Farmacocinetica 3

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Algunos conceptos de biofarmacia

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Farmacocinetica 3

  1. 1. BIOFARMACIA Dra. María Nella Gai H [email_address] Asignatura de Biofarmacia y Farmacocinética Departamento de Ciencias y Tecnología Farmacéuticas Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas Universidad de Chile
  2. 2. ¿Cómo se administra un fármaco? <ul><li>En una forma farmacéutica </li></ul>
  3. 3. Fase farmacocinética Fase Farmacéutica Desde el sitio de administración al sitio de acción <ul><ul><li>Fármaco disponible para la absorción </li></ul></ul><ul><ul><li>Fármaco disponible para la acción </li></ul></ul>Fase farmacodinámica <ul><ul><li>Efecto farmacológico (terapéutico/tóxico) </li></ul></ul>
  4. 4. INGRESO DE FÁRMACO AL ORGANISMO DIRECTO Intravascular (i.v., i.a.) <ul><li>INDIRECTO </li></ul><ul><li>Extravascular (absorción: paso desde el sitio de administración a la circulación general) </li></ul><ul><li>(p.o.,i.m., rectal, i.p., t.d.) </li></ul>
  5. 5. Forma farmacéutica <ul><li>Si se pone una dosis de fármaco dentro de la circulación, toda la dosis está disponible para ejercer efecto ( 100% biodisponible ) </li></ul><ul><li>Si se pone una dosis de fármaco fuera de la circulación (ej: oral), tiene que alcanzar la circulación para ejercer efecto y en ese paso puede perderse una parte: lo que llega a la circulación es lo que está biodisponible. </li></ul>
  6. 6. Alcanzar la circulación <ul><li>¿De qué factores depende? </li></ul><ul><li>De la f.f: tiene que entregar la dosis en forma eficiente , disolverse en el medio biológico en que se encuentra y absorberse (pasar desde el sitio de administración a la circulación general). </li></ul><ul><li>De características propias del fármaco </li></ul><ul><li>De características propias del sitio de administración </li></ul>
  7. 7. FARMACOCINÉTICA <ul><li>Estudia el curso en el tiempo de un medicamento introducido a un organismo vivo (cinética de absorción, distribución, metabolismo y excreción ADME) mediante el uso de modelos matemáticos que permiten describir los procesos. </li></ul>
  8. 8. FARMACODINAMIA <ul><li>Estudia los procesos involucrados en la interacción fármaco-receptor y los eventos posteriores que concluyen en la acción farmacológica del medicamento. </li></ul>
  9. 9. BIOFARMACIA <ul><li>Estudio de los factores físico-químicos que influencian la biodisponibilidad de un fármaco en el hombre y el empleo de esta información para optimizar la actividad farmacológica o terapéutica de los preparados farmacéuticos. </li></ul>
  10. 10. BIODISPONIBILIDAD <ul><li>CFR: velocidad y cuantía con las cuales una sustancia activa o radical activo es absorbido desde una forma farmacéutica y queda disponible en el sitio de acción. </li></ul><ul><li>APHA: medida de la velocidad y de la cantidad de medicamento administrado en una forma farmacéutica que llega a la circulación general . </li></ul>
  11. 11. BIODISPONIBILIDAD <ul><li>OMS y NORMA CHILENA : velocidad y cantidad de la disponibilidad de un principio activo desde una forma farmacéutica, determinadas a través de su curva de concentración versus tiempo en la circulación sistémica o mediante su excreción en orina . </li></ul>
