Plugin likuida%20 suspensi

3,096 views

Published on

Published in: Education, Business, Technology
0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total views
3,096
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
3
Actions
Shares
0
Downloads
154
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Plugin likuida%20 suspensi

  1. 1. SEDIAAN SUSPENSI Oleh : Tristiana Erawati M. 2007
  2. 2. PUSTAKA :1. Remington,2000, The Science and Practice of Pharmacy, 28th ed, Philadelphia, pp 316 -322, 335 – 3552. Lieberman H.A., Rieger M.M., Banker G.S., 1989, Pharmaceutical Dosage Form, Disperse System, Vol. 2, Marcel Dekker Inc., New York, pp 231- 261, 265 – 314 , 317 - 3333. Lieberman H.A., Rieger M.M., Banker G.S., 1996, Pharmaceutical Dosage Form, Disperse System, Vol. 1, Marcel Dekker Inc., New York, pp 17-50, 153-207, 211- 281, 287-3124. Aulton M.E., 1996, Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, Churchill Livingstone, New York. pp 269-281
  3. 3. DEFINISISUSPENSISistim dua fase, satu fase terdistribusi/ terdispersi sebagaipartikel (padat) didalam fase kedua atau fase kontinyu(cair). Fase terdispersi disebut sebagai fase dalamsedangkan fase kontinyu disebut sebagai fase luar (ukuranpartikel fase terdispersi 0,5 μm atau lebih) SEDIAAN SUSPENSI ?
  4. 4. Pembagian Sed. Suspensi Berdasarkan cara Penggunaan1. Oral Aqueous Suspensions2. Dry Syrup/For Oral Suspensions/Reconstituable Suspensions3. Topical Suspensions Beberapa alasan bahan aktif diformulasi bentuk Suspensi 1. Beberapa orang sulit menelan obat bentuk tablet atau kapsul 2. Sukar larut dalam air 3. Dalam bentuk terlarut berasa pahit 4. Lebih stabil secara kimia daripada bentuk terlarut 5. Lebih siap secara bioavailabilitas daripada bentuk tablet atau kapsul
  5. 5. Karakteristik fisik suspensi yang baik 1. Suspensi harus tetap homogen sampai batas waktu tertentu minimal antara waktu pengocokan dalam wadah sampai dituang untuk sejumlah dosis yang diperlukan 2. Endapan yang terbentuk pada saat penyimpanan harus mudah diredispersi dengan pengocokan yang tidak terlalu kuat 3. Suspensi kemungkinan memerlukan pengental untuk mengurangi kecepatan pengendapan dari partikel. Viskositas tidak boleh terlalu tinggi sehingga sulit dipindahkan dari wadah ke alat penakar (sendok dll) 4. Partikel yang tersuspensi harus kecil dan uniform untuk mendapatkan sediaan yang hasul, aseptabel dan bebas dari gritty texture (berpasir)
  6. 6. PREFORMULATIONPada tahap awal formulator harus mengetahui sifatfisikokimia dari bahan aktif Organoleptis, kemurnian, ukuran partikel, bentuk dan surface area, muatan static, kelarutan, kecepatan melarut, koefisien partisi, konstanta ionisasi, sifat kristal dan polimorf, stabilitas kimia dan fisika, stabilitas padat dan dalam air, densitas absolut dan bulk, hygraskopisitas, flow ability, excipient compatibility
  7. 7. FORMULASI SUSPENSIA. Kontrol ukuran partikel Ukuran partikel bahan aktif harus halus, bila ukuran partikel > 5μm gritty texture Ukuran partikel suspensi dapat berubah/ bertambah besar dari pada saat produksi/ fabrikasi karena adanya perubahan kelarutan bahan aktif akibat suhu. Parasetamol, makin meningkat suhu maka kelarutan makin tinggi sedangkan pada penurunan suhu terjadi rekristalisasi tumbuh kristal
  8. 8. B. Bahan TambahanPertimbangan pemilihan bahan tambahan 1. Compatibility with the drug 2. Stability at a specific pH and temperature 3. Compatibility with other adjuvant 4. CostJenis bahan tambahan1. DISPERSING AGENT : wetting agent, deflocculating or true dispersing agent, protective colloid, inorganic electrolyte
  9. 9. 1.1. Wetting agent • Solvent : (dapat sbg wetting agent alkohol), gliserin, propilen glikol, polietilen glikol • Surfaktan : Anionik : sodium lauryl sulphate (SLS), dioctyl sodium sulphosuccinate (docusate sodium) Non ionik : polysorbate (Tween), sorbitan ester (Span) Penggunaan surfaktan sbg wetting agent sampai 0,1% oral : polysorbate (Tween), sorbitan ester (Span) topikal : sodium lauryl sulphate, dioctyl sodium sulphosuccinate Kerugian surfaktan : foam, deflocculated system
