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frecuencia respiratoria en 1 a 2 minutos, lo mismo sucede con los efectos sedantes; la presiónarterial si estaba deprimida...
FARMACOLOGÍA OPIOIDES                                 MECANISMO DE ACCIONLos opiáceos ejercen su acción a través de la ocu...
Nalbufina          6.3                 163                66                  > 100.000La actividad intrínseca o eficacia ...
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03 los receptores gab as

  1. 1. Esta introducción es para que comiencen a razonar la aplicación clínica de lafarmacocinética y farmacodinamia.Lo deberán presentar el miércoles 29 de agostoComo ejercicio deberán buscar1 : Drogas agonistas totales, agonistas parciales, agonistas antagonistas y antagonistaspuros de los opioides2: Distintas drogas que actual sobre el receptor Gaba A y sus acciones farmacológicas.LOS RECEPTORES GABA A COMO OBJETIVO DE DIFERENTES CLASES DE FÁRMACOSFármacos selectivos sobre receptores Gaba A como alternativa terapéutica en diferentespatologías.Aspectos farmacológicos de los receptores GabaIntroducciónEl ácido γ-aminobutírico (Gaba) es el neurotransmisor inhibitorio más abundante en elsistema nervioso central, y la mayor parte de sus acciones fisiológicas son mediadas por losreceptores GabaA. Estos receptores constituyen canales para el ión cloro, están compuestospor 5 subunidades proteicas, pueden ser abiertos por el Gaba y modificados por diversosfármacos de importancia en la práctica médica. El efecto clínico de las benzodiazepinas, losbarbitúricos, los anestésicos, los anticonvulsivantes y los corticosteroides se debe, en parte, asu interacción con sitios específicos de unión alostérica de los receptores GabaA. También seha demostrado que participan en el control de la excitabilidad cerebral, en la regulación de laansiedad, de la conducta alimentaria y de los ritmos circadianos, y que también desempeñanun papel en el estado de vigilia, la cognición, la memoria y el aprendizaje.Algunas pruebas recientes señalan la existencia de múltiples subtipos de receptores GabaA,con distinta distribución regional en el cerebro y también en poblaciones celulares. Cada unode estos subtipos posee una estructura diferente y, por lo tanto, sus propiedadesfarmacológicas también difieren. Algunos estudios han confirmado que el efecto de ciertosagentes farmacológicos es mediado por su acción selectiva sobre determinada clase dereceptores GabaA, hecho que ha impulsado la búsqueda de fármacos con capacidad para
  2. 2. unirse a un subtipo específico de estos receptores, lo que permitiría proporcionar tratamientoa numerosas enfermedades, con menor incidencia de efectos secundarios.M ULTIPLICIDAD DE LOS SUBTIPOS DE RECEPTORES G ABA ALos receptores Gaba A están constituidos por 5 subunidades proteicas, que forman un canalcentral para el ión cloro. Una variedad considerable de isoformas de las subunidadesdenominadas α, β, γ, δ, ε, π, θ y ρ han sido clonadas y secuenciadas en tejido nervioso demamíferos, que muestran distribución variable regional, celular y subcelular. Algunasneuronas expresan sólo ciertas clases de subunidades, mientras que otras lo hacen con lamayoría o todas ellas, lo que origina la existencia de distintos subtipos de receptores.La mayor parte de los receptores Gaba A contienen 2 subunidades α, 2 del tipo β y 1 de claseγ, pero se ha calculado que existen más de 500 variedades de estos receptores en el cerebro.Debido a la importancia cuantitativa del sistema gabaérgico cerebral, aun las variedades dereceptores menos frecuentes podrían resultar tan abundantes como algunas clases dedopaminérgicos o serotoninérgicos. Además, la localización particular de algunos receptores anivel regional y celular podría ofrecer la oportunidad de elaborar compuestos con acciónaltamente específica.L OS SUBTIPOS DE RECEPTORES G ABA A MEDIAN DIFERENTES EFECTOSFARMACOLÓGICOSLas pruebas acerca de la especificidad de acción mediada por los diferentes subtipos de losreceptores Gaba A provienen de estudios donde se utilizaron la genética molecular y lafarmacología, combinadas. De acuerdo con este enfoque, se producen mutaciones puntualesen