UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE
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Toxicocinética. Definición
 Es el estudio del curso temporal del
 xenobiótico desde que se absorbe, hasta
 que se elimina....
Toxicocinética
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Exposición

 Manera cómo el organismo se pone en
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 Vías: inhalatoria, cutánea, digestiva,
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Absorción
   Es el ingreso del xenobiótico en la sangre,
   atravesando las distintas barreras biológicas.

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FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)

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Grado de ionización

  Ecuación de Henderson Hasselbach
pKa – pH= log FNI / FI (para ácidos)

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Liposolubilidad
Depende del coeficiente de partición
(lípido/agua)
K=B/A        B= x(mg)/ml= C en cloroformo
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FACTORES RELACIONADOS AL
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FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)

Elementos estructurales que aumentan las
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Mecanismos de transporte

 Difusión pasiva: a favor de gradiente de
 concentración.
 Filtración por los poros de a membran...
TRANSPORTE PASIVO

           CARACTERISTICAS:
           1.   A FAVOR DE UN GRADIENTE
                DE CONCENTRACIÓN.
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Difusión pasiva

  Es el mecanismo de transporte más importante
  en la absorción de los tóxicos.
  La velocidad de difusi...
Filtración

 A través de los poros acuosos o canales de
 pequeño tamaño.
 Pueden pasar de modo pasivo los
 compuestos hidr...
Difusión facilitada

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             1.   SE REALIZA A FAVOR DE UN
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Transporte activo
            CARACTERISTICAS:
            1.   FLUJO DE SUSTANCIAS EN CONTRA
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Endocitosis

              CARACTERISTICAS:
              1.   EXISTEN DOS FORMAS: LA
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Absorción

Estudia el paso de los tóxicos a través de las
membranas biológicas hasta llegar a la
circulación.
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Principios de toxicidad por
vía respiratoria (cont.)
 Suelen ser muy agudas y graves.
 Al no pasar el tóxico por el hígado...
Absorción cutánea

 Relativamente impermeable a las soluciones
 acuosas y a la mayoría de los iones.
 Larga distancia: 100...
Absorción cutánea

Tóxicos que pueden absorberse por piel y
causar intoxicación aguda:
Organofosforados
Anilinas
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Absorción gastrointestinal
Ruta más frecuente en las intoxicaciones
accidentales o con fines suicidas.
Diversos compartime...
Factores físico - químicos


pH del medio
pK de la droga




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Velocidad de absorción en el
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1. Velocidad de evacuación gástrica.
2. Peristaltismo intestinal.
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Distribución
  Se distribuyen a órganos y tejidos (blanco)
  Muchas se unen a la albúmina y otras, las
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Distribución

 En resumen, la salida de las drogas del torrente
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Acumulación selectiva de los
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EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS
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Melanina de ojo    Compuestos policíclicos
                   aromáticos


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 DE ELECCIÓN

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DE ELECCIÓN

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Biotransformación
Transformación de los xenobióticos en el
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El objetivo es tran...
Biotransformación

                Puede eliminarse sin alteración.
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Fases de la
biotransformación
   Fase 1:
1. Compuesto tóxico puede convertirse en uno
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Oxidación




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Biotransformación

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1. Son reacciones de conjugación.
2. Se unen covalentemente al compuesto:
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Metabolitos

El proceso de metabolización tiene interés
      toxicológico:
1. Se puede engendrar una sustancia más
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Excreción

Vías de excreción: riñón, bilis, pulmones, saliva,
sudor, leche materna.
Pulmones: gases y líquidos volátiles.
...
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Excreción Renal
Filtración glomerular:
  Condiciones para el filtrado: tamaño molecular
  limitado e hidrosolubilidad. Sus...
Excreción fecal




                  45
Otras vías de excreción

Leche materna: DDT, bifenilos polibromados y
plomo.
Sudor: metales (cadmio, cobre, hierro,
plomo,...
TOXICODINÁMICA
Estudio    de     la
manera de cómo
los    xenobióticos
ejercen sus efectos
sobre           los
organismos ...
Importancia del estudio del
     mecanismo de acción
1. Proponer un tratamiento adecuado en
   casos de intoxicación.
2. E...
Mecanismos de acción



Específico       Inespecífico




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Afectación de la integridad
    de la estructura celular
    (Acción inespecífica)


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Alteración de la función celular (Acción
     específica)
  Modificación de la actividad Enzimática
  - Estereoisomería de...
Alteración de la función
 celular (Acción específica)


