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MR1 Diego Neyra Ontaneda
Octubre 2013
LITIO
 Tratamiento de la manía aguda y de mantenimiento

para prevenir o disminuir la intensidad de posteriores
episodios...
LITIO
 Jhon Cade en 1949: primero en usarlo en psiquiatría
 Schou en 1978: primero en demostrar su utilidad en TB
LITIO: PROPIEDADES
 Litio: catión monovalente (Ia).
 Comparte propiedades con Na y K.
 Gradiente pequeño a través de me...
LITIO: efectos fcológicos
 Modula los efectos excitatorios e inhibitorios de diversos

neurotransmisores (5-HT, NA, GLUT,...
LITIO: fcocinética
 Abosrción: GI fácil y casi total
 Abs completa en 8h
 [] máximas en 2 a 4h
 Distribución:
 Inicia...
LITIO: INDICACIONES
 MANÍA AGUDA
 Tan efectivo como AP en manía menos agitada.
 Menos efectivo y más lento que AP en la...
LITIO: INDICACIONES
 TBP recurrente:
 Efectivo en profilaxis de nuevos episodios M/D
 Más efectivo en prevención de ep....
LITIO: INDICACIONES
 Espectro esquizofrénico:
 Esquizoafectivo: AP + Li (0,8-1,1 mEq/L)
 Esquizofrenia: AP + Li es efec...
LITIO: INDICACIONES
 Trastornos depresivos:
 Depresión unipolar recurrente: estudios ambiguos,
pocos estudios a gran esc...
LITIO: INDICACIONES
 Rabia e irritabilidad
 Útil en algunos casos de estallidos de rabia.
 Trastornos orgánicos/RM + ep...
LITIO: EFECTOS SECUNDARIOS
 SNC y SNP:
 Temblor (dedos)  escritura accidentada, empeora con
picos bajar dosis o dar pr...
LITIO: EFECTOS SECUNDARIOS
 GI:
 Toxicidad: náuseas crónicas y/o diarrea líquida
 Irritación gástrica local: náuseas ep...
LITIO: EFECTOS SECUNDARIOS
 Renales:
 Inhibición de acción de la HAD en la adenilciclasa renal
 dism AMPc  alt aquapor...
LITIO: EFECTOS SECUNDARIOS
 Nefritirs intersticial: dañoo gromelural raro, pero más

frecuente en exposición crónica a ni...
LITIO: EFECTOS SECUNDARIOS
 Cardiovasculares:
 Aplanamiento o inversión de onta T = BENIGNO
 Síndrome de nodo sinusal e...
LITIO: POSOLOGÍA
 Carbonato de Li 300mg = 8mEq Li = 5cc Citrato de Li
 Dosis: RPTA TERAPÉUTICA – LITEMIA
 Manía aguda: ...
LITIO: POSOLOGÍA
 Manía aguda: [Li] = 0,8 – 1,2 mEq/l (hasta 1,5mEq/l)
 Niveles estables  disminuir frecuencia de prueb...
LITIO: POSOLOGÍA
 Mantenimiento de TBP: [Li] = 0,7-1,0 mEq/l
 Iniciar 300mg/d en 1 ó 2 dosis
 Control semanal (acercars...
LITIO: POSOLOGÍA
 Otros ttrastornos (depresión, esquizofrenia,

ciclotimia): ensayo de 4 semanas con niveles
adecuados de...
LITIO:EMBARAZO y LACTANCIA
 1° trim: asociado con Anomalía de Ebstein (0,1-0,7%)
 3° trim: elevado peso gestacional
 Dx...
INTOXICACIÓN CON LITIO
 Intoxicación aguda:
 Vómitos, diarrea profusa, temblor burdo, ataxia,

disartria, confusión ment...
INTOXICACIÓN CON LITIO
 Tratamiento:
 De sostén
 Equilibrio H-E: evaluar deficiencia de Na y Agua
 Diuresis con manito...
Interacciones farmacológicas
 Aumentan los niveles de litio:
 AINES
 Diuréticos
 Disminuyen los niveles de litio
 Alc...
VALPROATO
 Ácido valproico de liberación inmediata, valproato de

sódico de liberación inmediata, divalproato sódico de
l...
VALPROATO: INDICACIONES
 Efectividad equivalente al Litio en manía aguda
 Dosis de carga de 20 mg/kg/d reduce el inicio ...
VALPROATO: INDICACIONES
 No eficacia comprobada en depresión uni o bipolar
 Adyuvante en el tx de sts positivos de Esqui...
VALPROATO: EFECTOS ADVERSOS
 Hepatotoxicidad grave (más riesgo en <2ª)  pruebas de fx







hepática cada 6-12m
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VALPROATO: EFECTOS ADVERSOS
 Trombocitopenia  medir plaquetas periódicamente
 Temblor, acatisia
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VALPROATO: POSOLOGÍA
 Manía aguda, estados mixtos: [Ac. valproico] = 85

ug/ml – 125 ug/ml (tomar 12 h después de última ...
VALPROATO: POSOLOGÍA
 Mantenimiento:
 Tratamiento combinado
 250 mg dos veces al día
 [Ac. Valproico] a los pocos días...
VALPROATO: TOXICIDAD
 Grave con niveles 20 veces el valor normal
 Síntomas: náuseas, vómitos, depresión del SNC,

convul...
VALPROATO: interacciones
 Aumentan los niveles de valproato:
 Cimetidina
 Eritromicina
 Fenotiacinas
 Fluoxetina
 AA...
VALPROATO: interacciones
 Topiramato + Valproato: hiperamonemia
 Topiramato + Lamotrigina: rash por aumento de