regiones que codifican determinadas subunidades del receptor, de manera que este últimoes insensible a la modulación a través del sitio alostérico. Luego se compara la respuestaconductual inducida por un fármaco determinado, entre los animales que expresan lamutación y aquellos genéticamente intactos. De este modo, en relación con el diazepam, porejemplo, ha sido posible establecer que los receptores compuestos por las subunidades α1, β yγ2 median la acción sedante, la memoria anterógrada y, en parte, el efecto anticonvulsivante;por su parte, los receptores formados por las subunidades α2, β y γ2 son responsables delefecto ansiolítico y la relajación muscular, y aquellos integrados por las subunidades α5, β yγ2 participan en los procesos de la memoria y el aprendizaje. Varios estudios adicionales hanevaluado las respuestas mediadas por variantes de otras subunidades de los receptores GabaA y por otros compuestos.En resumen, los diferentes subtipos de receptores median distintas acciones farmacológicas,
  3. 3. hecho que ha sugerido que el empleo de fármacos con selectividad para una clase de receptorpodría resultar más efectivo y asociarse con menor incidencia de eventos adversos.F ARMACOLOGÍA DE LOS RECEPTORES G ABA ALa interacción de cualquier otra sustancia con estos receptores puede examinarse únicamentecon técnicas menos precisas, por lo que se desconoce el número total de sitios de uniónalostéricos.Otras dificultades en la investigación en esta área se relacionan con el hecho de que algunosagentes farmacológicos producen, según su concentración, efectos opuestos sobre el flujo decloro mediado por el Gaba, o activan directamente al receptor en ausencia de esteneurotransmisor. Por todo esto, es necesario estudiar el efecto individual de cada fármacosobre los subtipos de receptores, obtenidos mediante recombinación genética. Los estudiosfuncionales sobre su farmacología son recientes y aún se carece de información suficiente.F ÁRMACOS QUE INTERACTÚAN CON EL SITIO DE UNIÓN PARA G ABALos compuestos que muestran efecto agonista puro sobre el sitio de unión para el Gaba noexhiben selectividad por ningún subtipo de receptor. Debido a la amplia distribución cerebralde los receptores GabaA, estas sustancias causan inhibición de la mayoría de los sistemasneuronales, con sedación, trastornos del movimiento y otros efectos secundarios graves; porel contrario, los antagonistas de estos receptores desencadenan ansiedad y convulsiones. Sehan creado algunos agonistas parciales del sitio de unión mencionado, cuya utilidad seencuentra en experimentación.F ÁRMACOS QUE INTERACTÚAN CON EL SITIO DE UNIÓN PARA BENZODIAZEPINASLas benzodiazepinas y otros agentes que actúan a través del mismo sitio de unión sólo puedenmodular la actividad gabaérgica en curso, es decir, no pueden modificar el flujo de cloro enausencia del Gaba, por lo que muestran muy baja toxicidad.Los compuestos que refuerzan el efecto del Gaba (“agonistas”), al actuar sobre el sitio deunión para benzodiazepinas, producen efecto ansiolítico, anticonvulsivante, relajantemuscular y sedante/hipnótico; las sustancias que generan el efecto opuesto al unirse a este
  4. 4. sitio (“agonistas inversos”) causan ansiedad, convulsiones, refuerzan el estado de alerta, elaprendizaje y la memoria. Un tercer grupo de agentes, capaces de unirse al mismo sitioreferido, no alteran el flujo de cloro ni poseen efecto sobre la conducta por sí mismos, peroimpiden la interacción del receptor con otros compuestos (“antagonistas alostéricos”).Algunas sustancias son menos eficaces para modificar el efecto del Gaba y constituyen, porejemplo, agonistas parciales; además, un mismo agente puede ejercer distintas acciones sobrediferentes subtipos de receptores (agonista absoluto para un subtipo de receptor y agonistaparcial o inverso para otro).Las pruebas disponibles indican que el sitio de unión para benzodiazepinas se encuentra en lainterfase α/γ de los receptores GabaA. Dado que estos receptores pueden estar formados porcualquiera de las 6 isoformas conocidas de la subunidad α y cualquiera de las 3 descritas parala subunidad γ, podrían existir hasta 18 sitios de unión para