Introducción a la toxicología

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Presentación introductoria a la serie sobre toxicología que empezaré a compartir desde hoy.

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Introducción a la toxicología

  1. 1. Introducción a la toxicología, en el marco de la salud ambiental y laboral. Diego Losada Muñoz diego.losada.munoz@gmail.com Cali, Colombia, octubre de 2013
  2. 2. Contenido. • Contextualización. • Conceptos fundamentales. • Fuentes primarias y secundarias. • Exposición y dosis. • Absorción y distribución de los tóxicos. • La biotransformación de los tóxicos. • Tipos generales de respuestas tóxicas. • Desarrollo de la respuesta tóxica. • Modelo general del proceso tóxico.
  3. 3. 1. CONTEXTUALIZACIÓ N El contacto humano con los tóxicos.
  4. 4. Muchas personas sólo han escuchado mencionar la toxicología, en programas populares de televisión… Y no piensan que los tóxicos pueden estar cerca de cada uno de nosotros…
  5. 5. ¿Dónde pueden estar presentes los tóxicos?
  6. 6. ¿Hemos pensado en qué oportunidades podemos entrar en contacto con tóxicos? Punto de reflexión…
  7. 7. El hombre ha conocido los tóxicos desde los albores de la historia humana… Inicialmente a través de la recolección de recursos o de accidentes con animales. Al ver que algunas personas enfermaban o morían al consumir algún alimento, se empezaron a reconocer los tóxicos...
  8. 8. Otros usos de los tóxicos… Posteriormente, los tóxicos se integraron al contexto mágico de los chamanes y sacerdotes…
  9. 9. Con el tiempo, los usos de los tóxicos se diversificaron: Materia prima para los envenenadores, armas de guerra, método para aplicar la pena de muerte, agente para el terrorismo, en estudios fisiológicos y neurológicos, etc.
  10. 10. Concepto de Paracelso… “Nada es veneno, todo es veneno: la diferencia está en la dosis.” Surgimiento de la toxicología como ciencia experimental. Fundamento de la relación dosis – respuesta.
  11. 11. Substancias con características tóxicas. Fármacos Agroquímicos Productos industriales Productos de aseo para el hogar Toxinas - origen biológico Nanomateriales
  12. 12. 2. CONCEPTOS FUNDAMENTALES Las bases de la toxicología.
  13. 13. Toxicología… La toxicología es una ciencia multidisciplinaria que examina los efectos adversos de los materiales y las sustancias químicas y biológicas sobre los sistemas vivos.
  14. 14. Relaciones de la toxicología con otras disciplinas y prácticas. USO DE LOS VENENOS BIOLOGÍA QUÍMICA INDUSTRIA LEGISLACIÓN TOXICOLOGÍA CIENCIAS DE LA SALUD CIENCIAS AMBIENTALES CIENCIAS AGROPECUARIAS
  15. 15. tradicionales de la toxicología. ANALÍTICA BIOMÉDICA FORENSE OCUPACIONAL AMBIENTAL ACUÁTICA / DE LA VIDA SILVESTRE ECOTOXICOLOGÍA • Métodos de instrumentación química – identificación de los tóxicos. • Mecanismos que explican cómo los tóxicos causan enfermedades. • Evalúan el papel de las sustancias químicas como causantes de muerte. • Efectos adversos de la exposición a sustancias en los sitios de trabajo. • Efectos adversos de los compuestos ambientales sobre la salud humana. • Efectos de las sustancias químicas sobre la biota acuática y los peces. / Efectos sobre las especies silvestres. • Efectos de las sustancias químicas sobre las poblaciones y comunidades ecológicas.
  16. 16. TOXICOGENÓMI CA MOLECUL AR Caracterización de la manera como las células y tejidos responden a un ataque tóxico, a través del análisis global de los cambios en la expresión genética. Comprensión de cómo los cambios moleculares generados por las respuestas tóxicas, se expresan en las respuestas celular, tisulares u orgánica. Base para llegar a una toxicología integral. PROYECTO DEL GENOMA HUMANO. MAYOR CAPACIDAD DE PROCESAMIENTO DE DATOS Subdisciplinas emergentes.
