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Etiopatogenia Gota
Ignacio Alfredo Valerio Morales
Médico Residente en Reumatología
Metabolismo de las purinas
http://themedicalbiochemistrypage.org/
http://themedicalbiochemistrypage.org/
Acido Úrico: Vías de producción
Acido Úrico
• Ácido Débil pKa 5.8
• Límite de Solubilidad 380mmol/L
• Solubilidad en Sol Fisiológica a 37ºC 6,8mg/100ml
• ...
Ausencia de Uricasa en Humanos
• Humano único mamífero que desarrolla gota de manera
espontánea.
• Degradación oxidativa a...
Balance de Urato
-Ingesta
-Síntesis endógena
Excreción
http://themedicalbiochemistrypage.org/
¿cuál es el problema?
Ann Intern Med. 2005;143:499-516.
Hiperuricemia
• 2/3 Urato  Renal
• 1/3  Extrarrenal (G.I.)
• Riñón principal regulador de
niveles de Acido úrico sérico
...
Eliminación y excreción de AU
McLean L, et al. Hochberg MC, editors. In: Rheumatology. 2008. p. 1813-26.
1. Filtración glo...
Mecanismos Renales
Normales
• El Transporteosoma
• GLUT-9 (SCL2A9), URAT1 (SLC22A12)
• Transportadores de ácido orgánicos
...
Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012);
Mecanismos
Renales Normales
Mecanismos Renales
Anormales
Principales Transportadores ligados a
la regulación de niveles séricos de
Urato
• -Reabsorció...
Hiperuricemia
Nueva clasificación.
Ichida, K. et al. Nat. Commun. 3:764 (2012)
Etiopatogenia: Hiperuricemia-Gota
Bases Genéticas
Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012);
Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012);
Etiopatogenia: Hiperuricemia-Gota
Bases Genéticas
Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012);
Etiopatogenia: Hiperuricemia-Gota
Bases Genéticas
Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012);
Etiopatogenia: Hiperuricemia-Gota
Bases Genéticas
Dietary factors
Meat
Seafood
Alcohol
Fructose
Genes
HPRT1
PRPS1
GSD genes*
MTHFR
GCKR
ADRB3?
ALDH16A1?
Genes
SLC2A9
ABCG2
...
Etiopatogenia: Obesidad, Resistencia a la Insulina y
Gota
• IMC, índice cintura-cadera, incremento en peso  + incidencia
...
Etiopatogenia: Hiperuricemia-Artritis Gotosa
Clin Rheumatol (2012) 31:13–21
Etiopatogenia: Hiperuricemia-Artritis Gotosa
Fármacos
Etiopatogenia: Artritis por Depósito de MSU
Clin Rheumatol (2012) 31:13–21
J Clin Rheumatol 2013;19: 19Y29
Respuesta a Cri...
Etiopatogenia: Artritis por Depósito de MSU
Punzi et al. / Autoimmunity Reviews 12 (2012 66–71
Ann Rheum Dis 2010;69:1738–1743
Etiopatogenia: Activación del Inflamaso...
Etiopatogenia: Amplificación infiltración por
Neutrófilos  Blancos terapéuticos
Punzi et al. / Autoimmunity Reviews 12 (2...
Etiopatogenia: Resolución Espontánea de Gota aguda
1. Aclaramiento de cristales de MSU se relaciona con disminución de
inf...
J Clin Rheumatol 2013;19: 19Y29
Etiopatogenia: Resolución c/Fármacos
Etiopatogenia: Desarrollo de Gota Crónica
Ann Intern Med. 2005;143:499-516.
• PMN en líquido sinovial
• Mastocitos
• Compl...
Etiopatogenia: Mecanismos de daño articular
Mecanismos Celulares
Etiopatogenia: Puntos a Recordar
Relación directa Niveles de Urato Gota
URAT-1 Borde en cepillo
Reabsorción de urato depe...
Clase etiopatogenia gota
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Clase etiopatogenia gota

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Clase etiopatogenia gota

  1. 1. Etiopatogenia Gota Ignacio Alfredo Valerio Morales Médico Residente en Reumatología
  2. 2. Metabolismo de las purinas
  3. 3. http://themedicalbiochemistrypage.org/
  4. 4. http://themedicalbiochemistrypage.org/
  5. 5. Acido Úrico: Vías de producción
  6. 6. Acido Úrico • Ácido Débil pKa 5.8 • Límite de Solubilidad 380mmol/L • Solubilidad en Sol Fisiológica a 37ºC 6,8mg/100ml • A 30º baja a 4,5mg/100ml • Formas Ionizadas corresponden a Sal • 98% MSU • Depósitos tisulares MSU, cálculos de ácido úrico • Sólo 4-5% unido a proteínas http://themedicalbiochemistrypage.org/
  7. 7. Ausencia de Uricasa en Humanos • Humano único mamífero que desarrolla gota de manera espontánea. • Degradación oxidativa ausente • Concentraciones de urato en plasma 10x en humano en comparación con otras especies • Urato antioxidante = Vit C • Ventaja evolutiva? Ann Intern Med. 2005;143:499-516.