benzodiazepinas, que podríanemplearse para modular la actividad gabaérgica si se dispusiera de fármacos con selectividadpara unirse a ellos.Los receptores que contienen subunidades α1 median principalmente los efectos sedantes delas benzodiazepinas, mientras que aquellos que incluyen subunidades α2, α3 o α5 seríanresponsables de su acción ansiolítica.Una línea de investigación farmacológica, relacionada con la creación de agonistas parcialesdel sitio de unión para benzodiazepinas, podría permitir disponer de nuevos agentes conacción ansiolítica, altamente selectivos, con baja potencia y menor capacidad para producirefectos secundarios.F ÁRMACOS QUE INTERACTÚAN CON SITIOS DE UNIÓN NO IDENTIFICADOSSe ha demostrado que una variedad de fármacos ejercen su efecto al interactuar conreceptores GabaA, pero se desconoce su sitio de unión específico. El hecho de que ciertoscompuestos exhiban selectividad por las subunidades β o δ, u otros sitios distintos, amplía laposibilidad de crear medicamentos con elevada afinidad y eficacia para ejercer su acción.A VANCES EN EL CONOCIMIENTO DE LA ESTRUCTURA DE LOS RECEPTORES G ABA ALos receptores Gaba A forman parte de la superfamilia de canales iónicos dependientes deligandos, que incluye los receptores nicotínicos para acetilcolina, algunos para serotonina yaquellos para glicina.
  5. 5. La reciente creación de un modelo estructural, tridimensional, del receptor Gaba A harevelado la presencia de al menos 15 “bolsillos” diferentes, que pueden ser utilizados comositios de unión para fármacos y son necesarios para los cambios conformacionales delreceptor. Algunos están localizados en el dominio extracelular o en la interfase entre lassubunidades del receptor y, otros, en el dominio transmembrana de estas subunidades.La información aportada por el conocimiento más detallado de la estructura de los receptorestambién podría resultar valiosa en la búsqueda de compuestos con elevada selectividad poralgún subtipo de receptor.C ONCLUSIONESLos sitios de unión para fármacos en los receptores Gaba A son mucho más numerosos de loque se creía previamente. La confirmación que señala que diferentes subtipos de receptoresmedian efectos farmacológicos particulares y la disponibilidad de un modelo estructural delreceptor han impulsado la búsqueda de nuevos compuestos altamente selectivos en cuanto asu sitio de unión y acción, y con menor probabilidad de inducir eventos adversos. Estaestrategia de investigación puede aportar importantes avances en el tratamiento de diversasenfermedades.Los receptores Gaba A no sólo pueden ser activados o inhibidos directamente por el Gaba através de su sitio de unión específico sino que pueden ser modulados alostéricamente por unavariedad de compuestos diferentes. Lamentablemente, en la actualidad, sólo 3 sitios de unióndistintos pueden investigarse directamente mediante técnicas de fijación con radioligandos:aquellos para Gaba/muscimol, para benzodiazepinas y para TBPS/picrotoxina.RECEPTORES OPIOIDESLas drogas derivadas de la morfina producen analgesia por interacción con uno o más de losreceptores opioides imitando la acción de los péptidos opioides endógenos. La investigación extensiva durante éstas dos últimas décadas desde el descubrimiento de los receptores opioides ha dado inequívoca evidencia de la existencia de tres tipos de receptores opioides, µ , δ y κ y evidencia substancial de subtipos de cada uno de ellos .Los receptores opioides son miembros de la familia de receptores acoplados a proteína G,los cuales consisten de siete dominios hidrofóbicos que atraviesan la bicapa lipídica de la