  17. 17. Generalidades sobre los tóxicos. Los materiales o substancias tóxicas se pueden considerar como cualquier producto que pueda causarle efectos nocivos a una persona si: • se usa de manera indebida; • lo usa la persona equivocada; • se usa en la cantidad incorrecta o • se pone en contacto con ella de manera inadvertida.
  18. 18. Clasificaciones de los tóxicos.  Por su origen:     Toxinas animales. Toxinas vegetales. Toxinas fúngicas. Sustancias orgánicas sintéticas.  Por su uso:     Pesticidas. Aditivos alimenticios. Solventes industriales. Fármacos.  Por su efecto:  Oxidantes.  Cancerígenos.  Mutagénicos.  Por el órgano que afectan:     Hepatotóxicos. Nefrotóxicos. Cardiotóxicos. Neurotóxicos.
  19. 19. Estado físico de los tóxicos.         Sólidos Líquidos Gaseosos Nieblas Aerosoles Vapores Polvos Humos
  20. 20. 3. FUENTES PRIMARIAS Y SECUNDARIAS La descarga de tóxicos al ambiente.
  21. 21. Qué son fuentes primarias y secundarias. Las fuentes hacen referencia a los sitios donde se lleva a cabo la liberación o carga de un tóxico al ambiente receptor, a través del cual puede entrar en contacto con un receptor vulnerable.
  22. 22. Fuentes primarias. Las fuentes primarias son los puntos o áreas donde los tóxicos provenientes de un sitio de almacenamiento o proceso, se incorporan al ambiente. Puede ser una tubería, una alcantarilla, un patio de almacenamiento, una chimenea, una piscina de residuos, un tanque subterráneo, etc.
  23. 23. El destino de un tóxico va a depender del sitio donde se descargue y del estado físico del mismo. De forma general, los tóxicos se incorporan al aire, al suelo o a las aguas superficiales o subterráneas.
  24. 24. Fuentes secundarias. Los ambientes a los cuales llegan los tóxicos liberados y por donde se transportan, corresponden a las fuentes secundarias.
  25. 25. Ingreso al ambiente y transporte de los tóxicos.
  26. 26. Procesos sufridos por los tóxicos en el ambiente, criterios y conceptos. • Disolución en el agua: Solubilidad acuosa. • Evaporación: Presión de vapor. • Partición entre fracciones evaporadas y disueltas en agua: Constante de la Ley de Henry. • Partición entre el agua y la fase orgánica: Coeficiente de partición octanol:agua. • En suelos o sedimentos, partición entre el carbono orgánico y el agua: Coeficiente de partición carbono orgánico:agua. • Cambio en el estado de oxidación de un metal: Especiación química. • Reacción de dos especies químicas disueltas, para formar una tercera: Formación de complejos por reactividad. • Reacción de solutos con superficies sólidas y de iones con superficies cargadas: Reactividad superficial. • Flotación de la sustancia en la superficie del agua o hundimiento de la misma: Densidad. • Liberación de una sustancia de la superficie de una partícula, haciéndose disponible para otros procesos: Disponibilidad. • Descomposición de la sustancia en derivados más sencillos: Degradación.
  27. 27. 4. EXPOSICIÓN Y DOSIS El contacto con los tóxicos y su ingreso al organismo.
  28. 28. Exposición. Condición mediante la cual un receptor potencial queda expuesto a una sustancia tóxica, a través de una o varias partes de su cuerpo. Existe un “riesgo de exposición”.
  29. 29. Parámetros de exposición. La “dosis potencial” de una sustancia que recibe el organismo depende de dos factores de exposición: Concentraci ón de la sustancia Duración del contacto
  30. 30. Frecuencia de exposición. AGUDA • Un solo episodio (o exposiciones repetidas en un periodo corto – 24 Hs) y una sola dosis. CRÓNICA • Varias exposiciones repetidas (> 24 Hs) o prolongada, efectos acumulativos.