Lamotrig...
VALPROATO: embarazo
 1 trim: defecto del tubo neural  interrumpirse
 Reinstaurar después del parto
 Si se usa por nece...
CARBAMACEPINA
 Efectivo en tratamiento de manía aguda y prevención

de nuevos episodios afectivos
 Debido a sus interacc...
CARBAMAZEPINA: INDICACIONES
 Manía aguda: más rápido que el litio, pero menos que

los AP.
 T. psiquiátricos refractario...
CARBAMAZEPINA: INDICACIONES
 Más efectiva en maníacos graves, paranoides o

irritables que en eufóricos, verborreicos o e...
CARBAMAZEPINA: EFECTOS ADV
 Principal preocupación: agranulocitosis, anemia

aplásica, trombocitopenia.
 Leucopenia: si ...
CARBAMAZEPINA: EFECTOS ADV
 Dosis mayores: ataxia, diplopía, incoordinación

muscular, nistagmo.
 Elevación de enzimas h...
CARBAMAZEPINA: POSOLOGÍA
 Monitorizar niveles sanguíneos dos veces a la semana 

una vez a la semana x 8m por inducción ...
CARBAMAZEPINA: INTERACCIONES
 Metabolismo: P450
 Aumenta: eritromicina, ketoconazol, fluvoxamina,

fluoxetina, antagonis...
CARBAMAZEPINA, EMBARAZO Y
LACTANCIA
 Asociado con anomalías fetales: defectos

craneofaciales, hipoplasia dactilar, defec...
CLOZAPINA
 Esquizofrenia resistente al tratamiento
 Intolerancia a efectos extrapiramidales
 Más efectivo que los AP cl...
CLOZAPINA: farmacocinética
 Absorción: vo. 90-95%. No alterada por alimentos
 Metabolismo de primer paso
 Unión a prote...
CLOZAPINA: farmacodinámica
 Anti-H1: sedación
 Alfa-1: hipontesión
 Anticolinérgico antimuscarínico
 Antagonista casi ...
CLOZAPINA: INDICACIONES
 Esquizofrenia resistente al tratamiento: mejora un 30%
 Síntomas negativos primarios y secundar...
CLOZAPINA: INDICACIONES
 Eficaz en la recuperación de funciones cognitivas y

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calidad de vida en F20
Esquizofr...
CLOZAPINA: EFECTOS ADVERSOS
 HEMATOLÓGICOS
 Agranulocitosis (1,2%): posible reacción inmune, no
dosis dependiente. Gralm...
CLOZAPINA: MONITORIZACIÓN
 ALARMA 1
 RCB: 3000-3500
 Descenso significativo: único o acumulativo descenso en 3
semanas ...
CLOZAPINA: MONITORIZACIÓN
 Alarma 2:
 RCB: 2000-3000
 RAN (RCB x %neutrófilos): 1000-15000
 Actitud: suspender clozapi...
CLOZAPINA: MONITORIZACIÓN
 Alarma 3:
 RCB < 2000
 RAN < 1000
 Signos de infección + RAN < 500  URGENCIA
 Actitud: Su...
CLOZAPINA: MONITORIZACIÓN
 Comienzo del tratamiento: hemograma semanal x 6m
 Luego cada 2 semanas x 6m
 Luego de un año...
CLOZAPINA: efectos adversos
 SNC:
 Sedación
 Mareo, cefalea.
 Disminuye el umbral convulsivo (dosis-dependiente)
con i...
CLOZAPINA: efectos adversos
 SNA
 Boca seca, visión borrosa, sudoración y disregulación de
la temperatura.
 Sialorrea (...
CLOZAPINA: efectos adversos
 Ap. Respiratorio:
 Depresión, paro respiratorio
 Ap. Gastrointesetinal
 Náuseas, vómitos,...
CLOZAPINA: efectos adversos
 Otros:
 Malestar gástrico
 Síntomas gripales al inicio
 Fiebre (38°) transitoria
 Hipers...
CLOZAPINA: interacciones fcos
 Clozapina es sustrato de enzimas del CYP 450: 3 A;4 1 A2
 Inducen su metabolismo:
 3 A4 ...
CLOZAPINA: contraindicaciones
 Reacciones previas de hipersensibilidad
 Antecedentes de granulocitopenia o agranulocitos...
CLOZAPINA: contraindicaciones
 Psicosis alcohólica, tóxicas, intoxicaciones

medicamentosas, estados comatosos
 Colapso ...
POSOLOGÍA
 Ajuste lento y con precaución
 Inicio: 25mg repartida en una o dos veces al día
 Llegar a 200 mg en las prim...
POSOLOGÍA
 Estabilizar la dosis algunas semanas
 Incrementar dosis en 25 – 50 mg / semana
 Respuesta a 300 – 500 mg/d, ...
POSOLOGÍA
 Mantenimiento: luego de alcanzar dosis terapéutica,

reajustar cuidadosamente la dosis. Mantener x 6 meses
com...
POSOLOGÍA
 Síntomas positivos: control a los 6-12 meses
 Síntomas negativos: remisión paulatina (14% a las 3

