas de clase I, un grupo de
estas se desvié de la ruta normal y se mezcle en la ruta del MHC II. De esta
manera, al ingresar en las vesículas de procesamiento de antígenos post-
Golgi, que poseen pH ácido y además a los antígenos exógenos, los péptidos
endógenos unidos a las moléculas del MHC I, se disocian y este queda con su
hendidura vacía en un medio donde abundan péptidos exógenos. Esto trae
como consecuencia que algunos de los péptidos exógenos que cumpla con los
requisitos previamente mencionados se una al MHC I vacío.
La otra posible explicación nos habla del reciclaje, donde moléculas de clase I
de superficie, son endocitadas, y estas vesículas endociticas son destinadas a

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su degradación. Pero existe un pequeño grupo, que intercepta la vía de
procesamiento de moléculas de clase II. De esta forma las moléculas de clase
I se disocian de los péptidos endógenos debido al pH ácido del endosoma y
sigue una ruta similar a la previamente descripta.
En conclusión, queremos dejar en claro que además de las clásicas vías de
procesamiento de las moléculas de clase I y II, existe una vía alterna para el
MHC I: una TAP dependiente, y otra donde las moléculas de clase I, ya sea
que provengan de la superficie celular o del ER, interceptan a la vía del MHC
II y experimentan un proceso conocido como disociación/cambio de péptidos,
donde pierden al péptido endógeno y se unen a uno exógeno (TAP
independiente). Este cambio solo se da en medios ácidos. Así también
queremos que el lector sea consciente que es una vía en etapa de
investigación y en permanentes cambios.

1.2.- RUTAS DEL PROCESAMIENTO DEL ANTIGENO

Dependiendo de la fuente del antígeno el procesamiento presentación tiene lugar
a través de una de las dos vías principales:

 vía endocitica ( clase II )
 vía citolítica ( clase I )

La vía utilizada tendrá consecuencias decisivas para cualquier respuesta inmune.

1.2.1.- RUTA EXÓGENA (EXTRACELULAR) O ENDOCÍTICA

Las células presentadoras de antígeno pueden capturar antígenos proteicos
por medio de fagocitosis, por endocitosis (mediada por receptor -como es el
caso de los linfocitos B- o en versión de pinocitosis), o incluso por ambos
sistemas (como en el caso de los macrófagos). Una vez dentro de la
correspondiente vesícula membranosa, el antígeno viaja a través de los
compartimentos de la ruta endocítica, y al cabo de 1 a 3 horas, algunos de
los péptidos resultantes aparecen en la membrana, en el curso de moléculas
MHC de clase II. El resto es excretado por exocitosis.

A.- Origen de los Péptidos

Provienen de las proteínas que fueron capturadas y transportadas al
interior de una célula desde su medio exterior. Incluye:

* Proteínas que fueron parte de un microorganismo o de alguna otra
partícula grande engullida mediante fagocitosis.

*Partículas pequeñas o proteínas individuales que se unieron a la
superficie celular y que fueron capturadas a través de una endocitosis
mediada por receptor.

* Proteínas solubles libres en el líquido extracelular que fueron
embebidas mediante pinocitosis.

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B C
A

F
D

E

Fig. 11 MHC de la clase II presentan antígenos que están en vesiculas intracelulares.
(A) La bacteria infecta el macrófago y se introduce en una vesícula en que se producen
fragmentos peptidicos, (B) Las MHC de clase II unen fragmentos bacterianos, (C) Los
fragmentos son transportados a la superficie celular por las MHC de la clase II (D) Los
receptores de superficie de las células B unen antígeno, (E) El antígeno es internalizado
y degradado a fragmentos peptidicos, (F) Los fragmentos se unen a las MHC de laclase
II y son transportados a la supeficie celular.

B.- PASOS

1. Degradación proteica

Las proteínas capturadas son transportadas al interior de la célula
mediante vesículas endosómicas, donde posteriormente serán
degradadas gradualmente al ser expuestas a enzimas proteolíticas en
un PH ácido en los lisosomas.

Como consecuencia de la degradación se producen muchos péptidos
pequeños que varían ampliamente en cuanto a secuencia y longitud.

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B
D
A
C

Fig. 12 degradación proteica (A) El antígeno es capturado en vesículas intracelulares, (B) La
acidificación de las vesículas activa proteasas que degradan el antígeno en fragmentos peptidicos,
(C) Las vesículas que contienen los péptidos se fusionan con vesículas que contienen MHC de la
clase II, (D) El péptido es transportado a la superficie celular por MHC de la clase II

2. Unión con MHC Clase II

Las moléculas MHC Clase II recién sintetizadas y parcialmente
plegadas en el retículo endoplásmico rugoso (RER) se une a la
cadena invariante li que retrasa la unión del péptido con MHC II
pero facilita su salida del RER a través del aparato de Golgi a los
endosomas acidificados.

3. Digestión de la cadena invariante ( li ) y unión de los péptidos a la
molécula MHC II

4. Transporte del complejo péptido-MHC a la superficie de la célula
presentadora de antígeno ( APC )

B
A C

D

Fig. 13 Unión de MHC clase II a la cadena invariante (LI). (A) El MHC de la clase II
parcialmente plegado se une a la cadena invariante (1) en el retículo endoplasmático, (B) Li
bloque la unión del péptido de la clase II, pero facilita su exportación del retículo
endoplasmático, (C) Li es dirigida en dos etapas y su liberación permite al MHC de clase II
unir péptidos entrantes, (D) El MHC de la clase II lleva el péptido antigénico a la superficie
celular.

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1.2.2.- RUTA ENDÓGENA (INTRACELULAR) O CITOSÓLICA

Los antígenos endógenos (p. ej., proteínas producidas durante el ciclo
intracelular de virus) se degradan en el citoplasma de la célula enferma
mediante la ruta citosólica. Parece que esta ruta es igual o muy parecida a la
que existe en todas las células sanas como mecanismo de renovación
(turnover) de proteínas.

A.- Origen de los péptidos

Derivan de patógenos que viven en el interior de las células del huésped
infectado. Incluye:

* Virus los cuales se apoyan en la maquinaria de síntesis de las proteínas del
huésped
* Bacterias intracelulares, tales como clamidea, shiguelas, rickettsias
* Parásitos intracelulares como toxoplasma los cuales sintetizan sus propias
proteínas

D

C
A B

Fig. 14 Las MHC de la clase I presentan antígenos derivados de proteínas del citosol (A) Célula
infectada por el virus, (B) Proteínas víricas sintetizadas en el citosol, (C) Fragmentos peptídicos
de proteínas víricas se unen al MHC de la clase I en el RE, (D) Péptidos unidos por las
moléculas de MHC de la clase I a la superficie celular

B.- Pasos

1.- Degradación proteica en el citosol dentro de multisubunidades
enzimáticas conocidas como Proteosomas

2.- Ensamblaje de la cadena α del MHC Clase I en el RER con una proteína
unida a la membrana llamada Canexina

3.- Unión de la β2 microglobulina a la cadena α y liberación de la
Canexina.

