1.
Hugo CAZENAVE Endocrinologie-métabolisme Service du Pr Bruckert

2.
Monsieur S. 22 ans Hospitalisation dans le service du Pr Bruckert en novembre 2008

3.
<ul><li>Adressé à la suite d’une découverte de diabète </li></ul><ul><ul><li>Antécédents personnels: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>asthme </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>BMI antérieur à 23 </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Antécédents familiaux: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>pas de surpoids; pas de diabète; </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>terrain auto-immun: 2 nièces et 1 frère atteints de maladie coeliaque </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Au moment du diagnostic: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>BMI à 20 </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Syndrome cardinal depuis août 2008 : </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Perte de 8 kg; polyuropolydispie à 4 litres/24h </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>HBA1c: 11,2% </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Glycémie capillaire aux urgences: 11,6 mmol/l </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>BU répétées: absence de cétose </li></ul></ul></ul>

4.
<ul><ul><li>Tableau de probable diabète de type 1 </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>MAIS élément discordant: absence de cétonurie au diagnostic </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Equilibration rapide des glycémies après instauration d’une insulinothérapie avec un schéma basal-bolus </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Doses d’insuline à la sortie d’hospitalisation: </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>12 UI de Lantus le soir </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>8 UI midi et 4 UI soir de Novorapid </li></ul></ul></ul></ul>

5.
Evolution à 15 jours : <ul><li> Reprise de 2 kg </li></ul><ul><li> hypoglycémies justifiant l’arrêt des bolus d’insuline rapide </li></ul><ul><li>sur le plan biologique: </li></ul><ul><li>Ac anti GAD : 8 cpm (négatif) </li></ul><ul><li>Ac anti IA2: 91 cpm ( négatif) </li></ul><ul><li>Réalisation d’ un scanner pancréatique </li></ul>

6.
<ul><ul><li>atrophie pancréatique corporéo-caudale scannographique </li></ul></ul><ul><ul><li>À l’interrogatoire policier: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Selles 3 fois par jour sans caractère clinique franc de stéatorrhée </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Absence de confirmation immunologique de maladie coeliaque familiale </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>2 cas de goutte ( Père et grand-mère paternelle) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>1 cas d’insuffisance rénale « modérée » chez la grand-mère paternelle ( diagnostic à 65 ans) </li></ul></ul></ul>2 MOIS APRES ….

7.
Et sur le plan biologique uricémie 280 umol/l Normale créatinémie 79 umol/l Normale Clairance selon cockroft 110 ml/mn Normale ASAT/ALAT 23/22 UI/l Normale GGT 25 UI/l Normale PAL 78 U/l Normale HBA1c 5,9% Normale

8.
Dosages réalisés en Espagne en décembre 2008 Ac anti Insuline 0,7 U/ml négatif Ac anti GAD indétectable négatif Ac anti IA2 indétectable négatif Ac anti gliadine 1,9 U/ml négatif Ac anti transglutaminase 0,5 U/ml négatif

9.
<ul><li>Diabète de type MODY? </li></ul>

10.
MODY <ul><li>1 à 2% des diabètes </li></ul><ul><li>2 à 5% des diabètes non insulinodépendants </li></ul><ul><li>2 mutations prédominantes: Mody 2 et Mody 3 </li></ul>

11.
Caractéristiques communes <ul><li>Diagnostic avant l’âge de 25 ans </li></ul><ul><li>Absence de surpoids </li></ul><ul><li>Mode de transmission selon un modèle autosomique dominant </li></ul><ul><li>Absence de marqueur biologique d’auto-immunité </li></ul><ul><li>Dysfonction primaire de la cellule B pancréatique </li></ul><ul><li>6 gènes responsables </li></ul>

12.
Tous exprimés par les cellules B pancréatiques <ul><li>1 gène codant pour une enzyme </li></ul><ul><li>5 gènes pour des facteurs transcriptionnels. </li></ul>