  6. 6. membrana celular. El receptor sigma, propuesto por Martin et al para explicar los efectosdisfóricos de la nalorfina y la ketamina, entre otras drogas no morfínicas, no es un receptoropioide desde que las acciones mediadas por él no son revertidas por la naloxona, y muestrauna especial afinidad por el dextro más que por los levo isómeros de algunos benzomorfanos.Hay evidencia de que el receptor sigma está asociado con el receptor NMDA y quepuede estar envuelto en el procesamiento de la información nociceptiva en la médulaespinal.Los receptores opioides están ampliamente distribuidos en el SNC , la densidad de losreceptores µ es mayor en aquellas regiones del SNC asociada con la regulación de lanocicepción y de la integración “sensoriomotora” . La distribución de los receptores δ es menos extensa que la de los µ . Dentro del cerebro los El cerebro humano receptores κ están localizados principalmente en áreas contiene 29% de asociadas con la nocicepción, como la sustancia gris receptores µ , 34% de periacueductal, y con la regulación del balance hídrico y la receptores δ y 37% de ingesta de alimentos Hay importantes diferencias entre especies κ . En contraste el en la distribución y concentración de los receptores opioides, y cerebro de rata esto debe ser tenido en cuenta cuando se extrapolan los contiene 41% de µ , resultados de estudios desde el animal al hombre. 50% de δ y sólo 9% de receptores κ .El receptor µ ha sido clasificado en 2 subtipos, el receptor µ1 de alta afinidad y el µ2 de bajaafinidad. Los receptores δ han sido subdivididos en los subtipos δ1 y δ2 basados en laevidencia ganada de los estudios con agonistas y antagonistas selectivos. El DPDPE ([D-Pen2 ,D-Pen5] encefalina) y el [D-Ala2]deltorfina II son los agonistas selectivos para los receptoresδ1 y δ2 respectivamente , mientras que el DALCE ([D-Ala2 , Leu5 ,Cys6]encefalina) y elnaltrindole 5´-isotiocianato son los respectivos antagonistas selectivos .87 . Han sidodescriptos también tres subtipos de receptores κ ,κ1 , κ2 y κ3 ;y recientemente el κ1 se hasubdividido en κ1a y κ1b . La significación fisiológica exacta de éstos varios subtipos no hasido todavía elucidada. Todos han creído sin embargo, que tienen un rol en la modulación dela percepción dolorosa, con la posible excepción del receptor κ2, el cual no ha sidoadecuadamente examinado. Los mecanismos supraespinales de analgesia producidos por lasdrogas opioides agonistas µ se cree que envuelven al receptor µ1; mientras que la analgesiaespinal, la depresión respiratoria y los efectos opioides en la función gastrointestinal han sidoasociados con el receptor µ2.MECANISMO DE ACCIÓNEn adición a la acción independiente, los muchos sistemas también actúan sinérgicamenteentre ellos en el complejo proceso de la analgesia. La unión de la encefalina al receptor δpuede promover o inhibir la actividad del receptor µ , dependiendo de si predomina la leu- ola met-encefalina . La leuencefalina potencia la analgesia inducida por opioides mientras que
  7. 7. la metencefalina la antagoniza. Considerable investigación está siendo dirigida al hallazgo deagonistas opioides κ los cuales pueden ser buenas alternativas a las drogas analgésicasmorfinosímiles. Los agonistas selectivos κ los cuales producen antinosicepción en animalespueden tener potencial terapéutico como analgésicos en humanos, sin los efectos adversosproducidos por los actuales agonistas del receptor µ . Desdichadamente, todos los agonistas κidentificados hasta ahora también producen un espectro de efectos adversos incluyendoalteraciones locomotoras, sedación, diuresis y disturbios en el SNC.A pesar de los extensos estudios farmacológicos y funcionales de los receptores opioides, elentendimiento de las bases estructurales de sus acciones es aún limitada. Ha habidoconsiderable confianza en los ligandos opioides selectivos en la caracterización farmacológicade los receptores opioides. Desdichadamente algunos de ellos han sido ciertamenteespecíficos, y muchos han mostrado un grado de reactividad cruzada con otros receptoresopioides. Otro problema mayor en el estudio de la especificidad farmacológica de losreceptores opioides individuales es que muchos tejidos co expresan varias clases dereceptores. La reciente disponibilidad de receptores opioides clonados ha posibilitado elexamen de cada tipo de receptor de forma independiente. Desde 1992 los tres tipos dereceptores opioides han sido clonados con éxito.Existe un alto grado de similitud en la secuencia de aminoácidos entre los receptores deopioides y de somatostatina. El SMS201995, un agonista de la somatostatina, se une a losreceptores clonados µ , pero no se une a los receptores δ y κ . Las neuronas que contienensomatostatina están ampliamente presentes en