15


Fig. 15 Ensamblaje de MHC clase I, degradación y transporte de antígenos

4.- La molécula MHC Clase I, parcialmente plegada se une a la subunidad
TAP 1 del transportador TAP (Transportador de Péptidos Antigénicos) por
interacción de una proteína asociada a TAP que se llama Tapasina.

5.- Los péptidos generados dentro del Proteosoma se transportan al lumen
del RER mediante el transportador TAP.

6.- Una vez que el péptido se ha unido a la molécula MHC Clase I, el
complejo péptido-MHC formado es transportado a través del complejo de
Golgi a la superficie celular.

Fig. 16 Lumen del retículo endoplasmático

16


Fig. 17 Vías de procesamiento y presentación de antígenos. En la vía del MHC de clase II (arriba)
los antígenos proteicos extracelulares son incluidos por endocitosis en vesículas, donde son
procesados, y los péptidos resultantes se unen a moléculas de clase II del MHC. En la vía del MHC
de clase I del MHC (abajo) tenemos a RE, retículo endoplasmático; MHC, complejo principal de
histocompatibilidad; TAP, transportador asociado al procesamiento de antígenos.

Fig. 18 El procesamiento del antígeno precisa tiempo, depende del metabolismo celular y
puede reproducirse mediante proteólisis in vitro. Si se permite a una célula presentadora de
antígenos (APC) procesar el antígeno y después se la fija mediante procedimientos químicos (se la
transforma en una célula metabólicamente inactiva) tres o más horas después de la internalización
del antígeno, es capaz de presentarlo a las células T (A). El antígeno no es presentado ni procesado
si la APC es fijada menos de tres horas después de la captación del antígeno (B). Las APC fijadas
se unes al antígeno y presentan los fragmentos proteolíticos de los antígenos a células T
específicas (C). La proteólisis artificial, por lo tanto, reproduce el procesamiento fisiológico del
antígeno por las APC. La eficacia de la presentación del antígeno se analiza determinando la
respuesta de las células T, tal como la secreción de citoquinas.

17


CAPITULO II
PRESENTACION DEL ANTIGENO

Una de las funciones más avanzadas de los organismos multicelulares lo constituye el
sistema inmune, el cual ha evolucionado a la par de estos organismos. Esta respuesta
tiene dos componentes fundamentales, uno innato, con una respuesta rápida y general, y
otro específico, donde se requiere de un proceso más elaborado para montar una
respuesta muy sensible y especialmente dirigida para cada agresión en forma muy
peculiar. La presentación de antígenos representa el punto intermedio entre ambas
respuestas, captando antígenos en sitios estratégicos de forma muy temprana y
colaborando con la respuesta inmune específica para hacer así un bloqueo muy
completo. A continuación se hace un análisis muy didáctico para explicar estas
interacciones.

La presentación de antígeno hace referencia al fenómeno por el cual los antígenos
proteicos son procesados, generando péptidos que bajo la forma de complejos con el
MHC se expresan en la superficie celular, lo que promueve la interacción con el
linfocito T.

Fig. 19 Presentación del antígeno

El proceso que sufre el antígeno para ser presentado a las células inmunes.
Se considera la presentación de péptidos, tanto extracelulares, como intracelulares y
antígenos lipídicos.

Los linfocitos T son capaces de reconocer péptidos y no otras moléculas y que estos
péptidos son capaces de unirse al MHC. A diferencia de la respuesta humoral, los

18


linfocitos sólo son capaces de reconocer determinantes antigénicos consistentes en
secuencias peptídicas en forma lineal, ya que no reconocen a los antígenos
conformacionales. La sola presencia del antígeno no es suficiente para la activación del
linfocito, sino que depende de que el antígeno esté unido a un MHC, así como la
presencia de moléculas coestimuladoras para formar la sinapsis inmunológica.

Fig. 20 Presentación de antígenos extracelulares y citosólicos. Cuando se añade ovoalbúmina
como antígeno extracelular a una célula presentadora de antígenos (APC) que expresa
moléculas de clase I y II del MHC, los péptidos derivados de la ovoalbúmina solo se presentan
asociados a moléculas de clase II (A). cuando la ovoalbúmina se sintetiza intracelularmente
como resultado de la transfección de su gen (B) o se introduce en el citoplasma mediante
permeabilización de la membrana por choque osmótico (C), los péptidos derivados de la
ovoalbúmina se presentan asociados a moléculas de clase I del MHC. La respuesta medida de
las células T colaboradoras restringidas por el MHC de la clase II es la secreción de citoquinas,
y la respuesta medida de los linfocitos T citolíticos (CTL) restringidos por el MHC de la clase I
es la destrucción de las APC.

Dentro de este proceso tenemos dos vías principales para la presentación de péptidos
que se han nombrado de acuerdo al producto del MHC, como vías del MHC I y vía del
MHC II, asociándose de forma común a antígenos intracelulares y extracelulares
respectivamente, por lo que es importante recordar las diferencias entre estos dos
productos:

19


2.1.- VÍA DEL MHC I

En esta vía se inicia con proteínas intracelulares presentes en el citoplasma, tanto
proteínas procesadas por la misma célula en su metabolismo habitual, proteínas
producto de oncogenes, o productos de la síntesis viral en células infectadas o de
bacterias intracelulares.

Dentro de la célula se encuentra un sistema de marcaje y señalización, similar a la
fosforilación, en base a una proteína llamada ubiquitina; en este caso la ubiquitina
se une a secuencias específicas de péptidos y servirá como marca para el siguiente
paso.

Fig. 21 Papel del TAP en la presentación de antígenos asociada al MHC de clase I y
en la expresión del MHC de clase I. En una estirpe celular que carece de TAP
funcional, las moléculas de clase I no se cargan de manera eficaz con péptidos y son
degradadas, principalmente en el RE. Cuando se transfecta un gen de TAP funcional a la
estirpe celular, se restablecen el ensamblaje y la expresión normales de moléculas de
clase I del MHC asociados al péptido. Obsérvese que el dímero TAP puede unirse a
moléculas de clase I mediante una proteína de unión denominada tapasina, que no se
muestra en esta ni en otras ilustraciones.

Una estructura importante en el siguiente paso es un complejo enzimático
multiproteico de aproximadamente 700 kD, de forma cilíndrica llamado
proteasoma. El proteasoma se compone por dos anillos internos y dos externos
con 7 subunidades cada uno, tres de ellas son sitios críticos para la proteólisis,
algunas de estas subunidades son codificadas en la región del MHC. Cuando
alguna de las proteínas marcadas por ubiquitina ingresa al proteasoma, se degrada
a la proteína en los sitios marcados por la ubiquitina, dejando sólo residuos
peptídicos, estos residuos son bombeados de forma activa por unas proteínas
asociadas al retículo endoplásmico, las proteínas asociadas a transporte (TAP 1 y
TAP 2).