14.
Mody 2 <ul><li>Prévalence variable selon les séries </li></ul><ul><li>En France: 50% </li></ul><ul><li>Mutation d’un allèle de la Glucokinase </li></ul><ul><li>Locus en p7 </li></ul><ul><li>Mutation ubiquitaire </li></ul><ul><li>Pénétrance complète </li></ul><ul><li>Réaction catalysée 1 er facteur limitant d’une cascade entraînant la libération d’insuline par la cellule B </li></ul>

16.
Tableau biologique <ul><li>Hyperglycémie modérée stable </li></ul><ul><ul><li>1,10 à 1,45 g/l à jeun en moyenne </li></ul></ul><ul><li>Hyperglycémie post prandiale </li></ul><ul><ul><li>Diminution de sensibilité de la cellule B au glucose </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Diminution de 50% de la réponse sécrétoire pour tout niveau de glycémie </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>diminution du stockage hépatique de glucose </li></ul></ul><ul><ul><li>Majoration de la néoglucogénèse hépatique </li></ul></ul>

17.
Tableau clinique <ul><li>Hyperglycémie modérée stable familiale </li></ul><ul><li>Diagnostic dès l’enfance </li></ul><ul><li>Diabète gestationnel pour 50% des porteuses </li></ul><ul><li>Moins de 50% des porteurs développeront un diabète </li></ul><ul><li>Peu de complications micro ( 5%) ou macroangiopathiques </li></ul>

18.
Modalité de traitement <ul><li>Objectif: normoglycémie stricte </li></ul><ul><li>2/3 des cas: contrôle sous mesures hygiéno- diététiques seules </li></ul><ul><li>Efficacité des hypoglycémiants oraux et des biguanides </li></ul><ul><li>2% de passage à l’insulino-requérance </li></ul>

19.
Mody 3 <ul><li>20-25% des MODY en France </li></ul><ul><li>Mutation sur un allèle de HNF1a </li></ul><ul><li>Locus en q12 </li></ul><ul><li>Pénétrance incomplète </li></ul><ul><li>ubiquitaire </li></ul><ul><li>Facteur de transcription régulant l’expression </li></ul><ul><ul><li>du gène de l’insuline </li></ul></ul><ul><ul><li>de gènes impliqués dans le transport et le métabolisme du glucose </li></ul></ul>

20.
Tableau biologique <ul><li>Effet seuil de l’insulino-sécrétion </li></ul><ul><ul><li>Hyperglycémie modérée basale d’aggravation progressive </li></ul></ul><ul><ul><li>Réponse réduite pour des glycémies importantes </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Hyperglycémie postprandiale majeure </li></ul></ul></ul><ul><li>Parfois, insulinorésistance hépatique ou rénale secondaire </li></ul><ul><li>Diminution de la réabsorption tubaire de glucose </li></ul><ul><li>Rapport proInsuline/Insuline augmenté </li></ul>

21.
Expression clinique <ul><li>Forme sévère évolutive </li></ul><ul><li>Présentation comme un type 1 </li></ul><ul><li>50% de début post-pubertaire bruyant </li></ul><ul><ul><li>Syndrome polyuro-polydipsique important </li></ul></ul><ul><ul><li>Hyperglycémie sévère </li></ul></ul><ul><ul><li>absence de syndrome métabolique </li></ul></ul><ul><ul><li>Elément atypique: souvent absence de cétose majeure; contrôle initial par sulfamide satisfaisant. </li></ul></ul><ul><li>Prévalence de microangiopathie identique au type 1 ou 2 ( 50% de rétinopathie après 16 ans d’évolution; 20% de néphropathie) </li></ul><ul><li>Peu de macroangiopathie </li></ul>

22.
Modalité de traitement <ul><li>Contrôle initial par hypoglycémiants oraux </li></ul><ul><li>Baisse de 3 à 5% par an de la réponse aux sulfamides </li></ul><ul><li>30% d’évolution vers l’insulino-requérance </li></ul>