  10. 10. LANDASAN TEORI WETTING:Tahap kritis pembuatan sediaan suspensi adalahpencampuran partikel padat kedalam pembawa yaitupembasahan partikel padat untuk mendapatkan dispersiyang stabil Pembasahan (wetting) partikel padat adalah pengusiran udara pada permukaan partikel oleh cairan
  11. 11. a. Proses pembasahan melibatkan surfaces and interfaces Umumnya serbuk yang sedikit lyophobic/hydrophobic tidak menimbulkan banyak masalah dan mudah dibasahi Sedangkan serbuk yang sangat lyophobic/ hydrophobic dapat mengambang dipermukaan pembawa air karena besarnya energi interfasial antara serbuk dan pembawa
  12. 12. Spreading wetting Cairan yang kontak dengan substrat/zat padat menyebar dan menggantikan udara di permukaan substrat/zat padat. Bila cairan menggantikan kedudukan seluruh udara dari permukaan, maka dikatakan cairan membasahi permukaan dengan sempurnaSpreading coefficient : SL/S = ‫ץ‬SA - ( ‫ץ‬SL + ‫ץ‬LA ) Cairan menyebar secara spontan bila nilai SL/S positif
  13. 13. ‫ץ‬LA Udara (A) Cairan (L) ‫ץ‬SA ‫ץ‬SL B C Substrat (S) Gambar : Spreading wetting(L) cairan, menyebar dari C ke B menutupi area A‫ץ‬SA : energi bebas interfacial per unit area dari substrat dlm keseimbangan dgn cairan-udara jenuh diatasnya‫ץ‬LA : energi bebas interfacial per unit area dari cairan dlm keseimbangan dgn cairan-udara jenuh‫ץ‬SL : energi bebas interfacial per unit area dari interface cairan/substrat
  14. 14. Hubungan antara energi bebas permukaan vs energibebas dari sistemEnergi bebas permukaan dari sistem berkurang,sejalan dengan berkurangnya area intarface substrat/udara= A X ‫ץ‬SAPada saat yang sama energi bebas dari sistem bertambahkarena bertambahnya interface cairan/substrat dan cairan/udara= A X ‫ץ‬SL
  15. 15. b. Critical Surface Tension :Umumnya surface tension cairan sama atau lebih kecil daricritical surface tension partikel padat spreads readilyDengan diketahuinya critical surface tension dari partikel padat membantu pemilihan wetting agent.Bahan yang memiliki CST dibawah 30 dynes/cm2 memerlukanwetting agent CST beberapa serbuk : Sulfadiasin 33 Aspirin 32 Asam salisilat 31 Sulfur 30 Magnesium stearat 22
  16. 16. c. Contact angle Contact angle (sudut kontak), adalah sudut yang terbentuk oleh cairan bila berada pada keseimbangan dengan fase lain. Tetesan cairan pada saat berhenti diatas bahan padat adalah bentuk yang dihasilkan oleh kontrol tiga gaya yaitu, surface tension dari cairan, surface tension dari zat padat dan interfacial tension antara cairan dan zat padat. Nilai sudut kontak digunakan untuk mengevaluasi wetting properties
  17. 17. Efek Surfaktan Terhadap Tegangan Permukaan Dan Sudut Kontak Concentration γ SL θ (m X 106) 1.0 60.1 120o 3.0 49.8 113o 5.0 45.1 104o 8.0 40.6 89o 10.0 38.6 80o 12.0 37.9 71 o 15.0 35.0 63o 20.0 32.4 54o 25.0 29.5 50o
  18. 18. Rumus Young : ‫ץ‬S = ‫ץ‬L/S + ‫ץ‬L cos θ ‫ץ‬S : surface tension of solid ‫ץ‬L/S : interfacial tension of liquid/solid ‫ץ‬L : surface tension of liquid θ : contact angle ‫ץ‬S - ‫ץ‬L/S Cos θ = ------------- ‫ץ‬L Cos θ = 1 pembasahan sempurna
  19. 19. Pada proses pembasahan terjadi : - penurunan tegangan permukaan cairan - penurunan tegangan interfacial cairan/zat padat Modifikasi pembasahan dengan surfaktan Penambahan surfaktan ke dalam air akan menurunkan tegangan permukaan air dan tegangan interfasial air/zat padat sehingga menghasilkan nilai koefisien penyebaran yang positif Bila zat padat porus atau bila surfaktan ter adsorpsi pada interface zat padat/cairan penurunan wetting
  20. 20. Untuk mempercepat pemilihan surfaktan (1940) Hydrophile-lipophile-Balance (HLB) system Surfaktan dengan HLB rendah lebih larut dlm minyak Surfaktan dengan HLB tinggi lebih larut dlm air Surfaktan yg menurunkan tengangan permukaan air dibawah 30 dyne/cm2 pembasahan spontan untuk wetting agent surfaktan yang sesuai dengan HLB 7-9
  21. 21. Perhatian pada pemilihan surfaktan1. Compatible2. Should be used in minimum amount necessary3. Excessive amount may lead to foaming, solubilization, unpleasant taste and odor• Hydrophilic colloids sebagai pembasah: Acasia, bentonite, tragacanth, alginate, cellulose derivate protective colloids, membungkus partikel padat hydrophobic dengan cara multimolecular layer Kerugian : deflocculated system terutama pada konsentrasi rendah Hal 12 bawah