las vías centrales y periféricas asociadas conla transmisión de la información nociceptiva, incluyendo la sustancia gelatinosa del astadorsal de la médula espinal. La somatostatina epidural produjo analgesia efectiva sin efectosadversos en pacientes con dolor luego de cirugía en el abdomen superior.Los ligandos naturales para los receptores opioides son los péptidos opioides endógenos.Todos los péptidos opioides de los mamíferos pertenecen a una de éstas tres familias depéptidos: las endorfinas, las encefalinas o las dinorfinas. Todos los péptidos opioidesendógenos comparten un fragmento tetrapeptídico N-terminal común, con metionina oleucina Éste terminal parece tener una función de señal o mensajera. La β-endorfina se uneprimariamente a los receptores µ mientras que la met y leu-encefalinas se unen a losreceptores µ y δ , pero más a los δ que a los µ .Las dinorfinas parecen ser el ligando naturalpara los receptores opioides κ . Cada uno de éstos péptidos opioides son derivados dedistintos precursores , la proopiomelanocortina ( POCM ) , proencefalina y prodinorfina LaPOMC predominantemente expresada en la pituitaria y también en los tejidos periféricoscomo la médula adrenal , es la precursora de la β-endorfina como también de otrosnumerosos péptidos biológicamente activos , incluyendo ACTH y varias hormonas peptídicasmelanocitoestimulantes ( MSH ) .El gen de proencefalina está expresado en el SNC y en numerosos tejidos periféricos,particularmente la médula adrenal. Las neuronas que contienen péptidos derivados de laproencefalina pueden ser encontradas en virtualmente todos los niveles del SNC, desde lacorteza cerebral hasta la médula espinal. Los péptidos derivados de la proencefalina estánenvueltos en una variedad de funciones en el SNC, incluyendo la modulación del dolor, el
  8. 8. procesamiento de información sensorial, de la función motora y la modulación endocrina. Laproencefalina humana contiene cuatro copias de met-encefalina, una copia de leu-encefalina yvarios otros pequeños péptidos.Existe evidencia de un control Gabaérgico sobre la expresión del gen de proencefalina.En la médula espinal existe una plasticidad relacionada con la función en la expresión deproencefalina en las neuronas de la lámina Ι y ΙΙ luego de la estimulación primaria aferente.La difundida distribución de los péptidos opioides a través de todo el organismo refleja lasnumerosas funciones del sistema de opioides endógenos.En el SNC, éste sistema tiene un rol en la respuesta al estrés, en la función sexual, balancehídrico, control autonómico, como también en la modulación nociceptiva y la respuesta aldolor. Los péptidos opioides endógenos están también envueltos en el control y actividad dela liberación hormonal de la pituitaria y de la médula adrenal, la regulación del sistemainmune y crecimiento celular. Juegan un rol distintivo en el desarrollo temprano del sistemanervioso, actuando como neuromoduladores y agentes neurotróficos.La llave elemental en éste sistema regulatorio son los receptores opioides en las membranasde las células nerviosas y otros tejidos que permiten a los opioides modificar los eventosintracelulares y alterar la función celular.Esas acciones de los opioides son primariamente inhibitorias, producidas por alteraciones enla regulación de los canales iónicos de K+ y Ca++ . La activación de los receptores µ y δincrementa la conductancia al K+ por apertura de los canales de K+ , mientras que losagonistas opioides κ causan el cierre de los N- canales de calcio, reduciendo la conductancia alCa ++ . Es probable que la inhibición mediada por opioides de neurotransmisores como lasustancia P , sea regulada vía cambios en el calcio libre intracelular ,[Ca++]i . La activación delreceptor δ causa un transitorio aumento en [Ca++]i , el incremento resulta de un influjo decalcio externo debido a la apertura de los canales dependientes de voltaje sensibles adihidropiridina .La activación de un receptor opioide no lleva directamente a cambios en los canales iónicos,sino que son mediados vía regulación de las proteínas ligadas al nucleótido guanina ( proteínaG)Un resultado de la activación de la proteína G por opioides es un decremento en la actividadadenilciclasa y por lo tanto un decremento en la concentración intracelular de AMPc . Laadenilciclasa facilita enzimáticamene la conversión de ATP en AMPc (adenosin-3´-5´-monofosfato cíclico ). El AMPc sirve como un segundo mensajero intracelular activando yregulando protein kinasas específicas que catalizan la fosforilación de varios substratosproteicos , los cuales pueden ser enzimas o canales iónicos . Sin embargo , cuando lasalteraciones inducidas por opioides en el AMPc acontecen para modulación de la liberación de