Desacoplamiento de proteínas
transportadoras

Trastornos de los pr...
MECANISMOS DE TOXICIDAD
MODIFICACIÓN DE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA


                     Saturación

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Modificaciones de la actividad enzimática

Saturación de enzimas específicas


     Sobrecarga del flujo de sustrato
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Un ejemplo de saturación metabólica es
el que resulta en la inducción de
metahemoglobinemia por nitritos y
nitratos, compu...
El conocimiento de los efectos
producidos por los nitritos sobre
la hemoglobina es la base del
tratamiento de la intoxicac...
ÁREA DE ATAQUE DE LOS NITRITOS EN
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FUENTE: CURSO BÁSICO DE TOXIC...
NADH- metahemoglobina reductasa   NAD+



Hb-Fe3+                               Hb-Fe2+
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Inhibición enzimática
Puede ser:

  IRREVERSIBLE: específica como es
  el caso de la inhibición de acetilcolines-
  terasa...
Ejemplos de productos químicos cuyo
 mecanismo es la inhibición enzimática
 y tipo de daño que producen:

 PRODUCTO       ...
Inhibición enzimática. Utilidad práctica
de su conocimiento.


Para el diagnóstico:

  Cuando las alteraciones enzimáticas...
Inhibición enzimática. Utilidad práctica
  de su conocimiento.

Para el tratamiento:
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C:\Fakepath\Toxicocinetica Y Toxicodinamia Sesion 04 Edivas