  22. 22. 1.2. Deflocculating or true dispersing agent Polymerized organic salts of sulfonic acid (aryl-alkyl) polyelectrolyte (kurang aman untuk penggunaan internal) Yang banyak digunakan : lecithin1.3. Protective colloid Increase strength of double layer through hydrogen bounding, reduce molecular interaction aid in dispersion Hal 14 atas
  23. 23. 2. ZETA POTENTIAL Electrical charges, terbentuk pada partikel yang tersuspensi oleh karena ionisasi pada permukaan zat padat, adsopsi molekul surfaktan pada permukaan zat padat atau adsorpsi elektrolit yang terlarut oleh permukaan zat padat Muatan partikel akan meningkatkan potensial permukaan, Potensial permukaan akan turun menjadi nol bila ada counter ions dalam fase luar. Lokasi muatan permukaan disebut electrical double layer, dimana lapisan pertama terikat kuat pada permukaan zat padat dan lapisan kedua lebih bebas
  24. 24. a b c d + - - - - - - + + - - + - + + + - - - - + - - + - + - - + + a’ b’ c’ d’Gambar : electrical double layer pada permukaan antara dua fase, memperlihatkan distribusi ion-ion. Sistem keseluruhan adalah electro-neutral. Zeta potential adalah perbedaan potensial antara permukaan lapisan ion-ion yang terikat kuat pada permukaan zat padat dan bagian electroneutral dari larutan
  25. 25. Bila zeta potential relative tinggi 25 mV atau lebih, partikel terdispersi deflocculated Sebaliknya bila zeta potential relativ rendah dibawah 25 mV, partikel bergabung flocculated3. AGGREGATION and CAKINGSuspensi adalah sistem yang secara termodinamik tidakstabil, bila tidak dikocok dalam waktu yang lama,partikel-partikel mengalami agregasi, penghendapankadang-kadang caking
  26. 26. Caking merupakan salah satu masalah yang sangatsulit yang harus diatasi pada saat formulasi suspensi Caking tidak dapat diatasi hanya dengan pengecilan ukuran partikel dan peningkatan viskositas medium Caking dapat diatasi dengan flokulasi, yaitu apabila partikel bergabung dengan ikatan yang lemah dan longgar. Partikel yang terflokulasi cepat mengendap, membentuk volume endapan yang besar tetapi mudah diredispersi
  27. 27. Teori DLVO (Derjaguin, Landau, Verwey, Overbeek) VT = VR + VA VT : total energy interactions VR : total repulsive force VA : total attractive forceOver-flocculation tidak dikehendaki karena, tumbuh partikelyang sangat besar, menggangu uniformity, viskositas danpenampilan sediaan controlled flocculation
  28. 28. 4. FLOCCULANT Fungsi flokulan adalah menurunkan electrostatic repulsive force atau menambah interparticle attraction Bahan flukolan : elektrolit, surfaktan atau polymerElektrolit Efisiensi agregasi meningkat dgn meningkatnya valensi ion, efisiensi agregasi ion trivalen > divalen > monovalen Garam dan anionik surfaktan flocculated suspension Efisiensi flukulan ammonium klorid > kalium klorid > sodium klorid
  29. 29. Inorganic electrolyte Murah tetapi kurang efektif, Efektifitas dipengaruhi valensi dari elektrolit Contoh : trisodium phosphate aluminum potassium sulfate (alum) aluminum chloride sodium chloride
  30. 30. Surfaktan Ionik dan nonionik surfaktan Efek flokulasi oleh surfaktan tergantung dari sifat fisikokimia dan konsentrasinya Surfaktan teradsopsi pada EDL netralisasi atau pembalikan muatan penurunan zeta potentialPolimer Polimer bekerja sebagai flocculating agent : sebagian rantai polimer (rantai hidrokarbon) teradsopsi pada solid- liquid interface, dan bagian yang lain (gugus polar) berada dalam medium Fenomena adsorpsi polimer dipengaruhi, suhu, solvent dan permukaan adsorben
  31. 31. 5. PENGENDAPAN (Sedimentation) Hukum Stokes : d 2 ( ρ – ρo ) g V = ------------------- 18η V = sedimentation velocity d = particle diameter ρ = particle density ρo = medium density g = gravitation constant η = viscosity of continuous external phase