20


Dentro del retículo endoplásmico se sintetizan la cadena del MHC I y la 2
microglobulina, una vez ensamblado es posible la unión con el antígeno y la
formación del complejo MHC I/antígeno. Este complejo es transportado mediante
tráfico de vesícula desde el retículo endoplásmico, pasando al aparato de Golgi y
luego a la superficie de la membrana, donde se fusionará y quedará a disposición
para su reconocimiento por los linfocitos CD8.

En algunas ocasiones es posible que antígenos extracelulares escapen inicialmente
de los fagosomas hacia el citoplasma, una vez ahí son susceptibles del sistema de
ubiquitinas y del proteasoma, pasando al sistema de presentación del MHC I, a
este proceso se denomina presentación cruzada.

También se ha postulado que los antígenos polisacáridos son presentados por la
vía del MHC II. En cuanto a la presentación de ácidos grasos, glicolípidos,
lipopéptidos, se presentan en moléculas CD1, esta proteína está formada por una
cadena alfa con 3 dominios y asociada de una 2 microglobulina, esta molécula
también se forma en el retículo endoplásmico, junto a moléculas chaperonas. Los
CD1son una familia teniendo variantes denominadas CD1a, CD1b, CD1c y
CD1d. Se clasifican en dos grupos, el grupo 1 está formado por CD1a, CD1b y
CD1c y el grupo 2 sólo incluye a CD1d. CD1 del grupo 1 son partículas que
pueden presentar a linfocitos T CD4+, CD8+, y CD4-CD8-, TCR. Mientras que el
grupo 2 presenta a células NKT.

A diferencia del MHC I y II, la unión del antígeno puede ocurrir tanto intra como
extracelular. En el caso de la presentación intracelular, se requiere el transporte
del antígeno, en este caso dadas las características químicas del lípido se propone
un transportador al interior de la célula, los cuales aún se desconocen. En el caso
de bacterias completas, como serían micobacterias, pueden participar el CD 209,
receptores tipo basurero, receptores de manosa o receptores de complemento
(CR3).

Otro mecanismo propuesto es mediante la recolección de antígenos provenientes
de células apoptóticas, víctimas de la infección por micobacterias, ya que pueden
contener en su interior lípidos de la bacteria que son fagocitados por macrófagos o
células dendríticas. Una ruta más está representada por la formación de exosomas
a partir de células vivas afectadas y que pueden ser internalizadas por células
dendríticas.

Una vez dentro, el antígeno se propone que hay una degradación parcial en
endosomas tardíos, probablemente esto sea por asociación a un pH específico
necesario para la activación enzimática, aunque no se conocen las enzimas que
participarían en el proceso.

Al igual que con el MHC, de forma paralela se forma el complejo de CD1
acompañado de sus chaperonas en el retículo endoplásmico rugoso, a partir de
aquí puede seguir diferentes vías, una parte será protegida por una cadena
invariable y se transportará hasta los endosomas tardíos, donde se unirá con el
lípido. Otra parte de CD1 aún no es claro si puede unirse dentro del mismo
retículo endoplásmico al lípido.

21


También se han descrito en los endosomas tempranos la presencia de proteínas
transportadoras de lípidos (LTP´S).

Una parte importante del transporte de lípidos ha sido la comprobación del tráfico
de vesículas que permite la recirculación de las moléculas CD1 de acuerdo a
cargas y al apoyo para su movimiento de LTP´s.

Finalmente, por cualquiera de sus vías logran presentarse los lípidos en la
superficie de las células presentadoras y ser reconocidos por linfocitos como ya
hemos mencionado.

En conclusión, podemos mencionar que el proceso de presentación del antígeno es
muy complejo y que asegura el reconocimiento de lo propio y no propio mediante
la prueba de antígenos externos como de los propios componentes celulares,
siendo esto indispensable para el correcto funcionamiento del sistema inmune y
de la inmunidad específica, de pendiendo del bagaje genético, la respuesta inmune
montada puede ser de tolerancia, o bien de activación de la respuesta inmune
específica si la molécula presentada es reconocida por linfocitos y de esta manera
conferir protección contra infecciones, tumores, y en otros casos de respuestas que
llevan a alergia o autoinmunidad.

Fig. 22 Vía de
presentación de
antígenos asociadas al
MHC de la clase I.
Las etapas numeradas
delprocesamiento de
proteínas citosólicas se
corresponden con las
etapas descritas en el
texto. Β2 β2: RE,
retículo
endoplasmatico; MHC,
complejo principal de
histocompatibilidad;
TAP, transportador
asociado al
procesamiento del
antígeno.

22


Presentación cruzada

Antígenos exógenos son presentados en un contexto MHC-I

¿Por qué ocurre?

 Asegurar la eliminación de virus
 Tolerancia

Células que la ejercen:

 Células dendríticas
 Macrófagos
 Linfocitos B
 Células epiteliales

Antígenos:

 Proteínas solubles
 Complejos inmunes
 Bacterias intracelulares
 Parásitos

¿Qué dispara la captura de antígenos?

 Captura de células apoptoticas
 Pedazos de material celular
 Transferencia de proteínas choque térmico
 Captura de exosomas

Fig. 23

Mecanismo
de la
presentación
cruzada en la
MHC I

23


2.2.- VÍA DEL MHC II

El primer paso es la captación del antígeno y su internalización a la célula.
Durante este proceso se reconoce a la proteína extraña a través de diversos
receptores, en el caso de microorganismos extracelulares se realizará a través del
reconocimiento de PAM´s, la unión de estas moléculas a su receptor activan el
proceso intracelular que da modificaciones en el citoesqueleto y promueven la
formación de una vesícula a partir de la membrana citoplasmática llamada
fagosomas, hay algunos estudios que afirman que la misma señalización distingue
a la vesícula recién formada para un tráfico vesicular predeterminado, a la
activación de bombas de protones que acidifican el contenido de la vesícula y que
lleva posteriormente a la fusión con el lisosoma.

Los cimógenos al encontrarse en medio ácido se convierten en enzimas activas, de
las más importantes que podemos mencionar en este proceso se encuentran las
catepsinas, que son enzimas proteolíticas (tiol-aspatil proteasas). Al mismo
tiempo la célula produce las cadenas proteicas y polimórficas necesarias para
formar el MHC II, además de unas moléculas nodrizas, las calnexinas, que asisten
a las enzimas y la cadena invariable (I) que es una proteína compuesta por 3
unidades, la cual funciona como un protector para el sitio de unión al antígeno
mientras es transportado por el retículo endoplásmico, el aparato de Golgi y la
formación de una vesícula.