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MEMANTINA: fcocinética
 Buena absorción oral. Los alimentos no interfieren
 Concentraciones máximas a las 3 – 7h
 T1/2 ...
MEMANTINA: fc.odinámica
 Enf. Alzheimer:
 Aum glutamato  sobreexcitación de NMDAr  exceso
de entrada de Ca a las neuro...
MEMANTINA: fcodinámica
 Mejora aprendizaje/memoria y la plasticidad sináptica

del hipocampo en modelos de ratones Ts65Dn...
MEMANTINA: reacciones adv
 Relativamente inocua y bien tolerada
 Principales efectos adversos: mareos, cefaleas,

estreñ...
MEMANTINA: interacciones
 Inhibición mínima del CYP 450  escasas interax
 Se elimina mediante secreción tubular
 Aclar...
MEMANTINA: posología
 Iniciar a 5 mg/d, aumentar 5 mg/sem y dividir la dosis

en dos, hasta 10 mg dos veces al día.
Antipsicóticos Depot
 “Aquellos que mantienen su acción clínica durante más

de 1 semana tras su administración”- O. Mart...
Antipsicóticos Depot
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AP Depot: ventajas / desventajas
 VENTAJAS
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AP Depot: ventajas / desventajas
 DESVENTAJAS
 Dificultad para graduar la dosis
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 Ef...
Comparación Depot/v.o
 Depot vs. placebo
 Menos recaídas
 Más trastornos del movimiento
 Depot vs. medicaciones orales...
Antipsicóticos Depot: pautas
 Inicialmente se aconseja: dosis de 50% la oral
 Algunos plantean una semana previa sin med...
AP Depot: pautas de tratamiento
 Empezar con la dosis terapéutica más baja posible, con

el mayor intervalo posible.
 Al...
Asociación con biperideno
 Sólo si aparecen SEP se prescribe v.o.
 La asociación de biperideno IM no está justificada

(...
 Descenso de función renal poco impacto significativo

(eliminación hepática)
 Si hay alteración hepática leve-moderada ...
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Fármacos en psiquiatría (litio, carbamazepina, clozapina, etc)
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Fármacos en psiquiatría (litio, carbamazepina, clozapina, etc)