  12. 14. CARACTERÍSTICAS FISIOLÓGICAS DEL TRACTO GASTROINTESTINAL Y SU INFLUENCIA EN LA ABSORCIÓN DE MEDICAMENTOS <ul><li>1.- MECANISMOS DE ABSORCIÓN </li></ul><ul><li>Difusión simple </li></ul><ul><li>Difusión facilitada </li></ul><ul><li>Transporte activo </li></ul><ul><li>Filtración o Transporte convectivo (poros) </li></ul><ul><li>Pinocitosis </li></ul><ul><li>Transporte por pares iónicos </li></ul>
  13. 15. Localización de los mecanismos de absorción <ul><li>a.- Estómago: difusión, filtración o transporte convectivo, transporte activo. </li></ul><ul><li>b.- Intestino delgado: difusión, difusión facilitada, transporte convectivo, transporte activo, pinocitosis, transporte por pares iónicos. </li></ul><ul><li>c.- Colon: difusión pasiva, transporte convectivo </li></ul><ul><li>d.- Recto: difusión pasiva, transporte convectivo, transporte por pares iónicos. </li></ul>
  14. 17. FACTORES FISICO-QUIMICOS QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN DE MEDICAMENTOS <ul><li>a.- Solubilidad en lípidos: a mayor lipofilicidad de la molécula, más rápida la absorción (mayor permeabilidad) </li></ul><ul><li>b.- Constante de disociación </li></ul><ul><li>c.- pH en el sitio de absorción </li></ul><ul><li>Teoría de partición por pH: la fracción no ionizada es la que mejor se absorbe </li></ul>
  15. 18. FACTORES FISICO-QUIMICOS QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN DE MEDICAMENTOS (cont) <ul><li>Ácido: pKa -pH = log (fu/fi) </li></ul><ul><li>Base: pKa - pH = log (fi/fu) </li></ul><ul><li>Causas de las desviaciones de la teoría de partición por pH: </li></ul><ul><li>- absorción de la forma ionizada (transporte por pares iónicos) </li></ul><ul><li>- capa acuosa fija sobre la superficie de la mucosa </li></ul><ul><li>- pH del microclima a nivel de la membrana celular </li></ul>
  16. 19. pH/pKa Fármacos ácidos <ul><li>pKa – pH = log (fu/fi) </li></ul><ul><li>Ejemplo 1: AAS pKa 3,5 </li></ul><ul><li>A) pH 1,5 (estómago en ayunas) </li></ul><ul><li>3.5 – 1.5 = 2 = log (fu/fi) </li></ul><ul><li>100 no ionizada/1 ionizada </li></ul><ul><li>B) pH 2.5 (estómago con alimentos) </li></ul><ul><li>3.5 – 2.5 = 1 = log (fu/fi) </li></ul><ul><li>10 no ionizada/ 1 ionizada </li></ul>
  17. 20. <ul><li>C) pH 2.5 (estómago con alimentos) </li></ul><ul><li>3.5 – 2.5 = 0 = log (fu/fi) </li></ul><ul><li>1 no ionizada/1 ionizada </li></ul><ul><li>D) pH 6.5 (pasa al duodeno) </li></ul><ul><li>3.5 – 6.5 = -3 = log (fu/fi) </li></ul><ul><li>1 no ionizada/1000 ionizada </li></ul>
  18. 21. pH/pKa Fármacos ácidos <ul><li>pKa – pH = log (fu/fi) </li></ul><ul><li>Ejemplo 2: Fenitoína pKa 8.5 </li></ul><ul><li>A) pH 1,5 (estómago en ayunas) </li></ul><ul><li>8.5 – 1.5 = 7 = log (fu/fi) </li></ul><ul><li>10 millones no ionizada/1 ionizada </li></ul><ul><li>B) pH 3.5 (estómago con alimentos) </li></ul><ul><li>8.5 – 3.5 = 5 = log (fu/fi) </li></ul><ul><li>100.000 no ionizadas/ 1 ionizada </li></ul>
  19. 22. <ul><li>C) pH 6.5 (pasa al duodeno) </li></ul><ul><li>8.5 – 6.5 = 2 = log (fu/fi) </li></ul><ul><li>100 no ionizada/1 ionizada </li></ul><ul><li>D) pH 8 (colon) </li></ul><ul><li>8.5 – 8 = 0.5 = log (fu/fi) </li></ul><ul><li>3 no ionizada/1 ionizada </li></ul>