  32. 32. Stabilitas fisik suspensi : Dapat ditingkatkan : 1. Meningkatkan viskositas medium dispersi 2. Mengecilkan ukuran partikel terdispersi 3. Mengurangi perbedaan berat jenis partikel dan medium dispersi. Dapat dilakukan dengan meningkatkan densitas cairan dengan menambahkan poliol a.l. gliserin, sorbitol6. RHEOLOGY Pemilihan tipe aliran sediaan tergantung pada stabilitas sistem dan kemudahan penggunaan Newtonian atau non-Newtonian (psuedoplastic, plastic, thixotropic,dilatan)
  33. 33. Pseudopastic : Shear stress meningkat hambatan mengalir berkurang sediaan lebih encer ( koloid, larutan polimer)Plastic : Pada shear stress yang rendah tidak mengalir, sampai shear stress sama atau lebih besar dari yield valueThixotropic : Rate of shear tergantung shearing stress yang diberikanDilatant : Hambatan mengalir meningkat dgn meningkatnya shearing stress Hal 11 bawah
  34. 34. 7. SUSPENDING AGENT/ VISCOSITY MODIFIERS Hydrocolloids meningkatkan viscositas air, dengan mengikat atau dengan menjebak molekul air diantara rantai intertwined macromolecular menghambat pergerakan air Vinkositas miningkat hambatan sedimentasi stabilitas fisik suspensi meningkat Hydrocolloids ( 4 katagori), penggunaan sbg suspending agent tunggal atau kombinasi
  35. 35. Ideal suspending agent :1. It should produce a structured vehicle2. It should have high viscosity al low shear3. Its viscosity should not be altered by temperature or on aging4. It should be able to tolerate electrolytes and should be applicable over a wide pH range5. It should exhibit yield stress6. It should be compatible with other formula excipients7. It should be nontoxic
  36. 36. Carboxypolymethylene (Carbopol/carbomer) = SyntheticPolymer Sintetis, co-polimer dari acrylic acid dan allyl sucrose Penggunaan sampai 0,5% umumnya untuk topikal grade tertentu dapat digunakan untuk peroral Dispersi dlm air bersifat asam, viskositas rendah Peningkatan pH 6-11 viskositas tinggiColloidal silicon dioxide (Aerosil, Cab-O-Sil) Dispersi dlm air agregat dgn jaring2 tiga dimensi Penggunaan sampai 4% untuk sediaan topikal, dapat sbg thickening agent pada suspensi non aqueous
  37. 37. Polysaccharides and gums : • Acacia gum (gum Arabic) Bahan alam, kurang bagus sebagai suspening agent perlu jumlah besar, juga sebagi protected colloid, biasanya dikombinasi dengan tragacanth • Tragacanth Menghasilkan sifat thixotrophic dan pseudoplastic, sebagai thickening agent lebih baik dari acacia, dapat digunakan untuk sediaan peroral atau topikal Stabil pada pH 4-7.5 perlu beberapa hari hidrasi sempurna setelah didispersikan dalam air mencapai viskositas maksimum, viskositasnya dipengaruhi suhu Hal 19 bawah
  38. 38. • Alginate, (alginic acid) Polimer dari d-mannuronic acid, sebagai suspending agent mirip tragacanth. Musilago alginat tidak boleh dipanaskan diatas 60oC depolimerisasi viskositas menurun. Sangat viskus segera setelah pembuatan, menurun dan konstan setelah 24 jam. Viskositas maksimum pada pH 5-9, pada pH asam presipitasi. Sodium alginate (Manucol) : anionik OTT dengan kationik dan logam berat Penambahan CaCl2 Ca-alginate viskositas meningkat
  39. 39. • Starch/amilum Dikombinasi dengan tragacanth atau Na-CMC. Sodium starch glycollate (Explotab, Primojel), derivat amilum kentangWater-soluble cellulose ( cellulose derivate) : Menghasilkan larutan koloid yang viskus cocok sebagai suspending agent • Methylcellulose (Celacol) Semisintetis polisakarida, lebih mudah larut dalam air dingin dari pada air panas. Didisperikan dalam air hangat kemudian didinginkan dengan pengadukan yang konstan. Non ionik stabil pada pH 3-11. Pemanasan pada 50oC gel
  40. 40. • Hydroxyethylcellulose (Natrosol 250) Disukai karena melarut pada air panas maupun dingin, pemanasan tidak menyebabkan menjadi gel• Sodium carboxymethylcellulose (Edifas, Cellosize) Na-CMC 50 : 1% larutan = 50 cP ( 50 mPa s) larutan jernih dalam air panas dan air dingin, anionik, stabil pada pH 5-10, OTT dengan kation polivalen, mengendap pada pH rendah. pemanasan pada sterilisasi menurunkan viskositas, Penggunaan sbg suspending agent sampai 1%
  41. 41. • Microcrystalline cellulose (Avicel) Mudah terdispersi dalam air tetapi tidak larut, membentuk gel thixothropic, penggunaan 8-11% sebagai protective colloid.Hydrated silicate (clays) : Bentonite, veegum, hectorite Hydrasi Mudah, dapat menyerap air 12 kali beratnya terutama bila suhu dinaikkan. Gel yang terbentuk menghasilkan aliran thixotropic