  1. 1. MR1 Diego Neyra Ontaneda Octubre 2013
  2. 2. LITIO  Tratamiento de la manía aguda y de mantenimiento para prevenir o disminuir la intensidad de posteriores episodios.  Otras indicaciones: labilidad emocional, violencia, rabia impulsiva o episódica, disforia premenstrual, alcoholismo, TLP, Esquizofrenia crónica, pontenciador de otros trastornos
  3. 3. LITIO  Jhon Cade en 1949: primero en usarlo en psiquiatría  Schou en 1978: primero en demostrar su utilidad en TB
  4. 4. LITIO: PROPIEDADES  Litio: catión monovalente (Ia).  Comparte propiedades con Na y K.  Gradiente pequeño a través de membranas biológicas.
  5. 5. LITIO: efectos fcológicos  Modula los efectos excitatorios e inhibitorios de diversos neurotransmisores (5-HT, NA, GLUT, GABA, DA)  Aumenta la síntesis de 5HT  Aumenta la liberación de 5HT en hipocampo y corteza parietal  Disminuye receptores de5HT  En manía reduce la excreción de NA  En depresión aumenta la excreción de NA  Bloquea hipersensibilidad de receptores DA  Plasticidad neuronal: efectos sobre glucónego sintetasa cinasa -3, AMPc cinasa-dependiente; proteincinasa C  altera liberación de NT y la fx de hidroxilasa de tirosina  Efectos sobre segundo mensajero (proteína G, PI)
  6. 6. LITIO: fcocinética  Abosrción: GI fácil y casi total  Abs completa en 8h  [] máximas en 2 a 4h  Distribución:  Inicialmente en Liq extracelular y luego en tejidos  Atraviesa la BHE lentamente y alcanza concentraciones del 50% el nivel sérico  No se liga con proteínas de forma importante  Eliminación  Orina: 95%; Sudor: 5%; Heces: 1%  T1/2: 20-24h  Pérdida de Na  Disminuye eliminación de Li
  7. 7. LITIO: INDICACIONES  MANÍA AGUDA  Tan efectivo como AP en manía menos agitada.  Menos efectivo y más lento que AP en la manía agitada o psicótica, esquizoafectivos.  Latencia de inicio (7-14d)  AP + Litio  mejoría  reducir gradualmente AP  Manía psicótica aguda: AP + BZD (loracepam, clonazepam) + Litio
  8. 8. LITIO: INDICACIONES  TBP recurrente:  Efectivo en profilaxis de nuevos episodios M/D  Más efectivo en prevención de ep. Maníacos  <50% tienen supresión completa de episodios  Reducción parcial de la gravedad de nuevos episodios  Interrupción: aumento de tasa y gravedad de recaídas, riesgo de suicidio  retiro progresivo (300mg/mes)  Peor rpta en cicladores rápidos, episodios mixtos, manía c/ sts. Psicóticos  Recurrencia de manía por abandono de Li  reiniciar
  9. 9. LITIO: INDICACIONES  Espectro esquizofrénico:  Esquizoafectivo: AP + Li (0,8-1,1 mEq/L)  Esquizofrenia: AP + Li es efectivo en pctes deteriorados crónicamente  ensayar en resistencia al tx. Disminuye la rabia impulsiva y los estallidos de ira episódicos.  Si en 6 meses no hay beneficio  retirar a lo largo de 3m
  10. 10. LITIO: INDICACIONES  Trastornos depresivos:  Depresión unipolar recurrente: estudios ambiguos, pocos estudios a gran escala.  No rpta al AD (ATC, ISRS), Depresión resistente  añadir Li  Depresión bipolar: previene recurrencias
  11. 11. LITIO: INDICACIONES  Rabia e irritabilidad  Útil en algunos casos de estallidos de rabia.  Trastornos orgánicos/RM + episodios de cólera.  TLP con autogresividad  Desplazado por los antiepilépticos y AP.
  12. 12. LITIO: EFECTOS SECUNDARIOS  SNC y SNP:  Temblor (dedos)  escritura accidentada, empeora con picos bajar dosis o dar propranolol (10-160mg/d)  Sts parkinsonismo, o agravamiento del ya existente  Niveles tóxicos: temblor grosero, ataxia, disatria, confusión, delirium. Raramente convulsiones.  Déficit de memoria (3°)  reajustar dosis, cambiar fco  Somnolencia, cansancio  Más frec en jóvenes, deprimidos o litemia elevada  bajar dosis  Interrupción de Li: desaparición de sts hasta en 2-5d
  13. 13. LITIO: EFECTOS SECUNDARIOS  GI:  Toxicidad: náuseas crónicas y/o diarrea líquida  Irritación gástrica local: náuseas episódicas  consumir Li con alimentos  Endocrinológicos:  Li  acción similar a la insulina  hipoglicemia  aum apetito  aum peso  Li  bloquea yodación de tirosina (aum captación de I, bocio)  menos T4  aum TSH (30%)  hipotiroidismo (20%)  TSH basal  repetir a los 6m  anualmente
  14. 14. LITIO: EFECTOS SECUNDARIOS  Renales:  Inhibición de acción de la HAD en la adenilciclasa renal  dism AMPc  alt aquaporinas  Diabetes insípida nefrógena  poliuria + polidipsia (1/5)  Tx: disminuir o suspender Li  desaparix en días o semanas (no siempre)  Tx alt: añadir hidroclorotiazida 50mg/d + disminuir Li en 50%
  15. 15. LITIO: EFECTOS SECUNDARIOS  Nefritirs intersticial: dañoo gromelural raro, pero más frecuente en exposición crónica a niveles tóxicos  Comprobar fx. Renal c/6-12m (Creatininemia y Litemia)  Hiponatremia aumenta Litemia. Hipernatremia no tiene mayor efecto.
  16. 16. LITIO: EFECTOS SECUNDARIOS  Cardiovasculares:  Aplanamiento o inversión de onta T = BENIGNO  Síndrome de nodo sinusal enfermo: rara, no predecible  Precaución en ancianos, anteced de disfunción cardíaca, uso de antiarrítmicos, FC bajas.  Dermatológicos  Acné: más frecuente  Tx: ácido retinoico  Agravamiento de psoriasis  Rash  Alopecia, a menudo transitoria