  20. 23. pKa y pH Fármacos ácidos Acidos muy débiles (pKa >8) – como fenitoína, teofilina, glutetimida- se encuentran en forma no ionizada a lo largo de todo el tracto gastrointestinal Acidos débiles (pKa entre 2,5 y 7,5): su absorción es muy sensible a los cambios de pH en el medio gastrointestinal Acidos furtes (pKa <2) se encuentran ionizados a lo largo de todo el tracto gastrointestinal y son pobremente absorbidos
  21. 24. pKa y pH Fármacos básicos <ul><li>pKa – pH = log (fi/fu) </li></ul><ul><li>Ejemplo 1: Nitrazepam pKa 3 </li></ul><ul><li>A) pH 1.5 (estómago en ayunas) </li></ul><ul><li>3 – 1.5 =1.5 = log (fi/fu) </li></ul><ul><li>30 partes ionizada/1 no ionizada </li></ul><ul><li>B) pH 3 (estómago con alimentos) </li></ul><ul><li>3 – 3 = 0 = log (fi/fu) </li></ul><ul><li>1 ionizada/1 no ionizada </li></ul>
  22. 25. <ul><li>C) pH 6 (pasa al duodeno) </li></ul><ul><li>3 – 6 = 3 = log (fi/fu) </li></ul><ul><li>1 ionizada/ 1000 no ionizada </li></ul><ul><li>D) pH 8 (colon) </li></ul><ul><li>3 – 8 = -5 = log (fi/fu) </li></ul><ul><li>1 ionizada/ 100.000 no ionizada </li></ul>
  23. 26. <ul><li>pKa – pH = log (fi/fu) </li></ul><ul><li>Ejemplo 2: Procainamida pKa 9.5 </li></ul><ul><li>A) pH 1.5 (estómago en ayunas) </li></ul><ul><li>9.5 – 1.5 = 8 = log (fi/fu) </li></ul><ul><li>100 millones ionizada /1 no ionizada </li></ul><ul><li>B) pH 3 ( estómago con alimentos) </li></ul><ul><li>9.5 – 3 = 6.5 = log (fi/fu) </li></ul><ul><li>3 millones ionizada/1 no ionizada </li></ul>
  24. 27. <ul><li>C) pH 6 (pasa al duodeno) </li></ul><ul><li>9.5 – 6 = 3.5 = log (fi/fu) </li></ul><ul><li>3000 ionizada/ 1 no ionizada </li></ul><ul><li>D) pH 8 (colon) </li></ul><ul><li>9.5 – 8 =1.5 = log (fi/fu) </li></ul><ul><li>31 ionizada/ 1 no ionizada </li></ul>
  25. 28. pKa y pH Fármacos Básicos Bases débiles (pKa <5) son escasamente absorbidas desde el estómago y están en forma no ionizada en el intestino Bases fuertes (pKa entre 5 y 11): su absorción es muy sensible a los cambios de pH en el medio gastrointestinal Bases muy fuertes (pKa >11) se encuentran ionizadas a lo largo de todo el tracto gastrointestinal y son pobremente absorbidas
  26. 29. BIOEQUIVALENCIA <ul><li>CFR: la ausencia de una diferencia significativa en la velocidad y cuantía en la cual el ingrediente o radical activo de un equivalente farmacéutico o alternativa farmacéutica queda disponible en el sitio de acción , cuando se administra en la misma dosis molar bajo condiciones semejantes en un estudio de diseño apropiado . </li></ul>
  27. 30. Producto farmacéutico (drug product) <ul><li>Se refiere a una forma farmacéutica terminada (ej. comprimido, cápsula, solución), que contiene el principio activo, generalmente pero no necesariamente, en asociación con ingredientes inactivos. </li></ul>
  28. 31. Equivalentes farmacéuticos FDA: Producto farmacéutico que contiene idéntica cantidad de idénticos principios activos (misma sal o mismo éster del mismo radical terapéutico) en la misma forma farmacéutica, pero no necesariamente con los mismos excipientes. Debe cumplir con todas las normas de farmacopeas o aplicación de otros estándares como identidad, potencia, calidad y pureza y, cuando proceda, uniformidad de contenido, tiempo de desintegración y/o de disolución .