  9. 9. neurotransmisores (ej. substancia G ) , las acciones sobre los canales de calcio y potasiopueden ser mediadas vía un acople directo entre la proteína G y los canales iónicos , o vía unsegundo mensajero diferente del AMPc . Uno de éstos segundos mensajeros podría ser elcalcio .La relación dosis /efecto y concentración plasmática / efecto es variable de 1-10 veces ydepende entre otras cosas de las variaciones del volumen de distribución, generado pordiversos factores como: edad, sexo, estado general, patología agregada, magnitud y velocidadde la inyección, etc.FACTORES RESPONSABLES DE LA VARIACIÓN • Biodisponibilidad de la droga • Función hepática y renal • Función cardiaca • Edad • Patología agregada • Actividad enzimática • Diferencias genéticas y ambientales • Interacciones medicamentosasLos opiáceos son la base de casi todas las técnicas anestésicas endovenosas pura, Lasdiferencias encontradas entre las concentraciones plasmáticas y las dosis administradasvarían hasta en 5 veces. De forma similar, la variabilidad en las concentraciones plasmáticasterapéuticas, que bloquean de modo eficaz una respuesta definida a un estímulo quirúrgicotambién varia de 3 a 5 VECES cuando se toma la Cp50. (concentración plasmática 50)Para una correcta utilización de los agentes endovenosos se deben observar suscaracterísticas farmacocinéticas. El rápido pasaje al cerebro puede y DEBE ser regulado porel anestesiólogo ya que aquí el pasaje depende de la diferencia de concentración sangre tejidode la droga. Los factores que modulan el pasaje de droga al cerebro dependen de Droga Liposolubilidad, ionización, unión a proteínas, etc.
  10. 10. Paciente Distribución del gasto cardiaco Medico Concentración de la solución Lugar de la inyección Velocidad de la inyecciónEs difícil hoy evaluar semiologícamente la profundidad anestésica con las drogas endovenosaspor los métodos convencionales. Existen monitoreos, como el EEG, potenciales evocados y lacontractilidad del esófago inferior pueden resultar útiles en la monitorización del SNC. Eldiagnostico del plano anestésico sigue siendo parte del arte anestésico y no de la ciencia.La monitorización de la actividad muscular es útil pues los movimientos aparecen,generalmente antes que la conciencia.La tendencia a la acumulación es otro inconveniente de las actuales drogas en goteo.Cuantificar los efectos farmacodinámicos de los agentes endovenosos no es sencillo, no existeuna unidad como la Cam. El MIR(minimum infusion rate) no es adecua por que no toma enconsideración las diferencias individuales, además no define con claridad la relación entreconcentración sanguínea y los efectos cerebrales. También se utiliza la Cp 50%, pero ya vimosque también es poco confiable por las variaciones individuales. Se ha desarrollado elconcepto de CIM, concentración endovenosa mínima, que podría servir como guía, pero eltrabajo disponible esta realizado sobre la base del uso de oxido nitroso al 60%. Se desarrollael concepto de CIM 95% que puede servir para esquemas de perfusión en modelos manualeso computarizados. De todas maneras una dosis adecuada para la intubación traqueal, puedeser deficitaria para estereotomía o la inversa puede ser muy grande para una hernioplastía.ANTAGONISTAS OPIOIDESLas acciones farmacológicas de los antagonistas totales, dependen de la administración previade otro agente agonista, de su perfil farmacológico, y del grado de dependencia física a esasustancia, ya que estos antagonistas carecen prácticamente de acciones farmacológicaspropias. Estos agentes son útiles en el tratamiento de la sobredosis de opioides. A medida quese