Fig. 24 Presentación del antígeno

El fagosoma se une a la vesícula que contiene al MHC II, la catepsina afecta
también a la cadena invariable, degradándola, y dejando sólo un residuo de 24
aminoácidos en el sitio de unión del antígeno llamado péptido invariable ligado a
CPH (CLIP); este péptido será desplazado gracias a la ayuda del HLADM o por
HLA-DO en el caso de linfocitos B, permitiendo finalmente la unión del péptido
al sitio de unión, una vez unido el complejo antígeno y MHC, se desplaza la
vesícula hacia la superficie de la membrana, con la cual se fusiona, dando así
lugar a la presentación del antígeno, el cual podrá ser reconocido por linfocitos
CD4.

24


Fig. 25 Vía de
presentación de
antígenos asociadas
al MHC de la clase
II. Las etapas
numeradas
delprocesamiento de
proteínas citosólicas
se corresponden con
las etapas descritas
en el texto.; APC,
Celulas
presentadoras de
antígenos; CLIP,
péptido de cadena
invariable asociado a
clase II; RE, retículo
endoplasmatico; I,
cadena invariable;
MHC. Complejo
principal de
histocompatibilidad.

25


CAPITULO III
IMPORTANCIA FISIOLOGICA DE LA PRESENTACION DEL ANTIGENO
ASOCIADA AL MHC

Hemos comentado hasta ahora la especificidad de los linfocitos T CD4+ y CD8+ para
antígenos proteicos extraños asociados a moléculas del MHC y los mecanismos por los
que se forman los complejos entre los péptidos y las moléculas del MHC. En esta
sección consideraremos el efecto de la presentación del antígeno asociada al MHC
sobre la función que desempeñan las células T en la inmunidad protectora, la naturaleza
de las respuestas de las células T a diferentes antígenos y los tipos de antígenos que son
reconocidos por las células T.

VIGILANCIA DE ANTÍGENOS EXTRAÑOS POR LAS CÉLULAS T

NATURALEZA DE LAS REPUESTAS DE CÉLULAS T

La expresión y las funciones de la molécula del MHC determinan como responden a las
células T a diferentes tipos de antígenos y median en sus funciones efectoras.

 La presentación de proteínas endosómicas y de proteínas citoplasmáticas
por las vías del MHC de clase II o I, respectivamente que subpoblaciones de
células T van a responder a los antígenos presentes en estos dos conjuntos
de proteínas.

Los antígenos extracelulares activan las células T CD4+ estas células estimulan
mecanismos efectores, como anticuerpos y fagocitos, cuya función es eliminar
antígenos extracelulares. Los antígenos citosólicos entran en la vía de carga de
las moléculas de clase I y activan CTL CD8+ restringidos por el MHC de clase
I, los cuales producen la lisis de las células que generan esos antígenos
intracelulares.

 La especificidad singular para los antígenos unidos a la célula es esencial
para las funciones de los linfocitos T, que en gran medida están mediadas
por interacciones intercelulares y por citoquinas que actúan a cortas
distancias.

Los linfocitos B que se han unido a un antígeno proteico presentan péptidos
derivados de ese antígeno a células T colaboradoras y las células T a
continuación estimulan a los linfocitos B para que produzcan anticuerpos frente
a la proteína. Los linfocitos B y los macrófagos expresan genes del MHC de
clase II. La presentación de péptidos asociada al MHC de clase I permite a los
CTL CD8+ detectar y responder a antígenos producidos en cualquier célula
nucleada y destruirla.

26


INMUNOGENOCIDAD DE LOS ANTÍGENOS PROTEICOS

 Los epítopos de las proteínas que tienen mayor probabilidad de provocar
respuestas de células T a menudo son los péptidos generados por proteólisis
en APC y que se unen con gran avidez a las moléculas del MHC.

Si se inmuniza a un individuo con un antígeno proteico las células T serán
especificas para una o unas pocas secuencias lineales de aminoácidos del
antígeno; a estas secuencias se les denomina epítopos inmunodominantes. Las
proteasas producen diversos péptidos y solo algunos de estos se unen a las
moléculas de MHC presentes en cada individuo.

Diversas APC y epitelios expresan la molécula no polimorfa de tipo clase I CDI,
la cual presenta ácidos grasos y lipoglucanos a células citolíticas naturales, asi
como a poblaciones raras de células T CD4- CD8- o CD8+ no restringidas por el
MHC

 La expresión de determinados alelos del MHC de clase II en un individuo
determina su capacidad para responder a determinados antígenos.

Los genes de la respuesta inmunitaria que controlan la respuesta de anticuerpos
son los genes estructurales del MHC de clase II. Estos genes influyen en la
capacidad de respuesta inmunitaria debido a que diversas moléculas alélicas del
MHC de clase II difieren en su capacidad para unirse a diferentes péptidos
antigénicos y, por lo tanto, para estimular a células T colaboradoras especificas.

El modelo de selección por el determinante establece que los productos de los
genes del MHC de cada individuo seleccionan que determinantes de los
antígenos proteicos van a ser inmunogénicos en ese individuo

27


CAPITULO IV
CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENOS

Las células presentadoras de antígeno son un grupo diverso de células del sistema
inmunológico cuya función es la de captar, procesar y presentar moléculas antigénicas
sobre sus membranas para que sean reconocidos, en especial por linfocitos T. El
resultado de la interacción entre una CPA y un linfocito T correspondiente inicia la
respuesta inmunitaria antigénica.

Fig. 26 LA células T examinan las APC en busca de péptidos extraños
Las células presentadoras de antígenos (APC) presentan péptidos propios y extraños asociados
a moléculas del MHC, y las células T responden a los péptidos extraños. En respuesta a las
infecciones, las APC también expresan coestimuladores que activan células T específicas para
los antígenos microbianos.

Los requerimientos para la presentación de antígeno son: capacidad de captación de
antígenos del medio externo, maquinarias proteolítica eficiente que permita la
degradación del antígeno en péptidos capaces de ser presentados, expresión de
moléculas de MHC-II y expresión de moléculas coestimuladoras y de adhesión.

28


Fig. 27 Tipos de células presentadoras de antígenos

4.1.- Propiedades que deben tener:

Las CPA deben tener la capacidad de procesar antígenos captados por endocitosis
Y expresar moléculas de los genes Clase II de MHC. Lo que significa que las
CPA son células capaces de procesar antígenos por endocitosis con el fin de
internalizar y subsecuentemente procesar los antígenos extraños, no propios del
hospedador. Una vez procesado el material foráneo, debe ser presentado en la
superficie, sobre la membrana celular de la CPA unido a una molécula del
complejo mayor de histocompatibilidad. Adicional a los estímulos generados por
la interacción creada por el reconocimiento de una célula T, las CPA proveen al
linfocito estímulos a través de coestimuladores de membrana necesarios para la
activación del linfocito T.