  1. 1. UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA Sesión 04 Toxicocinética y Toxicodinamia Q.F. Edison Vásquez Corales Docente tutor de Toxicología 1
  2. 2. Toxicocinética. Definición Es el estudio del curso temporal del xenobiótico desde que se absorbe, hasta que se elimina. 2
  3. 3. Toxicocinética Exposición Vías de exposición Fenómenos de la exposición •Propiedades fisicoquímicas de los xenobióticos Toxicocinética Grado de ionización Coeficiente de partición pKa Absorción Tamaño Lipofilicidad Solubilidad •Mecanismos de transporte Pasivo Activo FiltraciónEndocitocis 3
  4. 4. 4
  5. 5. Exposición Manera cómo el organismo se pone en contacto con los tóxicos. Vías: inhalatoria, cutánea, digestiva, placentaria, leche materna y parenteral. 5
  6. 6. Absorción Es el ingreso del xenobiótico en la sangre, atravesando las distintas barreras biológicas. Condiciones que exige una membrana biológica para permitir el paso: 1. Pequeño radio atómico o molecular. 2. Alto coeficiente de partición lípido/agua de la forma no ionizada. 3. Paso de la forma no ionizada. 6
  7. 7. FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.) Tamaño y forma de la molécula La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamaño molecular > dificultad < dificultad Moléculas esféricas > facilidad 7
  8. 8. Grado de ionización Ecuación de Henderson Hasselbach pKa – pH= log FNI / FI (para ácidos) pKa – pH= log FI / FNI (para bases) 8
  9. 9. PH Ácido % no Anilina % no benzoico inoizado ionizado 1 99,9 COOH NH3+ 2 99 0,1 3 90 1 4 50 10 COO NH2 5 10 50 6 1 90 7 0,1 99 Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico (pKA = 4) y de la Anilina (pKA = 5) 9
  10. 10. Liposolubilidad Depende del coeficiente de partición (lípido/agua) K=B/A B= x(mg)/ml= C en cloroformo A= x(mg)/ml = C en agua Barbitúrico Coeficiente de Porcentaje de partición absorción Barbital 0.7 12 Fenobarbital 4.8 20 Ciclobarbital 13.9 24 Pentobarbital 28.0 30 Secobarbital 50.7 40 10
  11. 11. FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.) Elementos estructurales que aumentan las propiedades hidrofílicas: -OH; -COOH; -NH2; -SO2NH2; y con menor intensidad los grupos: -COOCH3; -CONH2; -OCH3 11
  12. 12. FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.) Elementos estructurales que aumentan las propiedades lipofílicas (hidrofóbicas): Extensión del grupo alquilo - CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n Presencia del grupo fenilaromático y naftilo ligados a las cadenas alifáticas y aromáticas. 12
  13. 13. Mecanismos de transporte Difusión pasiva: a favor de gradiente de concentración. Filtración por los poros de a membrana. Transporte activo. Endocitosis 13
  14. 14. TRANSPORTE PASIVO CARACTERISTICAS: 1. A FAVOR DE UN GRADIENTE DE CONCENTRACIÓN. 2. SUSTANCIAS CON ELEVADA SOLUBILIDAD EN LÍPIDOS. 3. SUSTANCIAS CON POCO GRADO DE IONIZACIÓN. 4. SUSTANCIAS DE PEQUEÑO TAMAÑO Y PM 100 – 200.(4 AMSTRONG). 14
  15. 15. Difusión pasiva Es el mecanismo de transporte más importante en la absorción de los tóxicos. La velocidad de difusión se basa en la ley de Fick: Vd= KA (C1-C2)/d Peso o tamaño molecular Forma K: ctte de difusión Grado de ionización Liposolubilidad A: superficie de la membrana disponible para el intercambio C1 y C2: concentraciones a uno y otro lado de la membrana. d: grosor 15
  16. 16. Filtración A través de los poros acuosos o canales de pequeño tamaño. Pueden pasar de modo pasivo los compuestos hidrófilos, iones y electrólitos.(PM menor 100) 16
  17. 17. Difusión facilitada CARACTERISTICAS 1. SE REALIZA A FAVOR DE UN GRADIENTE DE CONCENTRACIÓN. 2. NECESITA DE UN “CARRIER”. 3. NO NECESITA DE ENERGÍA. 17
  18. 18. Transporte activo CARACTERISTICAS: 1. FLUJO DE SUSTANCIAS EN CONTRA DE GRADIENTE DE CONCENTRACIÓN. 2. REQUIEREN DE “CARRIER” 3. SE NECESITA ENERGÍA. (ATP) 18
  19. 19. Endocitosis CARACTERISTICAS: 1. EXISTEN DOS FORMAS: LA FAGOCITOSIS Y LA PINOCITOSIS. 2. SE TRATA DE UN PROCESO ACTIVO. Ejs.: vitaminas A,D,E 19
  20. 20. Absorción Estudia el paso de los tóxicos a través de las membranas biológicas hasta llegar a la circulación. Absorción respiratoria: Rápida y completa Factores: gran tamaño de la superficie alveolar, rica red vascular y corta distancia (1- 1.5 micra). 20
  21. 21. Principios de toxicidad por vía respiratoria (cont.) Suelen ser muy agudas y graves. Al no pasar el tóxico por el hígado, los mecanismos de defensa y metabolización no son eficaces. No se puede hacer tratamiento neutralizante, o que disminuya la absorción. La toxicidad dependerá de: Ctte de Haber, frecuencia y volumen respiratorios del sujeto. 21
  22. 22. Absorción cutánea Relativamente impermeable a las soluciones acuosas y a la mayoría de los iones. Larga distancia: 100 micra. Diferentes velocidades de absorción según región anatómica. 22