  17. 17. LITIO: POSOLOGÍA  Carbonato de Li 300mg = 8mEq Li = 5cc Citrato de Li  Dosis: RPTA TERAPÉUTICA – LITEMIA  Manía aguda: [Li] = 0,8 – 1,2 mEq/l (hasta 1,5mEq/l)  Adolescentes y adultos: iniciar 300 mg (1 ó 2 v/d)  >60ª, o insuf. Renal: dosis más bajas (150 mg/d)  Litemia cada 3-4 d  detectar niveles tóxicos y aumentar o disminuir dosis a razón de 300 mg/d (acercarse a 1mE/l), usualmente hasta 1200 – 2400 mg/d
  18. 18. LITIO: POSOLOGÍA  Manía aguda: [Li] = 0,8 – 1,2 mEq/l (hasta 1,5mEq/l)  Niveles estables  disminuir frecuencia de pruebas  Rpta lenta (7-14 d)  No rpta en 4 semanas  añadir otro estabilizador  Tomar muestra 12h posterior a última dosis
  19. 19. LITIO: POSOLOGÍA  Mantenimiento de TBP: [Li] = 0,7-1,0 mEq/l  Iniciar 300mg/d en 1 ó 2 dosis  Control semanal (acercarse a 0,8 mEq/l, usualmente con 900-1500 mg/d)  Nivel estabilizado  control mensual x 6-12m  control c/ 6m  Dosis diaria puede repartirse (M-N es bien tolerado)  Dosis única noctura es efectiva y segura, aunque aumenta sensación de aturdimiento por la mañana e irritación gástrica.  Adultos mayores (acercarse a 0,6 mEq/l)
  20. 20. LITIO: POSOLOGÍA  Otros ttrastornos (depresión, esquizofrenia, ciclotimia): ensayo de 4 semanas con niveles adecuados determina utilidad (0,4-0,8 mEq/l)  Si ha respondido antes pero suspende por semanas o meses y no hay deterioro renal  reinstaurar dosis previa sin aumento progresivo
  21. 21. LITIO:EMBARAZO y LACTANCIA  1° trim: asociado con Anomalía de Ebstein (0,1-0,7%)  3° trim: elevado peso gestacional  Dx: Ecocardiografía y ecografía fetal después de las 16sem  Asociado con bocio neonatal, depresión del SNC, hipotonía, soplos cardíacos. No secuelas neurocognitivas.  No usar durante el embarazo  Excreción por leche materna: no amamantar
  22. 22. INTOXICACIÓN CON LITIO  Intoxicación aguda:  Vómitos, diarrea profusa, temblor burdo, ataxia, disartria, confusión mental, hiperreflexia, coma, convulsiones, lesiones cognitivas o motoras irreversibles, muerte  Forma leve en picos de litemia: náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, sedación temblor fino
  23. 23. INTOXICACIÓN CON LITIO  Tratamiento:  De sostén  Equilibrio H-E: evaluar deficiencia de Na y Agua  Diuresis con manitol  Método más efectivo: Diálisis   Síntomas graves >[4mEq/l] en agudas y >[1,5mEq/l] en crónicas
  24. 24. Interacciones farmacológicas  Aumentan los niveles de litio:  AINES  Diuréticos  Disminuyen los niveles de litio  Alcalinizadores de la orina  Teofilina  Antipsicóticos pueden aumentar su toxicidad SNC  Bupropión: aumenta riesgo de convulsión  Bloqueantes neuromusculares: depresión respiratoria  Carbamacepina: neurotoxicidad (rara)
  25. 25. VALPROATO  Ácido valproico de liberación inmediata, valproato de sódico de liberación inmediata, divalproato sódico de liberación retardada, amina del ácido valproico  Antiepiléptico en crisis de ausencia, parciales.  Profilaxis de migraña  Tratamiento de manía aguda  Agresividad, agitación, impulsividad en otros trastornos
  26. 26. VALPROATO: INDICACIONES  Efectividad equivalente al Litio en manía aguda  Dosis de carga de 20 mg/kg/d reduce el inicio a 5d o menos  Más efectivo que Li en TB estados mixtos o ciclación rápida  Predictores de buena rpta: ausencia de episodios psicóticos, anomalías del EEG  Más efectivo en la prevención de episodios maníacos que depresivos  Más tolerado que el Li e igual de efectivo en mantenimiento.
  27. 27. VALPROATO: INDICACIONES  No eficacia comprobada en depresión uni o bipolar  Adyuvante en el tx de sts positivos de Esquizofrenia. Podría     acelerar la rpta a los AP. Efectivo para agitación asociada a demencia o daño cerebral y agitación en pac deprimidos (750 mg/d). Control de impulsividad y agresividad en pacientes con daño cerebral o RM. Atenúa conducta agresiva en adolescentes. Adyuvante en TLP para impulsividad, inestabilidad emocional y autoagresividad; y es menos tóxico que Li
  28. 28. VALPROATO: EFECTOS ADVERSOS  Hepatotoxicidad grave (más riesgo en <2ª)  pruebas de fx      hepática cada 6-12m Se puede aceptar hastas 3 veces el valor normal de las enzimas hepáticas. Pancreatitis aguda: rara. Ganancia de peso principal razón de abandono  se puede adicionar topiramato (50 – 200mg/d) como anorexígeno. Sedación  cambiar mayor dosis a la noche GI: náuseas, retortijones, vómitos, diarrea. Dosisdependiente.
  29. 29. VALPROATO: EFECTOS ADVERSOS  Trombocitopenia  medir plaquetas periódicamente  Temblor, acatisia  Alopecia  si es importante, interrumpirlo. Puede tardar varios meses en resolverse.  Coma y muerte son raros (puede eliminarse con hemodiálisis)  Asociado al SOP en mujeres (8-10%): mayor riesgo si se empieza a más temprana edad  monitorizar peso, hirsutismo, alt menstruales, acné.