4.2.- Funciones que deben tener:

Como consecuencia de la presentación de antígenos a las células T, las CPA
causan: Activación de linfocitos T vírgenes con expansión clonal y diferenciación
en células efectoras, representadas por lo general por células dendríticas;
Activación de la inmunidad celular: macrófagos y linfocitos T efectores, por
ejemplo; Activación de la respuesta humoral por estimulación de linfocitos B y la
producción de anticuerpos.

4.3.- Tipos de células presentadoras de antígenos (CPA)

Células diana (enfermas por parásitos tumorales): presentan péptidos junto con
moléculas MHC-I propias para que reconozcan los linfocitos TC (CD8+). Las
células presentadoras de antígeno (APC): despliegan péptidos asociados con el
MHC – II, para su reconocimiento por linfocitos TH (CD4+), exhiben moléculas
de clase II, internalizan antígenos exógenos vía endocítica.

Los tres tipos celulares que cumplen con estos requisitos son las llamadas células
presentadoras de antígenos profesionales, son las células dendríticas, los
macrófagos y los linfocitos B. Existen otras estirpes celulares que, aun no siendo
APCs profesionales, son capaces de expresar moléculas de MHC-II bajo
determinadas condiciones.

29


4.3.1.- Células presentadoras de antígeno profesionales (HLA – II + act.
Coestimuladora de los linfocitos T: constitutivos)

Las células presentadoras de antígeno profesionales están especializadas
en la captación de antígenos, su procesamiento y presentación a los
linfocitos T. Estas células se concentran en los órganos linfoides
periféricos y, por tanto, es en ellos donde se produce la interacción inicial
entre los linfocitos novatos y el antígeno. Los tres tipos principales de
APCs profesionales son los macrófagos, las células dendríticas y las
células B.

Tabla Nº 01 Propiedades y de las CPA profesionales

Células dendríticas Monocitos - macrófagos Células B
Captura de +++ Macropinocitosis y Fagocitosis +++ Receptor especifico de
antígeno fagocitosis por células antígenos (Ig) ++++
dendríticas de tejido.
Infección vírica
Expresión de Baja en células dendríticas Inducible por bacterias y Constitutiva. Aumenta con
MHC de tejido. Alta en células citocinas de – a +++ activación de +++ a ++++
dendríticas linfoides
Liberación de Constitutiva por células Inducible de – a +++ Inducible de – a +++
señal dendríticas linfoides no
coestimuladora fagociticas ++++
Antígeno Péptidos Antígenos particulados Antígenos solubles
presentado Antígenos víricos Agentes patógenos Toxinas
Alérgenos intracelulares y Virus
extracelulares
Localización Tejido linfoide Tejido Linfoide Tejido linfoide
Tejido conectivo Tejido conectivo Sangre periférica
Epitelios Cavidades corporales

A.- Células dendríticas

Las células dendríticas se generan en la médula ósea desde donde
migran en estado inmaduro a los tejidos periféricos. Mientras están en
estado inmaduro, las células dendríticas tienen gran capacidad de
captación de antígeno del medio y una maquinaria proteolítica
eficiente, expresan bajos niveles de MHC y de moléculas
coestimuladoras; expresan receptores Fc (CD32), de manosa y de
complemento, implicados en captación de antígeno por endocitosis,
fagocitosis y, sobre todo, macropinocitosis.

Al activarse su maduración en presencia de citocinas inflamatorias,
aumenta considerablemente su capacidad de macropinocitosis y la
expresión de receptores que permiten la captación de antígeno;

30


también se activa la síntesis de moléculas de MHC-I y II que unirán
con gran eficiencia tanto péptidos originados en la propia célula
dendrítica como péptidos externos que se hallan en el lugar de
inflamación.

Fig. 28 Células detríticas

Paul Langerhans (1868): observan células de la epidermis con
proyecciones citoplasmáticas similares a las dendritas de las neuronas.
Steinman & Cohn (1973): observan células similares en el bazo de
ratones, capaces de iniciar respuestas inmunes. En los años 80 del
siglo XX: Se amplía la distribución tisular (tejido linfoides y no
linfoides). En los años 90 del siglo XX: Las CPA más potentes en la
estimulación de linfocitos T vírgenes.

Fig. 29 Maduración de las células dendríticas

Heterogeneidad de las células dendríticas

Tabla Nº 02 Subpoblaciones diferentes de células dendríticas

CIRCULANTES: TISULARES:
·CDs mieloides (BDCA3+/-) ·Cels de Langerhans
·CDs plasmocitoides ·CDs tímicas ONTOGENIA
·CDs derivadas de monocitos ·CDs foliculares

31


Fig. 30 Células dendríticas
circulantes de adultos

CAPTACIÓN DE ANTÍGENOS:

Antígenos endógenos (p.ej. sintetizados en el citosol de las céls.
Dendríticas)

Antígenos exógenos: bacterias, virus, cels. apoptóticas/necróticas
Proteínas de stress térmico, otras proteínas e inmunocomplejos

FAGOCITOSIS, PINOCITOSIS, ENDOCITOSIS:

Mediada por RECEPTORES DE SUPERFICIE de las céls.
Dendríticas:
• Receptores Fc y C
• Integrinas
• Receptores tipo lectina C (CD209, CD205, BDCA2, langerina,
receptores de manosa)
• TLRs
• Receptores “Scavenger” (LOX-1, CD91)

Fig. 31 Célula Dendrítica CD1a y Linfocitos T CD4+

32


PROCESAMIENTO DE ANTÍGENOS:

Las céls dendríticas procesan los Ag en péptidos
→ RE: MHC I y II → superficie celular
1. PÉPTIDOS ENDÓGENOS: MHC-I
2. PÉPTIDOS EXÓGENOS: MHC-II
MHC-I (Presentación cruzada)

MADURACIÓN DE LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS:

Estímulo de la maduración: “Señales de peligro”

Moléculas inflamatorias: CD40L (CD154), TNFa, IL6, IFNa

Productos microbianos y moléculas liberadas por daño tisular:
TLRs

1. Aumenta el procesamiento de antígenos y la presentación
2. Induce la expresión de moléculas de adhesión y
Moléculas coestimuladoras implicadas en la formación de la sinapsis
inmunológica
3. Induce la secreción de citocinas que determinarán el tipo de
respuesta inmune
4. Altera la expresión de quimiocinas y receptores de quimiocinas:
migración (↓ CCR1 y CCR5 & ↑ CCR7)