  29. 32. Equivalentes farmacéuticos OMS: Dos productos son equivalentes farmacéuticos si contienen la misma cantidad del mismo principio activo en la misma forma farmacéutica; si cumplen los mismos estándares o comparables y si son para administrarse por la misma ruta. Sin embargo, la equivalencia farmacéutica no implica necesa- riamente equivalencia terapéutica ya que las diferencias en los excipientes y/o los procesos de manufactura pueden llevar a diferencias en el comportamiento de los productos.
  30. 33. Alternativa farmacéutica <ul><li>Producto farmacéutico que contiene el mismo radical activo, o su precursor, pero no necesariamente en la misma cantidad o forma farmacéutica, o como la misma sal o éster. </li></ul><ul><li>Cada producto cumple individualmente con todas las normas de farmacopeas o aplicación de otros estándares como identidad, potencia, calidad y pureza y, cuando proceda, uniformidad de contenido, tiempo de desintegración y/o de disolución. </li></ul>
  31. 34. Equivalentes farmacéuticos <ul><li>Fármaco: Nitrendipino </li></ul><ul><li>Tensofar (Pharma Investi): comp 20 mg </li></ul><ul><li>Nitensum (Tecnofarma): comp. 20 mg </li></ul><ul><li>Nitrendipino (Andrómaco): comp 20 mg </li></ul><ul><li>Misma forma farmacéutica (comprimido), mismo fármaco (nitrendipino), misma dosis (20 mg), misma vía (oral) </li></ul>
  32. 35. Alternativas farmacéuticas <ul><li>Fármaco: Amoxicilina </li></ul><ul><li>Amobiotic (Lab. Chile) compr. 750 mg y compr.500 mg </li></ul><ul><li>Amoval (Saval) compr 1 gramo </li></ul><ul><li>Amoxicilina (Bestpharma) cáps 500 mg </li></ul><ul><li>Diferente f.f. (Compr y cápsulas), diferente dosis (500, 750 y 1000 mg) </li></ul>
  33. 36. Productos bioequivalentes <ul><li>CFR: son equivalentes o alternativas farmacéuticas que no presentan diferencia significativa en la cuantía y velocidad de absorción cuando se administran en la misma dosis molar en un estudio de diseño apropiado. </li></ul><ul><li>Cuando existe una diferencia intencional en la velocidad de absorción (productos de liberación controlada), pueden considerarse bioequivalentes si no hay diferencias en la cantidad absorbida y el producto está convenientemente rotulado. </li></ul>
  34. 37. Productos farmacéuticos bioequivalentes <ul><li>Norma chilena : dos productos farmacéuticos se considerarán bioequivalentes si son equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas cuyas velocidades y cantidades de absorción no muestran una diferencia significativa, cuando son administrados en la misma dosis molar, bajo similares condiciones experimentales, ya sea en dosis simple o en dosis múltiple. </li></ul>
  35. 38. Productos farmacéuticos bioequivalentes <ul><li>Norma chilena (cont): algunos equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas pueden ser equivalentes en su cantidad de absorción pero no en su velocidad de absorción y aún pueden ser considerados bioequivalentes, porque tales diferencias en la velocidad de absorción son intencionales y están señaladas en el rotulado, no son esenciales para alcanzar la concentración de fármaco efectiva en el cuerpo en uso crónico, y son consideradas insignificantes desde el punto de vista médico para el producto farmacéutico en particular. </li></ul>
  36. 39. Requerimiento de bioequivalencia <ul><li>Significa una exigencia impuesta por un organismo regulador (ISP ó FDA por ejemplo) para una prueba in vitro y/o in vivo, la cual debe ser satisfecha como una condición de marketing. </li></ul>