adquieran más conocimientos sobre el papel de los opioides endógenos en los diferentesestados fisiopatológicos (como en el shock o en ciertas formas de stress) surgirán nuevasindicaciones terapéuticas para estos agentes. La naloxona es un antagonista total de todos losreceptores opioides, aunque algunos efectos de la activación de los receptores sigma no sontotalmente bloqueados. La naloxona es un alcaloide 14OH derivado de la tebaína. En elhombre, dosis de 12mg. por vía subcutánea no producen efectos subjetivos ni dependenciafísica, y 24mg. solo causa ligera somnolencia, en la intoxicación por opioides se usan dosis de0.4 a 0.8 mg. por vía I.V. o I.M. Un mg. de naloxona antagoniza los efectos de 25mg. de heroína.En pacientes con depresión respiratoria producida por opioides, la naloxona aumenta la
  11. 11. frecuencia respiratoria en 1 a 2 minutos, lo mismo sucede con los efectos sedantes; la presiónarterial si estaba deprimida se vuelve normal. La duración de los efectos antagonistasdepende de la dosis pero suele ser de 1 a 4 hs. El antagonismo de los opioides por la naloxona,se acompaña frecuentemente de un fenómeno de rebote excesivo (overshoot), por ejemplo lafrecuencia respiratoria deprimida por los opioides, se hace transitoriamente mayor que laprevia a la depresión. Para provocar síndrome de abstinencia en sospechosos se administranpequeñas dosis de naloxona (0.5 mg.). Absorción, destino y excreción: Los efectos de lanaloxona se ven en forma inmediata luego de su administración intravenosa. Se metaboliza enel hígado, principalmente porconjugación con ácido glucurónico. Su acción dura 1 a 4 horas,su vida media plasmática es de aproximadamente 1 hora. Si se administra por vía oral semetaboliza tan rápido en suprimer paso por el hígado que tiene 50 veces menos potencia quepor vía parenteral. La naloxona altera la analgesia producida por placebo y acupuntura, yaque en éstas situaciones se liberan encefalinas. La naloxona puede incrementar los nivelesplasmáticos de LH y FSH y disminuir los de prolactina y somatotrofina, ya que los opioidesendógenos modulan la función hipofisaria. La naloxona puede antagonizar la analgesiaproducida por el óxido nitroso, algunos de los efectos depresores del pentobarbital y deldiazepam; también antagoniza la depresión respiratoria de distintas etiologías (depresiónrespiratoria del recién nacido, apnea del mal asmático, depresión respiratoria producida porbarbitúricos, etc), en todos estos procesos están involucrados los péptidos opioidesendógenos.Naltrexona; Es un alcaloide semejante a la naloxona. Tiene la ventaja que puede administrarsepor vía oral y sus efectos son duraderos, produce bloqueo por 72 hs. Se utiliza en dosis 0.5mg/día, para el tratamiento de la dependencia de la heroína. La naltrexona es mucho máspotente que la naloxona y dosis orales de 100 mg. bloquean durante 48 hs. los efectos de25mg. de heroína (administrada por v.i.v.).Diprenorfina: Es el antagonista de mayoractividad conocido hasta ahora. Se conocepoco de sufarmacología y sólo se utiliza para experimentación. Usos terapeúticos de los antagonistas:Como se vio anteriormente, los antagonistas están indicados en la intoxicación por opioides,en la depresión respiratoria, en el diagnóstico de la dependencia física de los opioides, y comoagentes terapeúticos en los usuarios compulsivos de opioides. Todavía no se ha establecido suutilidad potencial en el shock y otros trastornos, en los cuales intervienen los péptidosendógenos. Los antagonistas opioides ejercen efectos espectaculares en la depresiónrespiratoria inducida por opioides en el adulto. También reducen la depresión respiratorianeonatal por administración de opioides a la madre (se administran 10 microgramos /kg. denaloxona en la vena umbilical después del parto).Los antagonistas también se emplean paraprevenir la recaída en individuos dependientes de heroína o análogos. El empleo prolongadode un antagonista permite extinguir la abstinencia condicionada, que es la responsable de latendencia de los adultos de usar nuevamente la droga, la naltrexona es la droga de elección enestos casos, ya que se administra por vía oral y producen efectos prolongados.