Fig. 32 Maduración delas células dendríticas

33


Tabla Nº 03 Diferencias entre células dentriticas maduras e
inmaduras

Células dendríticas Células dendríticas
inmaduras maduras
Función principal Captación del antígeno Presentación del antígeno a
las células T
Expresión de receptores para ++ -
Fc, receptores para manosa
Expresión de moléculas - +
implicadas en la activación de
las células T: B7, ICAM-1
Moléculas de clase II del
MHC
Semivida -10 h > 100 h
Numero de moléculas de -106 - 7 x 106
superficie

INTERACCIÓN CÉLULAS DENDRÍTICA-LT: la cél. dendr.
activa la respuesta T

RESPUESTA INMUNOGÉNICA: La polarización de la cél. T-
CD4+ depende del patrón de citocinas secretado → subtipo de DC,
medioambiente local, situación anatómica y el tipo de estímulos de
maduración:

INTERACCIÓN CÉL. DENDRÍTICA-LT: Inducción de tolerancia
por las CDs Células Dendríticas CD8- (mieloides y CD8+ de ratones
en órganos linfoides secundarios)

Fig. 33 Interacción entre las células dendríticas y los linfocitos T

34


Fig. 34 Interacción entre las células dendríticas y los linfocitos T

Función de las Células Dendríticas

Derivadas de epitelio (Langerhans y Dendríticas intersticiales):
Fagocitos en los epitelios y CPA en los órganos linfoides secundarios

Inmunidad: Langerhans

Tolerancia: CDs latentes Derivadas de sangre (Plasmocitoides): En
los órganos linfoides secundarios estas células reciben antígenos de
CDs migratorias

Inmunidad: Eliminación de agentes patógenos provenientes de
sangre.

Tolerancia Periférica: Eliminación de linfocitos T autoreactivos no
seleccionados en el timo.

35


Fig. 35 Transferencia antigénica en órganos linfoides secundarios

Fig. 36 Linaje de las Células Dendríticas

B.- Monocitos - macrófagos

Los macrófagos son células fagociticas mononucleares de linaje mieloide
y con gran capacidad de procesamiento de antígenos tanto solubles como
particulados. Los macrófagos inmaduros de sangre periférica se
denominan monocitos.

36


Los monocitos y macrófagos no activados expresan niveles bajos de
MHC-II, en cambio en los macrófagos activados se induce la expresión de
moléculas de clase II y las moléculas accesorias en su superfície que
aumentan su capacidad de presentación de antígeno. Consecuencia de la
activación, los macrófagos secretan quimiocinas que reclutan células
inflamatorias y citocinas implicadas en la activación de las células T como
IL-12 dirigiendo la respuesta adaptativa en las fases iniciales.

Fig. 37 Macrófagos - monocitos

C.- Linfocitos B

Reconocen antígenos por medio de su principal receptor, la
inmunoglobulina de membrana BCR. Fagocitan el complejo antígeno:
BCR y presentan el antígeno a Linfocitos T cooperadores por medio del
MHC-II.2 Son sensibles a la estimulación de citocinas, como la IL-4.

Los linfocitos B pueden actuar como células presentadoras de antígeno ya
que expresan MHC-II constitutivamente, expresión que aumenta cuando se
activan, aunque su capacidad de captación de antígeno es muy baja. Sin
embargo, los linfocitos B son células presentadoras muy eficientes si
expresan una inmunoglobulina de superficie (BCR) específica del
antígeno.

La eficiencia de la presentación de un antígeno por células B aumenta 100-
1000 veces cuando el antígeno se internaliza tras su unión con el BCR,
permitiendo que un antígeno se presente con gran eficiencia incluso en
bajas concentraciones.

La presentación de antígeno a linfocitos T específicos es parte esencial de
la completa activación y diferenciación de la célula B en célula plasmática
productora de anticuerpos, ya que para este proceso, los linfocitos B
requieren de la colaboración de los linfocitos T.

La interacción entre células T y B específicas del mismo antígeno requiere
segundas señales producidas a partir de la interacción entre CD40 en la
célula B y CD40L en la célula T y por la interacción entre la IL-4
producida por los linfocitos T y su receptor en la célula B. El papel de las
células B como APC se refuerza en la respuesta secundaria contra el
antígeno, ya que existen un mayor número de células B específicas
expandidas durante la respuesta primaria.

37


Fig. 38 Linfocitos B

4.3.2.- Células no profesionales (HLA-II + act. De coestimuladores de los
linfocitos T inducibles.)

En humanos, las células endoteliales expresan moléculas del MHC-II y
moléculas accesorias que aumentan en condiciones de inflamación y se las
ha implicado en la presentación de antígeno en reacciones de
hipersensibilidad retardada en tejidos periféricos.

Además existen otras células, como las epiteliales o los fibroblastos que en
presencia de citocinas, especialmente IFN-gamma, expresan MHC-II y
como consecuencia podrían presentar antígeno en determinadas
situaciones. Por otra parte, todas las células nucleadas que expresan MHC-
I pueden presentar antígeno a células T CD8+ aunque no son capaces de
iniciar una respuesta inmune.

A.- Fibroblastos

Los fibroblastos integran una familia muy heterogénea de células,
presentes en casi todos los tejidos; sin embargo, son muy diferentes en
términos de estructura, fisiología, comportamiento, función y
antígenos de superficie.

Fig. 39 Fibroblastos

38


B.- Células gliales

Son células nodriza del sistema nervioso que desempeñan, de forma
principal, la función de soporte de las neuronas; intervienen
activamente, además, en el procesamiento cerebral de la información.
Al activarse las células gliales experimentan una serie de cambios y de
expresión en su perfil antigénico, son capaces de migrar a sitios de la
lesión, donde proliferan, expresan moléculas del MHC de la clase II y
moléculas coestimuladoras que les permite actuar como células
presentadoras de antígenos y además pueden adquirir un fenotipo
fagocitico.

Fig. 40 Tipos de células gliales

C.- Células β del páncreas

Las células beta producen y liberan insulina, hormona que regula el
nivel de glucosa en la sangre (facilitando el uso de glucosa por parte
de las células, y retirando el exceso de glucosa, que se almacena en el
hígado en forma de glucógeno). En los diabéticos tipo I, las células
beta han sido dañadas y no son capaces de producir la hormona.

39


Fig. 41 Células β del páncreas

D.- Células epiteliales tímicas

Al igual que las células endoteliales, presentan antígeno en función
del MHC-II a los timocitos, los cuales son células T inmaduras, como
parte de la selección negativa típicas del timo.

Fig. 42 Células epiteliales del timo

40


Fig. 43 (arriba) – Fig. 44 (abajo) Mecanismos de selección de los
linfocitos T en el timo

E.- Células epiteliales tiroideas

Son capaces de presentar antígenos propios y activar la respuesta
autoinmune. Aun cuando existe datos que indican que este mecanismo
no es el factor de la autorreactividad en el tiroides, si podría
desempeñar un papel importante en su mantenimiento.