  30. 30. VALPROATO: POSOLOGÍA  Manía aguda, estados mixtos: [Ac. valproico] = 85 ug/ml – 125 ug/ml (tomar 12 h después de última dosis)  Dosis inicial: 15 mg/kg/d en dos dosis  Incrementar 10 mg/kg/d cada semana hasta adecuado nivel terapéutico o máximo 60 mg/kg/d  Se puede ver mejoría a los 4 días, sino esperar dos semanas luego de niveles terapéuticos  Si mejora  mantenimiento a las mismas dosis
  31. 31. VALPROATO: POSOLOGÍA  Mantenimiento:  Tratamiento combinado  250 mg dos veces al día  [Ac. Valproico] a los pocos días hasta > 50 ug/ml  Luego semanalmente hasta niveles adecuados, luego mensualmente  Si no responden aumentar a más de 75 ug/ml
  32. 32. VALPROATO: TOXICIDAD  Grave con niveles 20 veces el valor normal  Síntomas: náuseas, vómitos, depresión del SNC, convulsiones.  Tratamiento lavado gástrico, inducción del vómito, ventilación asistida.
  33. 33. VALPROATO: interacciones  Aumentan los niveles de valproato:  Cimetidina  Eritromicina  Fenotiacinas  Fluoxetina  AAS  Ibuprofeno  Disminuyen los niveles:  Rifampicina  Carbamacepina  Fenobarbital
  34. 34. VALPROATO: interacciones  Topiramato + Valproato: hiperamonemia  Topiramato + Lamotrigina: rash por aumento de Lamotrigina  Valproato aumenta niveles de warfarina y carbamacepina
  35. 35. VALPROATO: embarazo  1 trim: defecto del tubo neural  interrumpirse  Reinstaurar después del parto  Si se usa por necesidad, tomar áido fólico 1mg/d y solicitar ecografía a las 18-20 sem.  Durante últimas 6 semanas: prescribir vitamina K para disminuir riesgo de hemorragia excesiva
  36. 36. CARBAMACEPINA  Efectivo en tratamiento de manía aguda y prevención de nuevos episodios afectivos  Debido a sus interacciones múltiples, no es de primera elección en trastornos afectivos.
  37. 37. CARBAMAZEPINA: INDICACIONES  Manía aguda: más rápido que el litio, pero menos que los AP.  T. psiquiátricos refractarios:  Más efectiva que Li para cicladores rápidos y episodios mixtos en fase aguda o de mantenimiento.
  38. 38. CARBAMAZEPINA: INDICACIONES  Más efectiva en maníacos graves, paranoides o irritables que en eufóricos, verborreicos o expansivos.  Menos efectiva en depresión bipolar que en manía  Parece útil en impulsividad del TLP  Útil en agitación y estallidos violentes de la demencia
  39. 39. CARBAMAZEPINA: EFECTOS ADV  Principal preocupación: agranulocitosis, anemia aplásica, trombocitopenia.  Leucopenia: si el diferencial es normal (más de 1000 PMN) y hay beneficio, se mantiene.  Efectos más frecuentes: sedación, cansancio, náuseas, mareo.
  40. 40. CARBAMAZEPINA: EFECTOS ADV  Dosis mayores: ataxia, diplopía, incoordinación muscular, nistagmo.  Elevación de enzimas hepáticas. Rara hepatotoxicidad.  Erupciones cutáneas (5%)  Enlentecimiento de conducción cardíaca
  41. 41. CARBAMAZEPINA: POSOLOGÍA  Monitorizar niveles sanguíneos dos veces a la semana  una vez a la semana x 8m por inducción enzimática del fco del CYP 450.  Empezar con 100mg en la Noche. Si se tolera sedación, 100mg 2v/d, luego 200mg 2v/d  aumentar 200 mg/d hasta 600-1200 mg/d. (dosis media = 707 mg/d)  Ajustar dosis hasta mantener nivel de 4-12 ug/ml (objetivo: 6-10 ug/ml)  Disminución: a razón de 25% c/3d.
  42. 42. CARBAMAZEPINA: INTERACCIONES  Metabolismo: P450  Aumenta: eritromicina, ketoconazol, fluvoxamina, fluoxetina, antagonistas de canales de Ca.  Induce metabolismo de: esteroides, ACO, ATC, sertralina, BZD, antagonistas de los canales de Ca, AP.  No asociar lamotrigina: riesgo de toxicidad del SNC: diplopía y mareo.  Evitar uso conjunto con clozapina por riesgo de leucopenia.
  43. 43. CARBAMAZEPINA, EMBARAZO Y LACTANCIA  Asociado con anomalías fetales: defectos craneofaciales, hipoplasia dactilar, defectos del tubo neural, retraso del desarrollo.  Se encuentra en la leche materna  evitar.
  44. 44. CLOZAPINA  Esquizofrenia resistente al tratamiento  Intolerancia a efectos extrapiramidales  Más efectivo que los AP clásicos (halop, clorpromazina)  No produce pseudoparkinsonismo, distonía y poco probable que produzca discinesia tardia
  45. 45. CLOZAPINA: farmacocinética  Absorción: vo. 90-95%. No alterada por alimentos  Metabolismo de primer paso  Unión a proteínas plasmáticas: 95%  T1/2: 12h (6-26h).  Metabolitos activos: desmetilo (más débil y de duración más corta)  Excreción: 50% renal; 30% intestinal
  46. 46. CLOZAPINA: farmacodinámica  Anti-H1: sedación  Alfa-1: hipontesión  Anticolinérgico antimuscarínico  Antagonista casi selectivo de receptores de DA en el sistema mesolímbico  Débil unión parcial a los RD2 en la vía nigroestriatal  Parece aumentar actividad DA en la corteza prefrontal y dismunirla en el núcleo accumbens
  47. 47. CLOZAPINA: INDICACIONES  Esquizofrenia resistente al tratamiento: mejora un 30%  Síntomas negativos primarios y secundarios (ascinesia,      depresión) Intolerancia a otros AP por SEP Manía aguda y t. esquizoafectivo (sola o adicionada al Li, ácido valproido o ISRS) Discinesia tardía Depresión, conducta o ideación suicida Depresión psicótica refractaria a TEC