  37. 40. BIODISPONIBILIDAD <ul><li>Define la calidad de un producto </li></ul><ul><li>Se refiere a la eficiencia de una forma farmacéutica o sistema terapéutico </li></ul><ul><li>Surge con la administración extravascular de medicamentos </li></ul><ul><li>Se refiere a la velocidad y cantidad absorbida de la sustancia activa administrada, en donde la absorción se entiende como el conjunto de procesos que ocurren entre el sitio de administración y el sitio donde se mide el medicamento </li></ul>
  38. 41. Bioequivalencia <ul><li>Tiene implícito un concepto de tipo legal </li></ul><ul><li>Existe una referencia contra la cual se debe comparar un producto. </li></ul><ul><li>Producto de referencia habitualmente es el Producto farmacéutico innovador : el que primero fue autorizado para ser comercializado, normalmente como fármaco patentado, sobre la base de antecedentes completos de seguridad, calidad y eficacia, de acuerdo a los requisitos pertinentes. </li></ul>
  39. 42. <ul><li>Un producto puede no ser bioequivalente respecto a la referencia porque: </li></ul><ul><li>presenta una menor biodisponibilidad (problema: fracaso terapéutico) </li></ul><ul><li>presenta una mayor biodisponibilidad (problema: seguridad en el uso) </li></ul><ul><li>presenta una alta variabilidad (problema: fracaso terapéutico y seguridad en el uso </li></ul>
  40. 43. ¿Por qué son importantes los estudios de BE? <ul><li>Para asegurar intercambiabilidad </li></ul><ul><li>El producto nuevo hace uso del conocimiento generado por el producto innovador, el que ha pasado por diferentes fases de estudio, para garantizar eficacia y seguridad </li></ul><ul><li>Si tienen la misma BD, se puede tener una certeza razonable de que tendrán eficacia y seguridad comparables </li></ul>
  41. 44. Estudios de biodisponibilidad o bioequivalencia: CFR <ul><li>Un estudio “in vivo” en humanos </li></ul><ul><li>Un estudio “in vivo” en animales, que se ha correlacionado con datos “in vivo” en humanos </li></ul><ul><li>Un estudio “in vivo” en animales, que no se ha correlacionado con datos “in vivo” en humanos </li></ul><ul><li>Un estudio “in vitro”, que se ha correlacionado con datos “in vivo” en humanos </li></ul><ul><li>Un estudio “in vitro”, que no se ha correlacionado con datos “in vivo” en humanos </li></ul>
  42. 45. Estudios de biodisponibilidad o bioequivalencia: Norma chilena <ul><li>Un estudio “in vivo” en humanos, donde se determine concentración de medicamento o metabolito en plasma, suero o sangre. </li></ul><ul><li>Un estudio “in vitro” que haya sido correlacionado y sea predictivo de BD “in vivo” en humanos. </li></ul><ul><li>Un estudio “in vivo” en humanos, donde se determine concentración de medicamento o metabolito en orina. </li></ul>
  43. 46. Estudios de biodisponibilidad o bioequivalencia: Norma chilena (cont ) <ul><li>Un estudio “in vivo” en humanos, donde se mida un efecto farmacológico agudo apropiado, siempre que este efecto pueda medirse con suficiente exactitud, sensibilidad y precisión. </li></ul><ul><li>Estudios clínicos bien controlados en seres humanos, que establezcan la efectividad y seguridad de los productos farmacéuticos. </li></ul><ul><li>Un ensayo de disolución “in vitro” que asegure la BD “in vivo” en humanos. </li></ul><ul><li>Cualquier otro procedimiento, que sea considerado técnicamente adecuado por el ISP, para establecer equivalencia terapéutica. </li></ul>
  44. 47. Criterios para establecer requerimientos de Bioequivalencia <ul><li>Evidencia de juicios clínicos y observaciones en pacientes de que estos productos no proporcionan efectos terapéuticos comparables </li></ul><ul><li>Evidencia de estudios de bioequivalenciaque indiquen que tales productos no son bioequivalentes </li></ul><ul><li>Evidencia de que los fármacos presentan un margen terapéutico estrecho </li></ul>