Fig. 45 Células epiteliales de la tiroides

41


F.- Células endoteliales

A pesar de no ser procesadora de antígeno profesionales, en el
humano expresan exclusivamente MHC-II y presentan antígenos a
linfocitos T circulantes en la sangre o adheridas al endotelio vascular
contribuyendo al reclutamiento de linfocitos a los focos de infección.

Fig. 46 Células endoteliales

4.4.- OTRAS MOLECULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENO

Se han caracterizado tres genes que codifican moléculas que se denominan
moléculas de HLA de clase I no clásicas: HLA-G, HLA-E y HLA-F, que
presentan gran homología con las moléculas clásicas de MHC-I (HLA-A, -B
y -C) y que también se asocian con la beta2m. HLA-E y HLA-F se expresan
en la mayoría de tejidos fetales y adultos.

HLA-G se expresa en los trofoblastos de la interfase materno-fetal donde
las moléculas clásicas MHC-I y MHC-II están ausentes. Esta restricción en
la expresión de HLA-G parece ser importante en la tolerancia inmunológica
de la madre frente a los fetos semi-alogénicos. Se ha demostrado que HLA-
G es capaz de inhibir la actividad NK de los leucocitos de la decidua contra
los trofoblastos durante el primer trimestre de gestación. La función de
HLA-G en la presentación de antígeno y reconocimiento por células T es
desconocida, pero en estudios experimentales se ha descrito que el
correceptor CD8 reconoce y se une a la moléculas HLA-G.

La especidad de HLA-E está restringida por un grupo característico de
péptidos que derivan de la secuencia líder de otras moléculas de MHC-I.
HLA-E es reconocido por NKG2A, un receptor inhibidor expresado en la
membrana de las células NK, asociado a CD94 que tras dicha interacción
envía una señal de inhibición que bloquea la activación de las células NK.

42


MICA y MICB son moléculas no clásicas de clase I, codificadas en el
MHC, que se expresan sobre todo en fibroblastos y células epiteliales, en
particular, en las células del epitelio intestinal. Su papel se ha implicado en
los procesos de la inmunidad innata. MICA y MICB son reconocidos por
NKG2D, un ligando expresado en células NK, células T gamma/delta y en
algunas células T CD8+. La interacción entre NKG2D y MIC activa la lisis
de la célula diana. Las moléculas de MICA y MICB pueden expresarse en
membrana en ausencia de péptido.

CD1 La familia de los antígenos correspondientes a CD1 son glicoproteínas
no polimórficas constituidas por una cadena pesada de 43-49 kDa que, en
muchos casos, se asocia con la beta2-microglobulina (beta2m). Se ha
definido como una molécula presentadora de antígeno presente en la
mayoría de los mamíferos. Mientras que en ratones las moléculas CD1
pueden presentar péptidos y moléculas no peptídicas como glicolípidos a
células T, en humanos sólo hay evidencia de presentación de presentan
antígenos no peptídicos de origen microbiano, generalmente a células T
alfa/beta de TCR restringido Las células T implicadas en el reconocimiento
de antígeno presentado por CD1 son denominadas NKT.

En humanos la familia de los genes de CD1 contiene 5 miembros: CD1A,
CD1B, CD1C, CD1D y CD1E, que se agrupan en dos grupos en base a la
similitud de la secuencia de aa entre ellas y entre especies. En general, las
moléculas de CD1 se expresan predominantemente en timocitos y en
algunas APCs derivadas de médula ósea como las células dendríticas. Se ha
descrito que las células del epitelio intestinal expresan las moléculas de
CD1d.

4.5.- PAPEL DE LAS CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENOS

Son las únicas células que expresan en su superficie los antígenos de
histocompatibilidad CMH II. Su función es captar, procesar y presentar
antígeno (Ag) a los linfocitos T en combinación con este CMH II. Pueden
ser:

A.- FAGOCÍTICAS:

 Macrófagos
 Células dendríticas

B.- NO FAGOCÍTICAS:

 Linfocitos B

Las células dendríticas son las CPA por excelencia. Al igual que los
macrófagos, se localizan en los tejidos de captación (piel y mucosas) y en
los de presentación (ganglios y bazo).

43


Los linfocitos B son las únicas CPA que presentan antígeno que han
reconocido específicamente, mientras que las otras CPA emplean
mecanismos inespecíficos de captación.

Fig. 47 papel de las
células dendríticas en la
captación y presentación
de antígeno.
Las células dendríticas
inmaduras de la piel (cels
de Langerhans) captan
antígenos y los transportan
a los ganglios linfáticos
regionales. Durante esta
migración, las células
dendríticas maduran y se
transforman en células
presentadoras de antígenos
eficaces.

Fig. 48 Las células accesorias son necesarias para la activación de las células
T.Las células T purificadas no responden a un antígeno proteico por sí mismas,
sino que responden a él en presencia de células accesorias. La función de la célula
accesoria es presentar a la célula T un péptido derivado del antígeno. Las células
accesorias también expresan coestimuladores importantes para la activación de las
células T

44


CAPITULO V
RESTRICCION DE LAS CELULAS T POR EL HAPLOTIPO MHC PROPIO

La restricción de las células T por el haplotipo propio del MHC es el hecho de que los
linfocitos T (sean los CD4+ o los CD8+) sólo pueden reconocer al antígeno cuando viene
presentado (como péptidos) en la membrana de una célula con MHC propio (de clase II
para los linfocitos CD4+, y de clase I para los linfocitos CD8+).

Fig. 49 Restricción de los
linfocitos T citolíticos (CTL)
por el MHC.
Los CTL específicos del virus de
una cepa A de ratón producen la
lisis solo de células diana
singénicas (cepa A) infectadas
por ese virus. Los CTL no
producen la lisis de células diana
de la cepa A no infectadas (que
expresan péptidos propios pero
no péptidos virales) ni células
diana de la cepa B infectadas
(que expresan alelos del MHC
diferentes de los de la cepa A).
Utilizando cepas congénicas de
ratón que se diferencian
únicamente en los loci del MHC
clase I, se ha demostrado que el
reconocimiento de antígeno por
los CTL CD8+ está restringido
por el MHC de clase I propio.

45


 DESCUBRIMIENTO DE LA RESTRICCION POR LA MHC - II

Por los experimentos de Rosenthal & Shevach, a mediados de la década de los
70 (a estudiar en las clases de problemas)

 DESCUBRIMIENTO DE LA RESTRICCION POR LA MHC - I

Por los experimentos de Zinkernagel & Doherty (1974) (también los veremos en
clases de problemas). (Por cierto, que acaba de concederse el Premio Nobel a
estos dos investigadores).