  8. 8. Balance de Urato -Ingesta -Síntesis endógena Excreción http://themedicalbiochemistrypage.org/
  9. 9. ¿cuál es el problema? Ann Intern Med. 2005;143:499-516.
  10. 10. Hiperuricemia • 2/3 Urato  Renal • 1/3  Extrarrenal (G.I.) • Riñón principal regulador de niveles de Acido úrico sérico Ichida, K. et al. Nat. Commun. 3:764 (2012)
  11. 11. Eliminación y excreción de AU McLean L, et al. Hochberg MC, editors. In: Rheumatology. 2008. p. 1813-26. 1. Filtración glomerular. 2. Reabsorción. 3. Secreción. 4. Reabsorción. Gaffo AL, et al. Am Journal of Kidney Dis.2008;52:994-1009.
  12. 12. Mecanismos Renales Normales • El Transporteosoma • GLUT-9 (SCL2A9), URAT1 (SLC22A12) • Transportadores de ácido orgánicos • Miembros 6,8,11,13 Familia 22 de acarreadores de solutos (OAT1, OAT3, OAT4, ORCTL-3) • MRP4 (multidrug-resistance-associated protein 4) • SLC5A8, SLC5A12, ABCG2 • Proteìnas PDZK1 (determinante genético) Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012); URAT1: Reabsorbe SLC22A12: Secreta hUAT1: Secreta OAT: Reabsorción y secreción
  13. 13. Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012); Mecanismos Renales Normales
  14. 14. Mecanismos Renales Anormales Principales Transportadores ligados a la regulación de niveles séricos de Urato • -Reabsorción apical de urato Regulada por SLC22A12 • ABCG2 y SCL17A1 median secreción apical de urato. • Facilitador de transporte de hexosas SLC2A9 transporta urato (reabsorbe) mediante transporte dependiente de voltaje-aniones. Ichida, K. et al. Nat. Commun. 3:764 (2012)
  15. 15. Hiperuricemia Nueva clasificación. Ichida, K. et al. Nat. Commun. 3:764 (2012)
  16. 16. Etiopatogenia: Hiperuricemia-Gota Bases Genéticas Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012);
  17. 17. Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012); Etiopatogenia: Hiperuricemia-Gota Bases Genéticas
  18. 18. Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012); Etiopatogenia: Hiperuricemia-Gota Bases Genéticas
  19. 19. Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012); Etiopatogenia: Hiperuricemia-Gota Bases Genéticas
  20. 20. Dietary factors Meat Seafood Alcohol Fructose Genes HPRT1 PRPS1 GSD genes* MTHFR GCKR ADRB3? ALDH16A1? Genes SLC2A9 ABCG2 SLC22A12 SLC22A11 SLC17A1 SLC17A3 PDZK1? UMOD Blood uric acid O O O N H H N N H HN Acute gouty arthritis SLC2A9? TGFB1? Chronic tophaceous gouty arthritis Urate supersaturation and crystallization Factors that lead to uric acid overproduction Factors that lead to uric acid underexcretion Obesity Insulin resistance Renal insuf ciency Hypertension Obesity Insulin resistance Figure 3 | The pathogenesis of hyperuricaemia and gout. Genetic and environmental factors are juxtaposed with the two major mechanisms that lead to hyperuricaemia—exogenous and endogenous overproduction of uric acid and underexcretion of urate. Hyperuricaemia results in the formation of monosodium urate crystals in oversaturated tissue fluids. As well as urate concentration (serum uric acid levels >404.5 μmol/ L), crystallization is dependent on pH, temperature and other factors.2 Stimulation of the NALP3 inflammasome and other humoral and cellular inflammatory mediators by monosodium urate crystals results in acute gouty arthritis.115 Chronic cumulative urate crystal formation in tissue fluids leads to deposition of monosodium urate crystals in the synovium, cartilage, tendons and soft tissues, resulting in tophi formation and chronic tophaceous gouty arthritis. The vast majority of newly identified common genetic REVIEWS Etiopatogenia: Hiperuricemia-Artritis Gotosa Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012);