  48. 48. CLOZAPINA: INDICACIONES  Eficaz en la recuperación de funciones cognitivas y      calidad de vida en F20 Esquizofrenia refractaria: 1/3 mejoran T. esquizoafectivo: mejorías más completas que los F20 Manía c/s síntomas psicóticos resistente al tratamiento suele responder En F20 y F25 reduce la probabilidad de tentativa o suicidio consumado. Reducción de agresividad impulsiva
  49. 49. CLOZAPINA: EFECTOS ADVERSOS  HEMATOLÓGICOS  Agranulocitosis (1,2%): posible reacción inmune, no dosis dependiente. Gralmente al 2°-4° mes de tx.  Inicio Impredecible  Reversible, aunque puede ser mortal (sepsis)  Puede presentarse leucocitosis y/ eosinofilia transitorias  Raro trombocitopenia
  50. 50. CLOZAPINA: MONITORIZACIÓN  ALARMA 1  RCB: 3000-3500  Descenso significativo: único o acumulativo descenso en 3 semanas de 3000leuc/mm3 o de 1500 neutrófilos  Presencia de células inmaduras  Actitud: repetir hemograma completo y advertir signos de alarma (fiebre, dolor de garganta o sgs de infección)  Si el hemograma da los mismos resultados, continuar el tx y hacer hemogramas 2v/sem hasta que el recuento sea >3500 y el diferencial sea normal  semanal
  51. 51. CLOZAPINA: MONITORIZACIÓN  Alarma 2:  RCB: 2000-3000  RAN (RCB x %neutrófilos): 1000-15000  Actitud: suspender clozapina y notificar.  Hemograma diario hasta que RCB> 3000, RAN > 1500, no signos de infección  reinstaurar tratamiento y hemograma 2v/sem hasta  RCB > 3500  hemograma semanal
  52. 52. CLOZAPINA: MONITORIZACIÓN  Alarma 3:  RCB < 2000  RAN < 1000  Signos de infección + RAN < 500  URGENCIA  Actitud: Suspender definitivamente y notificar  Vigilar signos de infección  Hemograma diario hasta que RCB > 3500 y RAN > 1500  Hemograma semanal x 4 sem + IC hematología
  53. 53. CLOZAPINA: MONITORIZACIÓN  Comienzo del tratamiento: hemograma semanal x 6m  Luego cada 2 semanas x 6m  Luego de un año cada 4 semaans  Si se interrumpe: hemograma semanal x 4 sem o hasta que RCB > 3500 y RAN > 2000
  54. 54. CLOZAPINA: efectos adversos  SNC:  Sedación  Mareo, cefalea.  Disminuye el umbral convulsivo (dosis-dependiente) con incremento rápido de dosis o antec de epilepsia  Confusión, inquietud, agitación delirio (raro)  SEP más leves y menos frecuentes (rigidez, temblor, acatisia)  SNM
  55. 55. CLOZAPINA: efectos adversos  SNA  Boca seca, visión borrosa, sudoración y disregulación de la temperatura.  Sialorrea (tx: clonidina)  Cardiovasculares  Hipotensión ortostática, taquicardia  incremento lento de la dosis  Colapso circulatorio en raros casos  Casos de arritmias, pericarditis, miocarditis.  Casos de tromboembolismo
  56. 56. CLOZAPINA: efectos adversos  Ap. Respiratorio:  Depresión, paro respiratorio  Ap. Gastrointesetinal  Náuseas, vómitos, constipación, íleo (raro)  Elevación transitoria de enzimas hepáticas  Raramente hepatitis o ictericia colestásica.  suspender  Ap. Genitourinario  Descritos incontinencia o retención urinaria  Reportes de priapismo  Casos raros de nefritis intersticial aguda.
  57. 57. CLOZAPINA: efectos adversos  Otros:  Malestar gástrico  Síntomas gripales al inicio  Fiebre (38°) transitoria  Hipersalivación nocturna  Enuresis  Hiperglucemia, aumento de peso, riesgo de DM (glicemia, perfil lipídico y control de peso basal, a los pocos meses y luego anual)  Reportes de hiperglucemia severa
  58. 58. CLOZAPINA: interacciones fcos  Clozapina es sustrato de enzimas del CYP 450: 3 A;4 1 A2  Inducen su metabolismo:  3 A4 : carbamacepina, fenitoína, rifampicina;  1 A2: omeprazol, nicotina  Inhiben su metabolismo:  3 A4: cimetidina, eritromicina, antimicóticos azoles  1 A2: fluvoxamina, cafeína  Casos de SNM “atípico” en asociación con Litio  No utilizar con mielosupresores: carbamazepina, AP depot
  59. 59. CLOZAPINA: contraindicaciones  Reacciones previas de hipersensibilidad  Antecedentes de granulocitopenia o agranulocitosis tóxica o idiosincrática (excepción las causadas por QT)  Alteraciones funcionales de la médula ósea  Epilepsia no controlada
  60. 60. CLOZAPINA: contraindicaciones  Psicosis alcohólica, tóxicas, intoxicaciones medicamentosas, estados comatosos  Colapso CV, depresión del SNC  Enfermedad hepática activa, insuficiencia hepática
  61. 61. POSOLOGÍA  Ajuste lento y con precaución  Inicio: 25mg repartida en una o dos veces al día  Llegar a 200 mg en las primeras 2-3 semanas  Reducir dosis de otros AP
  62. 62. POSOLOGÍA  Estabilizar la dosis algunas semanas  Incrementar dosis en 25 – 50 mg / semana  Respuesta a 300 – 500 mg/d, en varias dosis  Si la respuesta no es evidente se puede aumnetar a 900 mg/d (añadir anticonvulsivantes cuando > 550 mg/d)
  63. 63. POSOLOGÍA  Mantenimiento: luego de alcanzar dosis terapéutica, reajustar cuidadosamente la dosis. Mantener x 6 meses como mínimo  Final del tratamiento: reducir gradualmente en 1-2 sem  Interrupción repentina: vigilar recurrencia de sts psicóticos, y aparición de sts colinérgicos (cefalea, náuseas, vómitos, diarrea)  Reinicio de tx: Si han pasado más de 2 días reiniciarse con 12,5 mg/d. Si se tolera, aumentar más rápidamente