  23. 23. Absorción cutánea Tóxicos que pueden absorberse por piel y causar intoxicación aguda: Organofosforados Anilinas Derivados halogenados de los hidrocarburos. Derivados nitrados del benceno Sales de talio 23
  24. 24. Absorción gastrointestinal Ruta más frecuente en las intoxicaciones accidentales o con fines suicidas. Diversos compartimentos con particulares características histológicas, bioquímicas y físico – químicas. El lugar de absorción más importante es el estómago e intestino delgado. Gran superficie por el número de microvellosidades (120 m2). 24
  25. 25. Factores físico - químicos pH del medio pK de la droga 25
  26. 26. Velocidad de absorción en el I.D 1. Velocidad de evacuación gástrica. 2. Peristaltismo intestinal. 3. Concentración, rapidez de disolución, coeficiente de partición (liposolubilidad). 4. Presencia de alimentos. 26
  27. 27. Distribución Se distribuyen a órganos y tejidos (blanco) Muchas se unen a la albúmina y otras, las liposolubles se unen a las alfa – beta lipoproteínas.(almacenamiento plasmático). Sólo la fracción libre se une a los receptores. La velocidad de entrada de las drogas a los tejidos, depende de la velocidad relativa de la sangre. También influye el coeficiente de partición L/A. El paso de las sustancias hidrosolubles depende del gradiente de concentración y tamaño de la molécula. 27
  28. 28. Distribución En resumen, la salida de las drogas del torrente sanguíneo a los tejidos depende de: su lipo/hidrosolubilidad, peso molecular y estado de agregación ( unión a macromoléculas proteicas la reduce). Preguntar que otra propiedad sigue rigiendo y determina en la entrada del tóxico al tejido: pues el pH, sólo las sustancias no ionizadas a pH de 7.4 tienen acceso a los órganos. Decir también que la estructura histológica cerebral reduce drásticamente la entrada de sustancias hidrosol. De cualquier tamaño, a diferencia de las renales que tienen considerable permeabilidad al agua. 28
  29. 29. Acumulación selectiva de los tóxicos Organoclorados y Tejido solventes polares nervioso y adiposo Plomo y flúor Huesos Arsénico Uñas y pelo Mercurio Riñón 29
  30. 30. EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN Melanina de ojo Compuestos policíclicos aromáticos Huesos y dientes Algunos metales y aniones orgánicos: ej. Plomo, fluoruros, estroncio y uranio. Tetraciclina 30
  31. 31. EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN Barrera hematoencefálica Organofosforados y Cloroformo organoclorados Mercurio Monoxido de carbono Arsénico Tetraetilo de plomo Tetracloruro Organomercuriales de carbono 31
  32. 32. EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN Placenta Grasas DDT Insecticidas Tricloroetileno organoclorados Plomo Bifenilos policlorados (BPC) Cadmio Alcohol 32
  33. 33. Biotransformación Transformación de los xenobióticos en el organismo, resultando en otro(s) productos. El objetivo es transformar los compuestos en más polares, lo cual facilitaría su eliminación. Se puede llevar en varios órganos: piel, intestino, riñón, pulmón, hígado. Biotransformación mediante mecanismos enzimáticos localizados especialmente en lo microsomas hepáticos, con la importante participación de los citocromos. 33
  34. 34. Biotransformación Puede eliminarse sin alteración. Protóxicos Experimentar transformaciones que Sustancia faciliten la eliminación. Experimenten modificaciones estructurales que aumenten o disminuyan su cualidad tóxica 34
  35. 35. Fases de la biotransformación Fase 1: 1. Compuesto tóxico puede convertirse en uno menos tóxico o en otro más tóxico que el original. 2. Las reacciones químicas incluyen: oxidación, reducción e hidrólisis. 35
  36. 36. Oxidación 36
  37. 37. Reducción 37
  38. 38. Hidrólisis 38
  39. 39. Biotransformación Fase 2 1. Son reacciones de conjugación. 2. Se unen covalentemente al compuesto: ácido glucurónico, sulfatos, glutation, a.a, o acetatos. 3. Los compuestos polares formados altamente conjugados son generalmente inactivos y eliminados. 39
  40. 40. 40
  41. 41. Metabolitos El proceso de metabolización tiene interés toxicológico: 1. Se puede engendrar una sustancia más tóxica. Ej . Insecticidas organofosforados. 2. Explica el mecanismo patogénico y es de aplicación al Dx y Tx de la intoxicación. Ej. Alcohol, superoxidación etc. 41
  42. 42. Excreción Vías de excreción: riñón, bilis, pulmones, saliva, sudor, leche materna. Pulmones: gases y líquidos volátiles. Bilis: sustancias liposolubles, aminas aromáticas. Leche: sustancias liposolubles, alcohol, aflatoxinas, plaguicidas, nicotinas. Orina, sudor, lágrimas: sustancias hidrosolubles: sales y alcohol. 42
  43. 43. 43