  45. 48. <ul><li>Cuando la falta de bioequivalencia puede tener un efecto adverso serio en tratamiento o prevención de una enfermedad </li></ul><ul><li>Evidencia físico – química que: </li></ul><ul><li>- El fármaco tiene baja solubilidad en agua o que la disolución en el estómago es crítica para la absorción </li></ul><ul><li>- La velocidad de disolución es baja </li></ul><ul><li>- Tamaño de partícula o superficie específica del fármaco es crítica en la biodisponibilidad </li></ul>
  46. 49. <ul><li>- Cuando existen polimorfos, solvatos, complejos y cualquier modificación cristalina de baja solubilidad </li></ul><ul><li>- Alta relación excipiente /fármaco ( >5) </li></ul><ul><li>- Excipientes que pueden interferir en la absorción </li></ul><ul><li>Evidencias farmacocinéticas que: </li></ul><ul><li>- Principio activo o su precursor es absorbido en algún sitio localizado </li></ul><ul><li>- Grado de absorción del fármaco o su precursor es bajo </li></ul>
  47. 50. <ul><li>- Metabolismo rápido del fármaco en la pared intestinal o en el hígado durante el proceso de absorción </li></ul><ul><li>- El fármaco es rápidamente metabolizado o excretado, de modo que se necesita rápida disolución y absorción para obtener un efecto terapéutico </li></ul><ul><li>- El fármaco es inestable en porciones específicas del tracto GI y requiere recubrimientos o tratamientos especiales para asegurar su absorción </li></ul><ul><li>- El fármaco presenta una cinética dosis dependiente en o cerca del rango terapéutico </li></ul>
  48. 51. ¿Cómo se hacen los estudios de BE? <ul><li>Estudios en seres humanos (in vivo) </li></ul><ul><li>Sólo cuando se cumplen ciertas condiciones muy especiales, pueden hacerse in vitro </li></ul>
  49. 52. Métodos para documentar BD y BE <ul><ul><li>Estudios farmacocinéticos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Estudios farmacodinámicos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Estudios clínicos comparativos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Estudios in vitro. </li></ul></ul>
  50. 53. Orden de precedencia para hacer estudios de BD o BE <ul><li>Estudio farmacocinético en sangre total, plasma o suero (in vivo), o un estudio in vitro previamente correlacionado con un estudio in vivo, o un estudio in vivo en animales correlacionado con datos de BD en humanos. </li></ul><ul><li>Estudio farmacocinético en que se mide la excreción urinaria en función del tiempo. </li></ul>
  51. 54. Orden de precedencia para hacer estudios de BD o BE <ul><li>Un estudio in vivo en humanos en el que se mide un efecto farmacológico agudo en función del tiempo (útil cuando no se pretende un efecto sistémico. </li></ul><ul><li>Un ensayo clínico bien controlado. </li></ul><ul><li>Una prueba in vitro aceptable por la autoridades sanitarias que asegure BD. </li></ul>
  52. 55. Conclusión: <ul><li>La primera alternativa para hacer un estudio de BD o BE es un estudio farmacocinético. </li></ul><ul><li>¿Cómo se hace? </li></ul>
  53. 56. Condiciones experimentales <ul><li>Sujetos participantes: </li></ul><ul><li>Humanos sanos. </li></ul><ul><li>Humanos enfermos: excepcional </li></ul><ul><li>Animales: excepcional </li></ul><ul><li>Selección de los sujetos: </li></ul><ul><li>Características antropométricas </li></ul><ul><li>Estado de salud </li></ul><ul><li>Hábitos alimenticios y sociales </li></ul><ul><li>Características síquicas </li></ul>