  42. 42. • Bentonite Penggunaan untuk sediaan topikal 2-3% sediaan calamine lotion• Veegum Konsentrasi penggunaan ± 5%, stabil pada pH 3.5-11 Menghasilkan aliran thixotropic dan plastic dgn yield value yang besar.• Hectorite Mirip bentonite, konsentrasi penggunaan 1-2%, untuk topikal dan peroral
  43. 43. 8. BUFFERS Alasan penggunaan dapar : Bahan aktif asam atau basa lemah ; sifat fisikokimia, efektifitas dan stabilitas dipengaruhi perubahan pH lingkungannya Demikian juga : organic excipients, preservatives, suspending agent, chelating agent Dapar bentuk garam flocculating agent
  44. 44. Kriteria pemilihan dapar : 1. Kapasitas dapar sesuai dengan range p H yg diinginkan 2. harus kompatibel dengan flocculating agent yg digunakan 3. Harus aman secara biologis 4. Tidak /sedikit efek mengganggu stabilitas atau efektifitas sediaan 5. Tidak mengganggu, flavor, fragrance atau warna sediaan
  45. 45. Dapar yang umum digunakan dlm sediaan farmasi Dapar Rentang pH efektif 1. NH4Cl 8,5 – 10,5 2. Diethanolamine 8 – 10 3. Triathanolamine 6 – 8,5 4. Boric 8,5 – 10,5 5. Carbonic 5,5 – 7,5 and 9,5 – 11,5 6. Phosphoric 1 – 3 ; 6 – 8,5 and > 11 7. Glutamic 2 – 5,5 and 8,5 – 10,5 8. Succinic 3–7 9. Malic 2,5 – 6 10. Tartaric 2–5 11. Glutaric 3,5 – 6,5 12. Aconitic 1,8 – 6,3 13. Citric 2 – 6,5 14. Acetic 3,8 – 6 15. Benzoic 3,2 – 5,2 16. Lactic 3–5 17. Glyceric 2,5 – 4,5 18. Gluconic 2,6 – 4,6
  46. 46. 9. HUMECTANTS AND CO-SOLVENT Untuk mencegah kristalisasi bahan terlarut dalam suspensi mencegah “cap locking” Co-solvent meningkatkan kelarutan molekul elektrolit lemah dan non polar ( pengawet, antioksidan, flavor, fragrance) Bhn aktif tidak boleh larut dalam co-solvent Yang sering digunakan, alkohol, propilenglokol, polietilenglikol, 1,3-butilenglikol
  47. 47. 10. PRESERVATIVES Sediaan oral maupun topikal hrs bebas dari mikroba patogen ; E-coli, pseudomonas aeruginosa, staphylococcus aureus, candida albicans, aspergillus niger, salmonella species Mikroba (bakteri, jamur, yeast/kapang) selain merugikan pasien dpt merubah sifat fisika-kimia sediaan Perubahan sifat fisika-kimia pada sediaan : Fisik : warna, viskositas, reologi, gas dan bau Kimia : hydrolisis, pengawet tidak efektif, pH
  48. 48. Pengawetan diperlukan dalam sediaan suspensi karena :1. Mengandung karbohidrat dan solvent yang polar2. Ada sumber kontaminasi; perlakuan pada wadah, peralatan, komponen bahan pengemas, operatorSelain di tambah pengawet fabrikasi dan pengemasan harus sesuai GMPsFaktor yang berkaitan dengan efektifitas pengawet :1. Kelarutan dalam air2. Partisi dalam fase polar dan nonpolar3. Disosiasi pada perubahan pH4. Interaksi dengan bahan lain dalam formula
  49. 49. Pedoman pengawetan : 1. Riwayat bahan yang sama atau mirip 2. Rute penggunaan 3. Desain kemasan 4. Frekuensi penggunaan 5. Proses fabrikasi 6. Lama penyimpananKombinasi pengawet ada beberapa mikroba dlm sediaanJenis pengawet : • alkohol • asam • ester • ammonium kuarterner • derivat fenol • donor formaldehid
  50. 50. 11. SEQUESTRANTS Chelating agent mengikat logam bebas dalam sediaan Contoh : asam dan Na EDTA asam sitrat asam glutamik Logam bebas katalis reaksi oksidasi
  51. 51. 12. ANTIOXIDANT Bahan aktif atau bahan tambahan ada yg mudah teroksidasi Oksidasi dapat mengakibatkan : penurunan potensi/efek terapi, perubahan warna, bau, rasa viskositas sediaan dll Beberapa bahan aktif dapat mengalami autooksidasi (reaksi radikal bebas yang dipicu oleh radiasi UV dan dgn adanya sedikit oksigen). Autooksidasi dapat dikatalisa oleh ion2 logamPenggolongan antioksidan :1. True antioxidant (mencegah/memutus rantai reaksi radikal bebas); BHA, tocopherol, alkyl gallate2. Reducing agent (memiliki potensial redox lebih rendah); Na-bisulfit, asam askorbat
  52. 52. Bahan-bahan antioksidan yg umum digunakan Larut air Larut minyakNa-bisulfit Butylated hydroxy anisole (BHA)Na-metabisulfit Butylated hydroxy toluene (BHT)Na-thiosulfat Propyl gallateThioglyserol TocopherolThiourea HydroqunoneCystein HClAsam askorbat