  64. 64. POSOLOGÍA  Síntomas positivos: control a los 6-12 meses  Síntomas negativos: remisión paulatina (14% a las 3 sem; 34% a las 8 sem; 41% a las 18 sem)  Posibilidad de potenciación con lamotrigina, amisulpride y ácido etil-eicosapentaonico  Si a los 2-4 meses no hay ninguna respuesta: suspender
  65. 65. MEMANTINA: fcocinética  Buena absorción oral. Los alimentos no interfieren  Concentraciones máximas a las 3 – 7h  T1/2 60 – 80h  Unida a proteínas en 45%  Poco metabolizada  57 – 83% se excreta sin cambios en la orina  Metabolitos poco activos
  66. 66. MEMANTINA: fc.odinámica  Enf. Alzheimer:  Aum glutamato  sobreexcitación de NMDAr  exceso de entrada de Ca a las neuronas  muerte celular  Memantina: bloquea NMDAr y evita el mecanismo anterior.  Afinidad baja-moderada por NMDAr  bloqueo parcial de NMDAr lo que permite transmisión fisiológica de glutamato
  67. 67. MEMANTINA: fcodinámica  Mejora aprendizaje/memoria y la plasticidad sináptica del hipocampo en modelos de ratones Ts65Dn (síndrome de Down) - Boada et al, 2012 –  Evaluación Cognitiva, adaptativa, memoria de largo plazo, memoria de trabajo (prefrontal), lenguaje
  68. 68. MEMANTINA: reacciones adv  Relativamente inocua y bien tolerada  Principales efectos adversos: mareos, cefaleas, estreñimiento, confusión.  No recomendable en casos de IR grave.  Un caso de sobredosis con 400 mg: inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, somnolencia, estupor, alt. Consciencia  se recuperó sin secuelas
  69. 69. MEMANTINA: interacciones  Inhibición mínima del CYP 450  escasas interax  Se elimina mediante secreción tubular  Aclaramiento se reduce en 80% con pH urinario >8 (ITU, inhibidores de anhidrasa carbónica)
  70. 70. MEMANTINA: posología  Iniciar a 5 mg/d, aumentar 5 mg/sem y dividir la dosis en dos, hasta 10 mg dos veces al día.
  71. 71. Antipsicóticos Depot  “Aquellos que mantienen su acción clínica durante más de 1 semana tras su administración”- O. Martínez (de: Peralta y otros. Tratado de Psicofarmacología. 2 ed. Ed. Panamericana: Buenos Aires, 2010.  Flufenazina – OH + cadena de ácidos grasos  retraso de biodisponibilidad  suspensión en aceite de sésamo  dilatación extrema de biodisponibilidad
  72. 72. Antipsicóticos Depot  Al esterificarse aumenta su solubilidad en grasa  La hidrólisis del éster en el punto de inyección permite su liberación lenta  Concentración plasmática máxima: 24h para decanoato de flufenazina  Estado de equilibrio después de los 3 meses
  73. 73. Antipsicóticos Depot  Máximo rendimiento con dosis mínimas.  Menor cantidad molecular terapéutica  Menores oscilaciones en la conc. plasmática  Risperidona: mecanismo de liberación distinto  Encapsulada en microesferas de polímero biodegradable suspendido en solución acuosa  El polímero se hidroliza degradándose en H2O y CO2, liberando la molécula
  74. 74. AP Depot: indicaciones  Durante la fase de estabilización (APA)  Estrategia en pacientes con poca adherencia al tx  En la fase aguda, limitada a descompensaciones por abandono del tx depot, tx compulsivo o preparación para mantenimiento
  75. 75. AP Depot: ventajas / desventajas  VENTAJAS  Aporte garantizado  Comodida de administración  Larga semivida  Perfil de concentración más constante  Evita variaciones de concentración por absorción digestiva o metabolismo de primer paso  Reducción de metabolitos  Reducción de interacciones  Dosis mínima eficaz
  76. 76. AP Depot: ventajas / desventajas  DESVENTAJAS  Dificultad para graduar la dosis  Riesgo de acumulación del fármaco  Efectos adversos mantenidos  Técnica dependiente de tercera persona para su aplicación
  77. 77. Comparación Depot/v.o  Depot vs. placebo  Menos recaídas  Más trastornos del movimiento  Depot vs. medicaciones orales  Mejor evolución global  Sin diferencias en recaídas  Sin diferencias en efectos adversos  Entre sí  Sin diferencias
  78. 78. Antipsicóticos Depot: pautas  Inicialmente se aconseja: dosis de 50% la oral  Algunos plantean una semana previa sin medicación oral para disminuir el riesgo de reacciones adversas  Primeras semanas: se mantiene formulación oral, reduciéndola progresivamente en 3 meses  Aumentar dosis parenteral 25% en cada inyección
  79. 79. AP Depot: pautas de tratamiento  Empezar con la dosis terapéutica más baja posible, con el mayor intervalo posible.  Al principio los niveles plasmáticos aumentan a lo largo de varias semanas  Se recomiendan dosis de mantenimiento equivalentes a 300 – 600 – 1000 mg de Clorpromazina (Kane: 25mg de fluf c/3 sem = 665 mg Clo  Si hay recaída: suplementar con v.o. hasta resolución del cuadro mientras se aumenta la dosis parentearl
  80. 80. Asociación con biperideno  Sólo si aparecen SEP se prescribe v.o.  La asociación de biperideno IM no está justificada (pico máximo de flufenazina =24-48, biperideno t1/2 = 8h)
  81. 81.  Descenso de función renal poco impacto significativo (eliminación hepática)  Si hay alteración hepática leve-moderada no es necesario un gran ajuste de dosis, por su lenta liberación
  82. 82. MUCHAS GRACIAS

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