23.
Mody 5 <ul><li>Mutation d’un allèle de HNF-1B </li></ul><ul><li>Fréquence probablement sous-estimée </li></ul><ul><li>Pénétrance variable </li></ul><ul><li>Physiopathogénie peu connue </li></ul><ul><ul><li>Anomalies de signalisation de la sécrétion d’insuline </li></ul></ul><ul><ul><li>Anomalies du développement fœtal du pancréas </li></ul></ul>

24.
Tableau clinique <ul><li>atteinte multiviscérale </li></ul><ul><ul><li>Atteinte rénale </li></ul></ul><ul><ul><li>Insuffisance pancréatique exocrine et endocrine </li></ul></ul><ul><ul><li>Malformation des organes génitaux internes </li></ul></ul><ul><ul><li>Anomalies du bilan hépatique </li></ul></ul><ul><ul><li>hyperuricémie </li></ul></ul>

25.
Atteinte rénale : prévalence de 100% <ul><ul><li>Anomalies morphologiques d’évolutivité variable </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Anténatales: hyperéchogénicité </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Enfance: hypo ou dysplasie </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Maladie kystique </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Différentes présentations, le plus souvent bilatérales symétriques </li></ul></ul><ul><ul><li>Kystes rénocorticaux </li></ul></ul><ul><ul><li>Reins hypotrophiques </li></ul></ul><ul><ul><li>Hyperéchogénicité corticale </li></ul></ul>

26.
Sur le plan fonctionnel… <ul><li>Insuffisance rénale lentement progressive ( 72 à 86% de prévalence) </li></ul><ul><li>Absence de protéinurie ou d’HTA associée </li></ul><ul><li>Hypomagnésémie </li></ul><ul><li>Quelques cas de cancers à cellules chromophobes justifiant d’un dépistage annuel échographique à partir de 30 ans </li></ul>

27.
Insuffisance pancréatique endocrine <ul><li>Diabète </li></ul><ul><li>2 modes de présentations: </li></ul><ul><ul><li>Diabète d’installation progressive </li></ul></ul><ul><ul><li>Tableau bruyant et aigu d’acidocétose </li></ul></ul><ul><ul><li>Physiopathogénie </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Masse de cellules B plus faible </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Altération progressive de fonction par glucotoxicité </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Part d’insulinorésistance </li></ul></ul></ul>

28.
Insuffisance pancréatique exocrine <ul><li>80 à 90% de prévalence </li></ul><ul><li>Atrophie pancréatique diffuse ou partielle </li></ul><ul><li>Baisse de l’élastase faecale </li></ul><ul><li>stéatorrhée </li></ul>

29.
Anomalies génitales <ul><li>8 à 40% de prévalence </li></ul><ul><li>Anomalies structurelles des résidus du canal de wolff ou de Muller </li></ul><ul><li>Agénésie canaux déférents/kystes épididimaux/cryptorchidie/oligoasthénospermie </li></ul><ul><li>Utérus bicorne/utérus rudimentaire/agénésie vaginale </li></ul>

30.
Anomalies hépatiques <ul><li>Prévalence de 2/3 </li></ul><ul><li>Cytolyse ou cholestase intermittente </li></ul><ul><li>1 cas de fibrose échographique </li></ul>

31.
Thérapeutique adaptée <ul><li>Insulino-requérance le plus souvent (70%) </li></ul>

32.
SYNTHESE

34.
L’industrie pharmaceutique s’y intéresse…. <ul><li>RENAL CYSTS AND DIABETES (RCAD) </li></ul><ul><li> </li></ul><ul><li>Clinical presentations of RCAD usually include at least two of the following: </li></ul><ul><li>unexplained familial renal cystic disease (renal cysts may be detected in utero) </li></ul><ul><li>early onset non-insulin dependent diabetes </li></ul><ul><li>genital tract malformations </li></ul><ul><li>hyperuricaemia </li></ul><ul><li>early onset gout </li></ul><ul><li>Histological presentations include cystic renal dysplasia, oligomeganephronia, glomerulocystic disease. </li></ul><ul><li>HNF-1 ß analysis of exons 1-9 by sequencing </li></ul><ul><li>Dosage analysis (by MLPA) if no mutation is found by sequencing </li></ul><ul><li>Cost: </li></ul><ul><ul><li>Sequencing of exons 1-9 and MLPA £350.00 </li></ul></ul><ul><ul><li>Known mutation £85.00 </li></ul></ul>

