Agnes hartemann

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Agnes hartemann

  1. 1. Type 1 or not type 1 ? Agnès Hartemann Diabétologie Christine Bellanné-Chantelot Département de Génétique La Pitié, Paris
  2. 2. <ul><li>Mme M, 63 ans, IMC 28, caucasienne </li></ul><ul><ul><li>Découverte d’un diabète à l’âge de 17 ans sur polyurie/dipsie avec IMC 22. Insuline basal/bolus depuis 43 ans : 0.7u/kg/j </li></ul></ul><ul><ul><li>HbA1c entre 7 et 8.5% avec rétinopathie débutante </li></ul></ul><ul><ul><li>Nombreux diabètes dans la famille avec ou sans insuline, minces ou en surpoids </li></ul></ul><ul><ul><li>Pas de mutation de HNF1A ni GCK </li></ul></ul>
  3. 3. <ul><li>Mr R, 37 ans, IMC 21, caucasien </li></ul><ul><ul><li>Découverte diabète à l’âge de 15 ans sur polyurie/dipsie. Insuline basal/bolus depuis 22 ans: 0.3ui/kg/j </li></ul></ul><ul><ul><li>HbA1c moyenne à 6.7%. Pas de complications </li></ul></ul><ul><ul><li>Sa mère avait un diabète insulino-dépendant découvert à 20 ans. Mince. DCD à 50 ans en dialyse. </li></ul></ul>
  4. 4. <ul><li>Mme M annonce un jour que « on vient de découvrir chez son arrière petit neveu un diabète à la naissance » </li></ul><ul><li>Mr R annonce un jour que « on vient de découvrir chez son 2 ème enfant un diabète à la naissance » </li></ul>
  5. 5. Les diabètes néo-nataux <ul><li>Surviennent dans les 6 premiers mois </li></ul><ul><li>Transitoires ou permanents </li></ul><ul><li>Rares: 1 pour 100 000 naissances </li></ul><ul><li>Dans 50% des cas : mutation de KCNJ11 </li></ul><ul><li>Dans 25% des cas : mutations de ABCC8 </li></ul>
  6. 8. Phénotypes possibles de ces mutations <ul><li>Tous ! </li></ul><ul><ul><li>Diabète néonatal </li></ul></ul><ul><ul><li>Diabète de type 2 </li></ul></ul><ul><ul><li>Diabète gestationnel </li></ul></ul><ul><ul><li>Diabète insulino-dépendant </li></ul></ul><ul><ul><li>Hypoglycémies suivies de diabète </li></ul></ul>Babenko AP, NEJM 2006: 456 Vaxillaire M, Diabetes 2004: 2719 Pearson AR, NEJM 2006:467 Flanagan SE, Diabetes 2007:1930 Hartemann A, Diabetes Metab, 2009: 233
  7. 9. Conséquences thérapeutiques <ul><li>Parfois le canal reste sensible au diazoxide (si hypo) ou aux sulfamides (si diabète) </li></ul>
  8. 10. Et donc <ul><li>Nos deux patients (qui présentaient une mutation d’ABCC8) purent arrêter les injections d’insuline après 22 et 43 ans de traitement, sous 1 à 4 daonil 5mg </li></ul>
  9. 11. Comment identifier ces patients ? <ul><li>Un diagnostic moléculaire complexe </li></ul><ul><li>Impossible de demander ce genotypage sans arguments forts </li></ul><ul><ul><li>Diabète « de type 2 » atypique traité par sulfamides </li></ul></ul><ul><ul><li>Devant un diabète insulino-dépendant </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Demander les anticorps </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Devant un diabète monogénique (négatif pour GCK/ HNF1A/HNF4A ) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Demander si diabète néonatal ou hypoglycémies hyperinsuliniques sensible au diazoxide dans la famille </li></ul></ul></ul>
  10. 12. <ul><li>Une grande diversité allélique </li></ul><ul><ul><li>ABCC8 : 39 exons, 1582 AA </li></ul></ul><ul><ul><li>200 mutations différentes décrites </li></ul></ul><ul><ul><li>Mutations uniques, aucun point chaud de mutation </li></ul></ul><ul><ul><li>Préférentiellement des mutations faux-sens dans le diabète </li></ul></ul>Un diagnostic moléculaire complexe: Pourquoi ?
  11. 13. <ul><li>Mécanismes moléculaires différents </li></ul><ul><ul><li>KCNJ11 </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Mutations activatrices hétérozygotes ( de novo ) </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>ABCC8 </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Mutations activatrices hétérozygotes </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Mutations inhibitrices hétérozygotes </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Mutations activatrices homozygotes (PNDM) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Mutations activatrices hétérozygotes composites (PNDM) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Mutations hétérozygotes composites </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>1 mutation activatrice </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>1 mutation inhibitrice (hypoglycémies) </li></ul></ul></ul></ul>
  12. 14. <ul><li>Modes différents de transmission </li></ul><ul><li>Mutations activatrices hétérozygotes </li></ul><ul><li>Mutations inhibitrices hétérozygotes </li></ul><ul><li>Transmission autosomique dominante </li></ul>
  13. 15. I II III <ul><li>Propositus: diagnostic à 14ans, coma acidocétosique, caucasienne anti-Gad et anti-IA2 neg. syndrome inflammatoire avec douleurs articulaires </li></ul><ul><li>Transmission autosomique récessive </li></ul>
  14. 16. I II III <ul><li>Frère: diagnostic à 13 ans, PU-PD anti-Gad et anti-IA2 neg. </li></ul><ul><li>Propositus: diagnostic à 14ans DT1, coma acidocétosique, anti-Gad et anti-IA2 neg. syndrome inflammatoire avec douleurs articulaires </li></ul>
  15. 17. I II III <ul><li>Frère: diagnostic à 13 ans DT1, PU-PD anti-Gad et anti-IA2 neg. </li></ul>Dépistage familial HbA1C 6.7% 45 ans, ADO Analyse HNF1A/HNF4A Analyse INS <ul><li>Propositus: diagnostic à 14ans DT1, coma acidocétosique, anti-Gad et anti-IA2 neg. syndrome inflammatoire avec douleurs articulaires </li></ul>DT2 DT2
  16. 18. I II III Analyse ABCC8 H125Q /R826W H125Q /R826W R826W /N H125Q /N DT2 DT2 <ul><li>H125Q: mutation perte de fonction décrite dans un cas d’hyperinsulinisme </li></ul><ul><li>R826W: rapportée dans 2 cas de diabète néonatal (transitoire et permanent) </li></ul>
  17. 19. I II III H125Q /R826W H125Q/R826W R826W/WT H125Q /WT <ul><li>H125Q: mutation perte de fonction décrite dans un cas d’hyperinsulinisme </li></ul><ul><li>R826W: rapportée dans 2 cas de diabète néonatal (transitoire et permanent) </li></ul>Hypoglycémie DT1 DT2 DT2 <ul><ul><li>Défaut d’adressage de SUR1-H125Q à la membrane des cellules beta </li></ul></ul><ul><ul><li>Canaux KATP présents seront en nombre limité et porteurs de SUR1-R826W </li></ul></ul><ul><li>Transmission autosomique récessive </li></ul>

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