  54. 57. El trabajo con humanos debe cumplir con: <ul><li>Los sujetos deben ser efectivamente voluntarios </li></ul><ul><li>Seguir las normas internacionales de experimentación en humanos </li></ul><ul><li>Estudio debe ser sometido a un Comité de Ética </li></ul><ul><li>Los sujetos deben firmar un consentimiento informado </li></ul>
  55. 58. Consentimiento informado debe incluir: <ul><li>Toda la información acerca del medicamento </li></ul><ul><li>Todas las molestias e inconvenientes que puede experimentar el sujeto </li></ul><ul><li>Número de muestras y volumen de sangre a extraer </li></ul><ul><li>Profesionales a cargo del estudio </li></ul><ul><li>Responsabilidades legales </li></ul><ul><li>Posibilidad de retirarse del estudio cuando quiera y sin explicar sus razones </li></ul>
  56. 59. Condiciones experimentales <ul><li>Líquido biológico </li></ul><ul><li>Sangre: total, plasma, suero. </li></ul><ul><li>Orina </li></ul><ul><li>Molécula a analizar </li></ul><ul><li>Fármaco original </li></ul><ul><li>Metabolito </li></ul><ul><li>Tipo de BD a determinar </li></ul><ul><li>Absoluta: referencia es la administración i.v. </li></ul><ul><li>Relativa: puede ser BE </li></ul>
  57. 60. <ul><li>Modalidad de administración ( Condiciones experimentales) </li></ul><ul><li>Dosis única </li></ul><ul><li>Ventajas: </li></ul><ul><li>rápida obtención de muestras </li></ul><ul><li>cómoda para el voluntario </li></ul><ul><li>segura </li></ul><ul><li>Desventajas: </li></ul><ul><li>analíticas (sensibilidad) </li></ul><ul><li>tiempo largo de obtención de muestras </li></ul><ul><li>Dosis múltiple </li></ul><ul><li>Ventajas: </li></ul><ul><li>analíticas </li></ul><ul><li>menor tiempo de obtención de muestras </li></ul><ul><li>Desventajas: </li></ul><ul><li>tiempo largo para alcanzar el E.E (SS) </li></ul><ul><li>probables reacciones adversas. </li></ul>
  58. 61. Condiciones experimentales <ul><li>Dosis a administrar: la misma cuando es posible. Si no, corregir algunos parámetros </li></ul><ul><li>Horario de administración: el mismo </li></ul><ul><li>Alimentación: rigurosamente controlada </li></ul><ul><li>Período de depuración (“wash out”): 7 a 10 vidas medias </li></ul>
  59. 62. Condiciones experimentales <ul><li>11.- Número de muestras: </li></ul><ul><li>12 a 15, que permitan calcular en forma experimental a lo menos 85% de ABC </li></ul><ul><li>Parte ascendente de la curva: 4 a 5 </li></ul><ul><li>Alrededor del máximo: 4 a 5 </li></ul><ul><li>Parte descendente: 4 a 5 </li></ul><ul><li>Ultimo punto: 1/5 a 1/10 de la Cmax </li></ul>
  60. 63. Condiciones experimentales <ul><li>12.- Número de sujetos </li></ul><ul><li>Mientras mayor es la variabilidad farmacocinética, se requiere un mayor número de sujetos para probar, o no probar, BD y BE. </li></ul>
  61. 64. Metodología analítica <ul><li>Generalmente cromatográfica (HPLC, GC, con diferentes detectores) </li></ul><ul><li>Debe demostrar: </li></ul><ul><li>Selectividad </li></ul><ul><li>Sensibilidad </li></ul><ul><li>Precisión, exactitud </li></ul><ul><li>Recuperación </li></ul><ul><li>Linealidad </li></ul><ul><li>Estabilidad </li></ul>
  62. 65. TIPOS DE ESTUDIOS No replicado Para la mayoría de las FF liberación inmediata Replicado Para ff de liberación modificada Fármacos de alta variabilidad (CV >30% en la variabilidad intrasujeto), incluyendo ff de liberación rápida