35.
Perspectives <ul><li>Développement de nouvelles thérapeutiques ciblées…. </li></ul>

36.
<ul><li>MODY 5 ? </li></ul>

37.
MAIS: <ul><li>Scanner abdomino-pelvien: absence de lésion rénale évocatrice </li></ul><ul><li>Clairance à 100 ml/min selon cockroft </li></ul><ul><li>Absence de cholestase, de cytolyse, d’hyperuricémie </li></ul><ul><li>Ce qui est programmé: </li></ul><ul><li>Recherche d’arguments négatifs : phénotypage HLA DR3/DR4 </li></ul><ul><li>Recherche d’arguments positifs : </li></ul><ul><ul><li>Répétition des bilans hépatiques </li></ul></ul><ul><ul><li>Confirmation de l’insuffisance pancréatique exocrine: dosage de l’élastase, des vitamines liposolubles </li></ul></ul><ul><ul><li>Échographie rénale de contrôle par un opérateur expérimenté </li></ul></ul>

38.
Bibliographie <ul><li>EMC référence Diabète de type 2 Pr Grimaldi </li></ul><ul><li>Traité de diabétologie </li></ul><ul><li>Clinical Spectrum associated with hepatocyte uclear factor -1B Mutations Christine Belianné-Chantelot Ann Intern Med 2004;140:510-517 </li></ul><ul><li>Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity onset diabetes of the young NEJM sept 2001 Stefan S. Fajans </li></ul><ul><li>Timsit J, Dubois-Laforgue D, Boitard C, Bellané-Chantelot C, Velho G. Physiopathologie, présentation clinique et complications des diabètes de type MODY. In: Actualités néphrologiques. Paris: Flammarion Médecine-Sciences, 2002: 89-98. </li></ul><ul><li>Les anomalies de l’hepatocyte nuclear factor HNF-1b: mécanismes biologiques, phenotypes et conséquences cliniques T Ulinski A Bensman S Lescure Archives de pediatrie 11 fevrier 2009 science direct.com </li></ul><ul><li>Le MODY: modèle d’étude d’interactions génotype/phénotype dans le diabète de type 2 Revue : M/S : médecine sciences, Volume 19, numéro 8-9, août-septembre 2003, p. 854-859 </li></ul><ul><li>Velho G, Froguel P, Clément K, et al . Primary pancreatic beta-cell secretory defect caused by mutations in the glucokinase in kindreds of maturity onset diabetes of the young. Lancet 1992; 340: 444-8. </li></ul><ul><li>Ewan R. Pearson, MA Michael K. Badman, PHD Constrasting diabetes phenotypes associated with hepatocyte nuclear factor-1a and -1B Mutations. </li></ul><ul><li>Diabetes care 27:1102-1107,2004 </li></ul><ul><li>Phenotypic characteristics of early-onset autosomal-dominant type 2 diabetes unlinked to known maturity Onset Diabetes of the Young ( MODY) Genes Alessandro Doria, MD,PHD Diabetes care 1999 </li></ul><ul><li>http://www.betacell.org/pdf/bell_pub1.pdf </li></ul><ul><li>Lack of pancreatic body and tail in HNF1B mutation carriers Haldorsen, I. S.; Vesterhus, M.; Ræder, H.; Jensen, D. K. 1 ; Søvik, O.; Molven, A.; Njølstad, P. R. Diabetic Medicine , Volume 25, Number 7, July 2008 , pp. 782-787(6) Blackwell Publishing </li></ul>