  53. 53. Persyaratan antioksidan yang ideal : 1. Tidak toksik 2. Tidak mengiritasi 3. Tidak menimbulkan sensitisasi 4. Efektif pada konsentrasi rendah 5. Tidak berbau 6. Tidak berasa 7. Tidak berwarna 8. Stabil pada rentang pH yang luas 9. Dapat tercampurkan dengan formula 10.Hasil urainya tidak toksik dan tidak mengiritasiUntuk meningkatkan efektifitas kombinasi dengan chelating agent atau asam lemah
  54. 54. 13. COLORING AGENT Tujuan pemberian warna : 1. Estetika sesuai keinginan pasar 2. Identitas produk Hal yg perlu diperhatikan : 1. Dye dan pewarna organik oksidasi, hidrolisa, fotolisis 2. Kelarutan dan stabilitas kemungkinan dipengaruhi pH 3. Suspensi peroral hanya boleh menggunakan pewarna FD&C atau D&C. Suspensi topikal dapat menggunakan D&C external color 4. Undang-undang dinegara tertentu
  55. 55. 14. FRAGRANCE Goji - Wolfberry (lycium Barbarum)
  56. 56. Tujuan penggunaan :1. Aseptabilitas menutupi bau yg tidak enak2. Estetika3. IdentitasSifat kimia bahan aktif dapat mempengaruhi efektifitasfragrance; aldehidic fragrance >< amine primer drug ester-fragrance >< pH tinggi Penggunaan fragrance dalam jumlah minimum ~ 0,5 % Pemilihan dan jumlah berdasarkan trial and error Umumnya bentuk minyak, tidak larut air, dilarutkan dengan co-solvent atau solubilizer lain
  57. 57. PREPARATION OF SUSPENTION (on laboratory or small pilot batch) 1. Drug dispersion 2. Preparation of structure vehicle and addition of drug 3. Addition of other formula adjuncts 4. Deaeration, followed by making up to final volume 5. Homogenization 6. In-process testing 7. Transfer and filling
  58. 58. 1. Drug dispersion Untuk memudahkan dispersi, bahan aktif ditambah larutan pekat wetting agent dlm sedikit pembawa dilewatkan colloid mill pembasahan optimal Alkohol atau gliserin dapat digunakan pada tahap awal pendispersian partikel membantu penetrasi pembawa kedalam massa serbuk Atau bahan aktif didispersikan dgn cara menambahkan perlahan-lahan kedalam air atau sistem air-gliserin mengandung wetting agent
  59. 59. 2. Preparation of structure vehicle and addition of drug dispersion structure vehicle : aqueous solution of suspending agent ; hydrocolloid, polysaccharide, clay atau kombinasinya Kunci pembuatan yang cepat dari pembawa dispersi homogen hydrocolloid atau clay dalam air Umumnya medium hangat dapat menghydrasi hydrocolloid atau clay lebih cepat Larutan dari hydrocolloid atau bahan aktif dapat dibuat dalam waktu yg singkat bila hydrocolloid kering terdispersi sebaik-baiknya Proses hydrasi clay lebih lama
  60. 60. Sesudah structure vehicle terbentuk bahan aktif ditambahkan Metode pendisperdian hydrocolloid atau clay : a. High shear mixing : Dispersi yg baik dapat diperoleh dgn high shear mixer membentuk vortex Serbuk hydrocolloid ditaburkan perlahan-lahan pada permukaan/dinding vortex tiap granul terbasahi. Penambahan serbuk harus sudah seluruhnya sebelum kekentalan merusak vortex dan mulai memasukkan udara kedalam sistem (atau dpt juga digunakan sistem rotor-stator) b. Use of an Eductor : Dispersi terbaik dari hydrocolloid bisa didapatkan dgn menggunakan funnel and mixing eductor.
  61. 61. Air secukupnya dimasukkan kedalam tangki yang dilengkapi high-shear mixer. Mixer dihidupkan hydrocolloid dituangkan kefunnel yg melekat pada lubang diatas tangki sementara air bergerak. Pada proses ini tiap-tiap partikel dibungkus oleh air sebelum mencapai bulk air didalam tangki mencegah hydrocolloid mengapungc. Dry mix dispersion ; biasanya formula mengandung bahan larut air a.l. asam sitrat, dicampurkan terlebih dahulu dgn hydrocolloid untuk membantu dispersi tambahkan perlahan-lahan kedlm air dengan high-shear mixing dispersi hydrokolloid tercapai dlm waktu singkat
  62. 62. 3 Addition of other formula adjunct : Bahan tambahan lain spt chelating agent, antioxidant, humectan, preservative, color, fragrance - langsung ditambahkan kedlm pembawa atau - dilakukan presolubilized dlm cosolvent yg tepat Waktu dan suhu pencampuran tgt sifat fisika-kimia Fragrance ditambahkan terakhir dan suhu sudah dingin4. Deaeration, followed by making up to final volume Tiap bacth diproses melewati deaerating equipment sblm diadkan. Suspensi dgn udara yg terjebak dlm jumlah besar tidak aseptabel secara farmasetik mempengaruhi sifat reologi, dosis, warna, BJ, volume