  21. 21. Etiopatogenia: Obesidad, Resistencia a la Insulina y Gota • IMC, índice cintura-cadera, incremento en peso  + incidencia de gota en Masculinos • Reducción de peso Reduce niveles séricos de A. Urico  Reducción síntesis de purinas de Novo • Insulina exógena reduce excreción renal de MSU  Incrementa la Reabsorción de MSU dependiente de URAT1 • Incremento lineal Leptina-Urato • Resistencia a la insulina  Fosforilación oxidativa deficiente  Incremento Acidos grasos libres de cadena larga. • Adenosina elevada estimula retención renal de sodio, urato y agua. Current Opinion in Rheumatology 2006, 18:193–198
  22. 22. Etiopatogenia: Hiperuricemia-Artritis Gotosa Clin Rheumatol (2012) 31:13–21
  23. 23. Etiopatogenia: Hiperuricemia-Artritis Gotosa Fármacos
  24. 24. Etiopatogenia: Artritis por Depósito de MSU Clin Rheumatol (2012) 31:13–21 J Clin Rheumatol 2013;19: 19Y29 Respuesta a Cristales de MSU 1.- Fagocitosis de MSU por Macrófago 2.- Formación Inflamasoma 3.- IL-1B es el pivote inflamatorio que regula la proliferación celular, diferenciación y apoptosis en Gota 4.- “Hallmark” Influjo de neutrófilos al tejido sinovial. 5.- IL1-R, IL-8 IL-8R, CXCR2 Cruciales para que exista Artritis gotosa 6.- Retroalimentación positiva 7.- Cronicidad – Tofos - Erosión
  25. 25. Etiopatogenia: Artritis por Depósito de MSU
  26. 26. Punzi et al. / Autoimmunity Reviews 12 (2012 66–71 Ann Rheum Dis 2010;69:1738–1743 Etiopatogenia: Activación del Inflamasoma Composición (prototipo): • Caspasa 1 • Apoptotic Speck protein • Protein of the nucleotide- binding oligomerisation domain • Leucine Repeat and pyrin domain (NLRP) • Sustratos: IL-1B, IL-18, IL-33 • Sensor señales de peligro • NLRP1, NLRP3, IPAF
  27. 27. Etiopatogenia: Amplificación infiltración por Neutrófilos  Blancos terapéuticos Punzi et al. / Autoimmunity Reviews 12 (2012 66–71 Ann Rheum Dis 2010;69:1738–1743
  28. 28. Etiopatogenia: Resolución Espontánea de Gota aguda 1. Aclaramiento de cristales de MSU se relaciona con disminución de inflamación 2. Inhibición de activación endotelial y leucocitaria 3. Apoptosis de Neutrófilos y otras células efectoras  Mecanismo fundamental en resolución del proceso inflamatorio 4. TGF-B Abundante en LS de gota, inhibe la expresión de IL-1 5. Regulación a la alza de IL-10 limita inflamación 6. Cristales MSU inducen PPAR-r en monocitos  Promoción apoptosis de neutrofilos y macrófagos 7. Inactivación de mediadores inflamatorios por fijación de proteínas, desensibilización cruzada de receptores de citocinas, liberación de lipoxinas, antagonista de receptor de IL-1. 8. Incremento en permeabilidad vascular local permite entrada de ApoB y E y otras proteínas plasmáticas que contribuyen a la resolución de la fase aguda. 3-4 semanas J Clin Rheumatol 2013;19: 19Y29
  29. 29. J Clin Rheumatol 2013;19: 19Y29 Etiopatogenia: Resolución c/Fármacos
  30. 30. Etiopatogenia: Desarrollo de Gota Crónica Ann Intern Med. 2005;143:499-516. • PMN en líquido sinovial • Mastocitos • Complemento vía clásica y alterna • TLR2 y TLR4 • NALP3 • Activación endotelial • S100A8, S100A9 , CXCL 8, CXCL 2, IL-8
  31. 31. Etiopatogenia: Mecanismos de daño articular Mecanismos Celulares
  32. 32. Etiopatogenia: Puntos a Recordar Relación directa Niveles de Urato Gota URAT-1 Borde en cepillo Reabsorción de urato dependiente de Sodio Genética 90% Cristales MSU relación directa  Inflamación Inmunidad Humoral y Celular Citocinas, proteasas, oxidantes  Sinovitis Crónica

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