  63. 66. Diseño experimental propiamente tal <ul><li>Completamente cruzado </li></ul><ul><li>Cada sujeto sirve como su propio control </li></ul><ul><li>Disminuye la variabilidad intersujeto </li></ul><ul><li>Permite disminuir número de sujetos en los estudios </li></ul><ul><li>Ejemplo: 2x2, no replicado Período </li></ul><ul><li>1 2 </li></ul><ul><li>Grupo </li></ul><ul><li>1 E R </li></ul><ul><li>2 R E </li></ul><ul><li>R: referencia </li></ul><ul><li>E: producto en estudio </li></ul>
  64. 67. Diseño experimental propiamente tal <ul><li>Replicado: </li></ul><ul><li>Período </li></ul><ul><li>1 2 3 4 </li></ul><ul><li>Secuencia </li></ul><ul><li>1 E R E R </li></ul><ul><li>2 R E R E </li></ul>
  65. 68. Cantidad absorbida: sangre <ul><li>F = ABC T . (Vd K) T D R </li></ul><ul><li>ABC R (Vd K) R D T </li></ul><ul><li>Si dosis y Cl iguales: </li></ul><ul><li>F = ABC T </li></ul><ul><li>ABC R </li></ul>
  66. 69. Cantidad absorbida: orina <ul><li>F = Xu T . fu T . D R </li></ul><ul><li>Xu R fu R D T </li></ul><ul><li>Si fu y las dosis son iguales: </li></ul><ul><li>F = Xu T </li></ul><ul><li>Xu R </li></ul>
  67. 70. MEDIDAS DE VELOCIDAD DE ABSORCIÓN Cmax ABC Cmax = ka, TMR, TMA tmax = Fdosis e -Ktmax Vd = l n ka/K)/(ka-K)
  68. 71. MEDIDAS DE VELOCIDAD DE ABSORCIÓN <ul><ul><li>Directa </li></ul></ul><ul><ul><li>Constante de velocidad de absorción </li></ul></ul><ul><ul><li>Perfil de absorción </li></ul></ul><ul><ul><li>Indirecta </li></ul></ul><ul><ul><li>Cmax y/o tmax </li></ul></ul><ul><ul><li>TMR y TMA </li></ul></ul><ul><ul><li>(análisis de los momentos estadísticos) </li></ul></ul>
  69. 72. Desventajas de Cmax <ul><ul><li>Poco sensible a los cambios en la velocidad (ka). </li></ul></ul><ul><ul><li>No es una medida pura de la velocidad de absorción. </li></ul></ul><ul><ul><li>Sensibilidad disminuye con vida media larga. </li></ul></ul><ul><ul><li>Pobremente definida cuando existen múltiples máximos o un perfil aplanado. </li></ul></ul>
  70. 73. Exposición <ul><li>Las medidas de exposición pueden ser semejantes a las que se han usado habitualmente, pero el concepto de exposición redirige el pensamiento para enfocarlo en la forma de la curva de concentración plasmática versus tiempo. </li></ul>
  71. 74. Concepto de exposición El objetivo general de un estudio de BE es asegurar que la exposición interna al medicamento es suficientemente similar en ambas formulaciones. La exposición puede tener 3 características: Exposición total al fármaco: ABC 0  t o ABC 0   ABC 0   para dosis múltiple Exposición máxima: Cmax Exposición temprana: importante cuando se necesita un inicio rápido de la acción.
  72. 75. Concepto de exposición Dos curvas de Cpl versus tiempo pueden tener las mismas ABC y Cmax y tener diferente exposición temprana. ¿Cómo se mide? ABC truncada en la mediana del tmax de la formulación de referencia.
  73. 76. Exposición total, máxima y temprana
  74. 77. Concepto de exposición <ul><li>¿Buena o mala? Depende: </li></ul><ul><li>Si es un analgésico, se quieren obtener altos valores de exposición temprana. Si se quiere evitar una acción excesiva, entonces a la inversa. </li></ul><ul><li>En estudios de BE: la misma que la referencia </li></ul>
  75. 78. Análisis estadístico <ul><ul><li>Medidas en estudios de Bioequivalencia </li></ul></ul><ul><ul><li>Velocidad: Cmax (exposición máxima) </li></ul></ul><ul><ul><li>Cuantía: ABC (exposición total) </li></ul></ul><ul><ul><li>Cmax y ABC, log transformados del producto en estudio deben caer dentro del intervalo 80-125% utilizando un intervalo de confianza del 90%, equivalente al Two one-sided test </li></ul></ul><ul><ul><li>Tmax no se usa para adoptar decisiones por falta de un criterio estadístico apropiado. Analizar exposición temprana </li></ul></ul>

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