  63. 63. 5. Homogenization Terakhir, suspensi dilewatkan colloid mill atau homogenizer mengecilkan ukuran partikel yang beraglomerasi6. In-process testing Sebagian besar tes-tes evaluasi dilakukan terhadap suspensi untuk menjamin kualitas dari produk7. Transfer and filling Sediaan dipindahkan ke storage /holding tank untuk pengisian sesudah memenuhi in process spesification. Sediaan tidak boleh mengalami perubahan kimia, fisika dan mikrobiologi setelah proses pemindahan dan pengisian
  64. 64. Hal-hal yg hrs diperhatikan pada pembuatan suspensi 1. Pemanasan terlalu lama air menguap 2. Pengadukan dan pemanasan berlebihan depolimerisasi hydrocolloid, hydrolisis pengawet 3. Menaati dengan ketat GMPs GMPs validasi proses karakteristik sediaan meliputi : penampakan, pH, BJ, viskositas, ukuran partikel, volume sedimentasi dan zeta potensial dll Validasi proses meliputi : kecepatan dan lama pengadukan, temperatur, dll
  65. 65. HDPE BOTTLES FOR DRY SYRUP/SUSPENSION
  66. 66. PP MEASURING CUPS/SPOONS
  67. 67. Detailed Product DescriptionLiquid PlantWe offer a complete Turnkey Plant for making Liquid medications.1. LP-201 Homogenizer2. LP-202 Filter Press3. LP-211 Manufacturing Jacketed Vessel with Homogenizer for Liquid4. LP-213 Sugar Melting Vessel5. LP-214 Storage VesselFeatures :1. Sugar syrup and manufacturing vessels provided with limpet coils for heating and cooling2. Sugar syrup transferred to manufacturing vessel through online sugar syrup pre filter by vacuum3. Entry of all propeller agitators from bottom through specifically designed mechanical seal face4. No vibration of shaft and no coupling in the drive assembly5. SS 316 and lector polished Pipes, Pipe Fittings and Valves6. DIN standard unions and Silicon gasketsThe machines we offer for Packing Liquids are as under :1. LX-06 Automatic Sachet Packing Machine2. LX-452 Automatic Bottle Filling LineWe offer Liquid Plant with an output capacity of 100- 10000 liters per 8 hour shift
  68. 68. EVALUATION OF A SUSPENTION 1. Sediment parameter 2. Ease of redispersibility 3. Rheological measurement and viscosity 4. Zeta potential measurement 5. Particle size measurement 6. Centrifugation 7. pH measurement 8. Density measurement 9. Dissolution 10.Preservative efficacy test 11. Safety test
  69. 69. 1. Sediment parameter A. Sedimentation volume : Vu F = ------ X 100 Vo F = sedimentation volume Vu = volume of sediment Vo = volume of suspension before settling
  70. 70. B. Degree of flocculation : F β = --------- F∞ F∞ = sedimentation volume of the deflocculated suspension Menyatakan peningkatan volume sedimentasi akibat flocculasi, β = 5.0 volume sedimentasi dlm keadaan flucculasi lima kali dari keadaan deflocculasi
  71. 71. 2. Ease of redispersibility• Stanko and Dekay : 100 ml suspension (wadah silinder) diputar 360o, 20 rpmJumlah putaran yg diperlukan tidak ada endapan• Dekay and Lesschaft : kocok 90o arc
  72. 72. 3. Rheological measurement and viscosity • Single rate of shear viscosity • More then one rate of shear rheological behavior5. Particle size measurement • mocroscopic or coulter counter • deteksi adanya pertumbuhan agregat/kristal perubahan sedimantation rate, ease of redispersibility, caking, efficacy
  73. 73. 7. pH measurement pH meter adjust bila perlu8. Density measurement Picnometer suhu tertentu
  74. 74. DRY SYRUP/RECONSTITUABLE SUSPENTION/ FOR ORAL SUSPENSION
  75. 75. DRY SYRUP/ RECONSTITUABLESUSPENTION/ FOR ORAL SUSPENSION Pada penyimpanan bentuk kering (SERBUK/ GRANUL), dilakukan rekonstitusi dengan air ketika akan digunakan Bahan aktif tidak tahan lama dalam air (± 2minggu) Lebih menguntungkan dalam hal pengiriman dari pada suspensi konvensional lebih tahan perubahan temp.