Fig. 50 Restricción de células T por el MHC

Fig. 51 Receptor de células T es
parecido al fragmento
Fab de la Ig asociado a la
Mb, aunque tiene algunas
diferencias estructurales en el
dominio Cα: diferente plegamiento
puente disulfuro

46


Fig. 52 Regiones determinantes de
complementariedad o
CDR: CDR1, CDR2 y CDR3.

5.1.- Interacción MHC-TCR

Existe una interacción de TCR en sus loops con residuos del MHC más residuos
péptidos. Esto se lo llama la restricción de MHC (MHC restricción): una célula T
reconoce un péptido si el MHC le es reconocido. La interacción es imprescindible
que sea con el péptido y con el MHC. Un péptido puede se no reconocido si se
presenta con otra MHC. En 1974 Zinkennagel lo descubrieron. El polimorfismo
está relacionado con la presentación de Ag. El receptor interacciona con partes
del péptido y con partes del MHC.

Fig. 53 Interaccion MHC – Peptido – TCR

47


Fig. 54 Complejo TCR / MHC / Péptido.
Efectos funcionales del polimorfismo

Las moléculas de MHC I solo presentan péptidos citosólicos y solo se los
presentan a las cels CD8. Las MHC II solo presentan a las cels CD4. Es el co-
receptor el que ayuda a reconocer.

Las moléculas de la clase I
están especializadas en la
presentación a células T
CD8+ y las moléculas de la
clase II a CD4+

Fig. 55 Los co- Fig. 56 Los co-receptores
receptores CD8 CD4 reconocen un
reconocen un epitopo epitopo situado en laparte
situado en laparte no no polimorfica de MHC
polimorfica de MHC de de la clase II
la clase I
Reconocimiento de las moleculas de MHC en funcion
del coreceptor

48


5.2.- Características de la interacción entre el péptido y la molécula del MHC

Las moléculas de histocompatibilidad constituyen en un sistema de transporte de
antígenos desde el interior celular hasta la superficie celular donde son
representados y reconocidos por los linfocitos T.

Las moléculas del MHC muestran una amplia especificidad para unirse a los
péptidos. Esto no es una sorpresa ya que solo poseemos unas 6 moléculas de
MHC I y de 10 a 20 moléculas de clase II, ambas encargadas de presentar a los
linfocitos T a todos los antígenos a los cuales nos encontramos expuestos. De
hecho la especificidad de la unión la proporciona el TCR (receptor de las células
T), es este quien proporciona especificidad y no el MHC. Recordemos que el TCR
reconoce tanto al péptido como a la molécula del MHC.

El péptido que se una a la molécula del MHC presenta determinadas
características que favorecen a la interacción. Una de ellas es el tamaño, los
péptidos que interactúan con el MHC I deben estar compuestos por 8 a 11
residuos, mientras que los péptidos que sean presentados por el MHC II poseen
de 10 a 20. Además de esto, los péptidos que se unen a una molécula del MHC en
particular presentan secuencias de aminoácidos que permiten interacciones
complementarias entre ambos. Otra característica de gran importancia respecto a
la estructura del péptido, se refiere a que, para ser capaz de activar a un Linfocito
T, además de poder encajar en la hendidura de la molécula del MHC y de poseer
secuencias aminoacídicas que interaccionen con este, también debe contener
secuencias que puedan ser reconocidas por el TCR.

La velocidad de asociación del péptido al MHC es muy baja, pero la velocidad
de disociación es aun más baja. En una solución los péptidos tardan entre 15 a 30
minutos en establecer una unión estable con la molécula del MHC, pero una vez
unidos tardan horas e incluso días en disociarse, proporcionando el tiempo
suficiente para que en el transcurso de disociación pueda interactuar con un
linfocito T. Las asociaciones de los péptidos a las moléculas del MHC son
saturables y de baja afinidad.

Otra característica de gran importancia de las moléculas del MHC es que pueden
presentar tanto antígenos exógenos como propios. La presentación de antígenos
propios por parte del MHC es de gran valor durante la maduración de linfocitos T
en el timo, lugar en el que se realiza un proceso conocido como “selección
positiva”, en donde los timocitos (Linfocitos T inmaduros) cuyos TCR reconozca
con baja afinidad a los MHC unidos a péptidos propios son estimulados a
continuar con su maduración, en tanto los timocitos que reconozcan con alta
afinidad a los MHC unidos a los péptidos propios, y que reaccionen contra estos,
son estimulados a la apoptosis. Este es un principio de gran trascendencia en la
maduración de los Linfocitos T, ya que solo se permite la supervivencia de los
que no reaccionen contra el organismo, de otra manera se generarían linfocitos T
que reaccionen contra nuestro propio cuerpo.

Los péptidos se unen a las moléculas del MHC de forma no covalente. Estos
poseen secuencias de “anclaje” que interactúan con “bolsillos” ubicados en el
suelo de la hendidura creados por las secuencias en lámina plegada β. Pero no

49


todos los péptidos poseen secuencias de anclaje, en especial los que se unen a las
moléculas de clase II, estos establecen enlaces tipo puente de hidrogeno con las
hélices α.

5.3.- MHC CLASE I:

 Se incluye a los HLA-A, HLA-B,
HLA-C, que son proteínas formadas
por una cadena alfa de entre 44 y 47 kD
y una beta-2 microglobulina.
 Se forman en el retículo endoplásmico
de todas las células nucleadas.
 El tamaño aproximado de la hendidura
es de entre 8 y 11 residuos peptídicos.
 La primera señal es por el
reconocimiento del antígeno y la
segunda señal está dada por la unión de
la región alfa-3, del MHC I y el CD8
del linfocito T.
Fig. 57 Moléculas del MHC II
5.4.- EL MHC CLASE II:

 Comprende a los HLA-DR, HLA-DQ y
HLA-DP, que son proteínas formadas
por una cadena alfa de entre 32 y 34
kD y una cadena beta de entre 29 y 32
kD; ambas cadenas polimórficas.
 Se forman en el retículo endoplásmico
de todas las células presentadoras
solamente.
 El tamaño aproximado de la hendidura
es de entre 10 y 30 residuos peptídicos.
 La primera señal es por el
reconocimiento del antígeno y la
segunda señal está dada por la unión de
la región beta-2 del MHC II y el CD4
del linfocito T. Fig. 58 Moléculas del MHC II
Tabla Nº 03 Moléculas MHC clase I y clase II: unión al péptido

CLASE I CLASE II
Dominio de amarre *1 / *2
Características de Cerrado en ambos Abierta en ambos extremos
hendidura extremos
Tamaño del péptido De 8 a 10 aminoácidos De 13 a 22 aminoácidos
Aminoácidos involucrados Residuos de anclaje Residuos de anclaje
en la unión a la molécula ubicados en ambos distribuidos a lo largo del
MCH extremos del péptido péptido

50

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