  44. 44. Excreción Renal Filtración glomerular: Condiciones para el filtrado: tamaño molecular limitado e hidrosolubilidad. Sustancias con alto coeficiente no pasarán o serán resorbidas. Secreción tubular: Paso de numerosas drogas ácidas y básicas por mecanismo de transporte activo. Reabsorción: Se produce en los túbulos, por mecanismo de difusión pasiva o transporte activo. 44
  45. 45. Excreción fecal 45
  46. 46. Otras vías de excreción Leche materna: DDT, bifenilos polibromados y plomo. Sudor: metales (cadmio, cobre, hierro, plomo, nickel, y zinc). Saliva. Lágrimas. Pelo. Semen 46
  47. 47. TOXICODINÁMICA Estudio de la manera de cómo los xenobióticos ejercen sus efectos sobre los organismos vivos. 47
  48. 48. Importancia del estudio del mecanismo de acción 1. Proponer un tratamiento adecuado en casos de intoxicación. 2. Estudiar el desarrollo y uso de un antídoto. 3. Aplicar pruebas diagnósticas. 4. Comprender las alteraciones producidas a nivel bioquímico. 48
  49. 49. Mecanismos de acción Específico Inespecífico 49
  50. 50. Afectación de la integridad de la estructura celular (Acción inespecífica) Causticación Destrucción celular total Necrosis Alteración de la membrana Alteración de los organelos 50
  51. 51. Alteración de la función celular (Acción específica) Modificación de la actividad Enzimática - Estereoisomería de moléculas orgánicas - Elementos metálicos que bloquean los grupos tioles enzimáticos. - Sustancias que copulan con los elementos metálicos (Mg, Mn, Fe, Cu) indispensables para la función enzimática Ej.: SH2, HCN, CO etc. Reducción de complejos protectores • Inhib. de la acetilcolinesterasa por los OF, de la aconitasa que es bloqueada por el fluoracetato de sodio, bloqueándose el paso del citrato a isocitrato • Competición de dicumarol y otros anticoagulantes por la vit. K en los procesos hepáticos de síntesis de protrombina. • HCN epecífico para la citocromooxidasa • Hb especifica para el CO 51
  52. 52. Alteración de la función celular (Acción específica) Desacoplamiento de proteínas transportadoras Trastornos de los procesos regulatorios de membrana Modificaciones de la reproducción celular 52
  53. 53. MECANISMOS DE TOXICIDAD MODIFICACIÓN DE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA Saturación Inhibición Inducción En pacientes alcohólicos aumenta el riesgo de intoxicación por paracetamol al haber una inducción enzimática. 53
  54. 54. Modificaciones de la actividad enzimática Saturación de enzimas específicas Sobrecarga del flujo de sustrato que supera la capacidad de las enzimas. El sustrato alcanza niveles tóxicos en las células o en los fluidos extracelulares. 54
  55. 55. Un ejemplo de saturación metabólica es el que resulta en la inducción de metahemoglobinemia por nitritos y nitratos, compuestos aromáticos nitrados (Ej.: el nitrobenceno) o aminados (Ej.: fenilhidroxilamina), estos dos últimos son productos de la biotransformación de la anilina. 55
  56. 56. El conocimiento de los efectos producidos por los nitritos sobre la hemoglobina es la base del tratamiento de la intoxicación por cianuro. 56
  57. 57. ÁREA DE ATAQUE DE LOS NITRITOS EN LA MOLÉCULA DE HEMOGLOBINA FUENTE: CURSO BÁSICO DE TOXICOLOGÍA AMBIENTAL. Albert, A. Lilia. 1990 57
  58. 58. NADH- metahemoglobina reductasa NAD+ Hb-Fe3+ Hb-Fe2+ (férrico) (ferroso) metahemoglobina hemoglobina REDUCCIÓN DE METAHEMOGLOBINA A HEMOGLOBINA 58
  59. 59. Citocromo C oxidasa NO2- CN- HbO2 MetHb CN-MetHb SCN- + SO3- S2O3 TRATAMIENTO EN LA INTOXICACIÓN POR CIANUROS 59
  60. 60. Inhibición enzimática Puede ser: IRREVERSIBLE: específica como es el caso de la inhibición de acetilcolines- terasa en organofosforados o inespecífica como en los metales. Ej.: plomo, arsénico, mercurio. REVERSIBLE: Intoxicación por carbamatos. 60
  61. 61. Ejemplos de productos químicos cuyo mecanismo es la inhibición enzimática y tipo de daño que producen: PRODUCTO ENZIMA FUNCIÓN QUÍMICO INHIBIDA ALTERADA CNH, SH2, CO Citocromo oxidasa Respiración celular Organofosforados Acetilcolinesterasa Transmisión sináptica Carbamatos colinérgica Plomo Hemosintetasa Síntesis hemática ALA-deshidrogenasa Arsénico Piruvato Catabolismo oxidativo deshidrogenasa 61
  62. 62. Inhibición enzimática. Utilidad práctica de su conocimiento. Para el diagnóstico: Cuando las alteraciones enzimáticas son muy bien conocidas; pueden ser utilizadas como marcador biológico en la fase subclínica. Ej. Intoxicación por plomo 62
  63. 63. Inhibición enzimática. Utilidad práctica de su conocimiento. Para el tratamiento: Cuando la inhibición enzimática es altamente específica y gran parte de los efectos tóxicos se derivan de ese tipo de lesión molecular, es posible tratar y revertir esas alteraciones, desapareciendo los efectos clínicos. Ej. Intoxicación por organofosforados 63

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