  76. 76. Karakteristik dry sirup :1. Campuran serbuk hrs homogen2. Rekonstitusi mudah dan cepat terdispersi dlm pembawa3. Redispersi dan penuangan mudah4. Aseptabel, bentuk, bau dan rasaUntuk mendapatkan karakteristik yg diinginkan dispersingagent yang cepat terdispersiA. Bahan aktif : 1. Amixicillin 2. Ampicillin 3. Cephalexin 4. Dicloxacillin 5. Erythromycin 6. Penicillin V potassium
  77. 77. B. Bahan Tambahan : Suspending agent Anticaking agent Wetting agent Flocculating agent Sweetener Solid diluent Preservative Antifoaming Flavor Granule disintegrant Buffer, Color Antioxidant, lubricantC. Suspending agent : Syaratnya mudah terdispersi dikocok dgn tangan
  78. 78. Suspending agent yg cocok untuk dry syrup : Acacia CMC-Na Iota Carrageenan Microcrystalline cellulose with CMC-Na Povidone Propylenglicol alginate Silicon dioxide colloidal Sodium starch glycolate Tragacanth Xanthan gumSuspending agent yg tidak cocok untuk dry syrup : Agar, carbomer, MC, aluminum magnesium silicate
  79. 79. D Sweetener Sukrosa pemanis pengisi pembawa minyak menguap Mannitol, dextrose, sodium saccharin Aspartame tidak tahan panasE Wetting Agent Umum : polysorbate 80, sodium lauryl sulfate
  80. 80. F Bahan tambahan lain Pengawet : Na-benzoate Dapar : Sodium citrate Sukar larut tidak direkomendasikan a.l. : asam sorbat, nipagin, nipasol
  81. 81. PEMBUATAN “ DRY MIXTURE “ :Ada tiga metode :1. POWDER BLEND : (KOMPONEN FORMULA DICAMPURKAN DALAM BENTUK SERBUK) BAHAN DENGAN JUMLAH SEDIKIT DILAKUKAN PENCAM- PURAN DUA TAHAP, PERTAMA DICAMPUR DENGAN SEBAGIAN SUCROSE, SELANJUTNYA DICAMPUR DGN BAHAN YANG LAIN SUPAYA DIDAPATKAN HASIL YG HOMOGEN.2. GRANULATED PRODUCT3. COMBINATION PRODUCT: BAHAN YANG TIDAK TAHAN PANAS (FLAVOR), DI TAMBAH KAN SETELAH PENGERINGAN GRANUL
  82. 82. GRANULATED PRODUCT1. REDUKSI UKURAN PARTIKEL : - BAHAN BTK SERBUK DI MILLING DGN MESH SIZE TERTENTU, DILENGKAPI SCREEN/AYAKAN - PERAMETER KRITIS : - KECEPATAN MILLING - UKURAN MESH2. PENCAMPURAN SUSPENDING AGENT, WETTING AGENT DAN ANTI FOAMING AGENT :- WETTING AGENT + ANTI FOAMING AGENT- SUSPENDING AGENT DITAMBAHKAN PER-LAHAN2 PD CAMPURAN WETTING AGENT & ANTI FOAMING AGENT- PARAMETER KRITIS : - KECEPATAN PENGADUKAN - WAKTU PENGADUKAN
  83. 83. 3. PENCAMPURAN BAHAN AKTIV : - BAHAN YANG SUDAH DIMILLING DITAMBAHKAN PADA CAMPURAN LANGKAH NO. 2, DIADUK SAMPAI HOMOGEN - PARAMETER KRITIS : - KECEPATAN PENGADUKAN - WAKTU PENGADUKAN4. GRANULASI : PADA CAMPURAN NO. 3, DILAKUKAN PEMBENTUKAN GRANUL DGN MESH SIZE TERTENTU ( dng cairan pembentuk masa granul )
  84. 84. 5. PENGERINGAN : GRANUL HSL LANGKAH NO. 4 DIKERINGKAN SAMPAI % MOISTURE CONTENT TERTENTU (TRAY OVEN ATAU FLUID BED DRIER) PARAMETER KRITIS : - TEMPERATUR - WAKTU PENGERINGAN6. MILLING : HASIL PENGERINGAN ----> DISTRIBUSI UKURAN PARTIKEL7. FINAL BLEND : PENCAMPURAN AKHIR PARAMETER KRITIS : - WAKTU & KECEPATAN PENGADUKAN
  85. 85. KEUNTUNGAN DAN KERUGIAN PEMBUATAN “DRY MIXTURE”TYPE ADVANTEGE DISADVANTAGEPOWDER ECONOMY, LOW INCIDENCE MIXING & SEGREGATIONBLEND OF INSTABILITY PROBLEM, LOSSES OF DRUGGRANULATED APPEARANCE, FLOW CHARAC- COST, EFFECT OF HEAT &PRODUCT TERISTIC, LESS SEGREGATION, GRANULATING FLUIDS ON LESS DUST DRUG & EXCIPIENTSCOMBINATION REDUCED COST, USE OF HEAT NONSEGREGATING MIX OFPOWDER & SENSITIVE INGREDIENT GRANULAR & NONGRANULATION GRANULAR INGREDIENT
  86. 86. GULA PENGAWET DAPAR SOLVEN YANG SESUAI SUSPENDING AGENT PENGENTAL DALAM MIXER MASA GRANULSCREENING DGNOSCILATING GRANULATOR MASA GRANUL DASARPENGERINGAN: OVEN/FBD GRANULAT I BAHAN AKTIF Q.C. : KADAR AIRSUPER MIXER, SCREENING ROLL COMPACTOR GRANULAT II + FLAVOR, V MIXER GRANULAT III KERING SIAP DIISIKAN DLM WDH PRIMER KARANTINA Q.C SIRUP KERING DLM BOTOL KARANTINA Q.C + ETIKET, LABEL, LEAFLET, BROSUR + KEMASAN SEKUNDER KARANTINA Q.C DISIMPAN DLM GUDANG OBAT JADI SIAP DIPASARKAN
  87. 87. PERALATAN UTAMA PADA PEMBUATAN SIRUP KERING• MIXER ( V atau DOUBLE CONE )• MILLING MACHINE• OVEN ATAU FLUID BED DRIER• MIXER/BLENDER ---> UNTUK PENCAMPURAN AKHIR• FILLING MACHINE PROSES FILLING : METODE GRAVIMETRIC, --> KECEPATAN ALIR GOOD FLOW = ≤ 38º FAIR FLOW = 38 - 42º POOR FLOW = ≥ 42º
  88. 88. Automatic Single Head Dry Syrup Powder Filling Machine
  89. 89. Automatic Double Head Auger TypeDry Syrup Powder Filling Machine SJAF-D-100

×