  12. 12. FARMACOLOGÍA OPIOIDES MECANISMO DE ACCIONLos opiáceos ejercen su acción a través de la ocupación y activación de receptores, concambios en su configuración, que producen la hiperpolarización de la membrana celularpostsináptica por aumento de la conductancia al K+,receptores MU Y DELTA y la inhibiciónde la liberación de neurotransmisores en la presinapsis, inhibición del potencial Ca++dependiente ,receptor KAPPA , que REDUCE liberación de neurotransmisores.Estos mecanismos hacen que interfieran con la liberación de neurotransmisores incluidosacetilcolina, dopamina, norepinefrina y sustancia P. La depresión de la transmisióncolinérgica en el SNC cumple un rol prominente en la analgésia y otros efectos colaterales,como la sedación.La ocupación de cada grupo particular de receptores tendría una respuesta característicaque mediarían sus acciones biológicas, tales como:• Receptores µ 1 : Analgesia supraespinal y espinal, catalepsia, hipotermia, liberación prolactina, inhibición testosterona.• Receptores µ 2 : Depresión respiratoria, bradicardia, inhibición motilidad intestinal.• Receptores µ 1 y µ 2 : Euforia, dependencia,• Receptores Delta : Analgesia espinal(supraespinal en altas dosis), analgesia inducida por estres, hipotensión, depresión respiratoria, dependencia, liberación hormona de crecimiento, shock endotóxico.• Receptores Kappa : Analgesia espinal, miosis, sedación.• Receptores Sigma :( no sería un receptor morfínico exclusivo). Taquicardia, hipertensión, disforia, alucinaciones, midriasis.• Receptores Epsilon : Respuesta al estres, analgesia por acupuntura.La Afinidad de una droga se define como su capacidad de unión a los receptores., pero noespecifica el tipo de respuesta. Puede ser un agonista completo, un agonista parcial o unantagonista competitivo.(Las unidades de potencia-nM-necesarias para desplazar marcados de los receptores.Menor valor, mayor afinidad ). Por ejemplo: Mu Delta Kappa SigmaMorfina 38 510 1900 > 100.000Buprenorfina 77 2.2 1.1 > 100.000
  13. 13. Nalbufina 6.3 163 66 > 100.000La actividad intrínseca o eficacia de una droga es la capacidad de actuar sobre losreceptores y determina la respuesta producida a consecuencia de la interacción opiáceoreceptor.Permite diferenciar a los opioides según su actividad en agonistas completos (altaactividad y efecto máximo), agonista parcial (actividad intermedia y efecto inferior almáximo) antagonistas (actividad intrínseca nula, sin acción). AGONISTAS PUROS AGONISTAS AGONISTAS ANTAGONISTAS PARCIALES ANTAGONISTAS Morfina Buprenorfina Nalbufina Naloxona Meperidina Fentanilo Alfentanilo Sulfentanil D-Propoxifeno CodeinaLa respuesta al fármaco es proporcional a la fracción de receptores activados. Losagonistas puros activan la mayor parte de los receptores que ocupan, los agonistasparciales solo una parte, y los antagonistas son incapaces de activar receptor alguno, perosi de unirse y desplazar al agonista del receptor cuando tiene más afinidad.Si los sistemas opioides endógenos no han sido activados, los efectos farmacológicos delos antagonistas opioides dependen de la administración previa de un agonista opioide,del perfil farmacológico de ese opioide y del grado de dependencia desarrollado paradicho opioideComo ejercicio deberán buscar1 : Drogas agonistas totales, agonistas parciales, agonistas antagonistas y antagonistaspuros de los opioides2: Distintas drogas que actual sobre el receptor Gaba A y sus acciones farmacológicas.

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