  31. 31. La magnitud de la dosis, depende de la substancia… Agente mg/Kg Alcohol etílico Cloruro de sodio Sulfato ferroso Sulfato de morfina Fenorbarbital de sodio Picrotoxin Sulfato de estricnina Nicotina Tubocurarina Hemicolinium-3 Tetrodotoxina Dioxina (TCDD) Toxina botulínica Dosis letal media DL50 10000 4000 1500 900 150 5 2 1 0,5 0,2 0,10 0,001 0,00001 Fuente: Klaassen, C.D. Casarett & Doull’s Toxicology. McGraw Hill, Medical Publishing Division. New York. 7th Ed. 2008.
  32. 32. Relación dosis – respuesta. La distribución de las frecuencias de respuesta a la dosis, generalmente adopta una curva en forma de campana: distribución Gaussiana. La distribución acumulada (derecha) permite establecer la concentración o dosis efectiva media (ED50). Si se mide como efecto la muerte, entonces se establece la dosis letal media - LD50. Estos datos se obtienen por medio de bioensayos de toxicidad.
  33. 33. Hormesis. Tipo especial de relación dosis – respuesta, en la cual una sustancia presenta efectos inhibitorios o estimulantes a dosis bajas, pero efectos adversos a dosis altas (alcohol en bajas dosis y prevención de enfermedades coronarias), o viceversa, como sucede con el efecto analgésico de los opiáceos. Esta parece ser una respuesta adaptativa de tipo biológico, que involucra procesos a bajas dosis que ayudan a controlar efectos tóxicos potenciales.
  34. 34. Relación dosis – concentración bajo diferentes condiciones. A.Sustancia con muy baja eliminación; vida media: 1 año (acumulación intensa). B.Sustancia con una tasa de eliminación igual a la frecuencia de dosificación: 1 día (acumulación moderada). C.Tasa de eliminación más rápida que la frecuencia de dosificación: 5 h. No hay acumulación.
  35. 35. Primera fase en el proceso de afectación por los tóxicos. Ámbito de la ciencia ambiental tradicional Transporte y transformación en el ambiente Fuentes de emisión de sustancias tóxicas Dosis potencial Contacto humano: exposición
  36. 36. 5. ABSORCIÓN Y DISTRIBUCIÓN DE LOS TÓXICOS Ingreso de los tóxicos al organismo y su viaje a diferentes órganos.
  37. 37. posteriores a la exposición. Exposición a un producto tóxico. Absorción Excreción Distribución Metabolismo Detoxificación Metabolitos no tóxicos Efectos tóxicos bioquímicos, patológicos, inmunotóxicos, cáncer, etc. Activación Interacciones con macromoléculas Metabolitos tóxicos Rotación y reparación
  38. 38. Áreas de exposición e ingreso de los tóxicos al organismo. Piel: Contacto dérmico. Líquido o gas soluble en agua y principalmente liposolubles. Tracto respiratorio: Inhalación. Tracto gastrointestin al Ingestión. Cenizas, partículas, gases, vapores de Sólidos, líquidos, coloides, etc.
  39. 39. Absorción de los tóxicos. Incorporación de un tóxico a la circulación sistémica.  Difusión pasiva - de las barreras epiteliales a los capilares: compuestos no cargados eléctricamente, solubles en lípidos, a lo largo de un gradiente de concentración.  Transportadores: Ej.: Fe+2, Cd+2 por transportadores de iones metálicos divalentes.  Filtración a través de los poros de las membranas: Moléculas pequeñas, como la urea.  Fagocitosis / Pinocitosis: Sustancias insolubles; micro y La tasa de absorción depende de:  Concentración de la substancia en la superficie de absorción.  Características de la capa epitelial a través de la cual ocurre la absorción.  Intensidad de la sub-circulación micro-epitelial.  Propiedades fisicoquímicas del tóxico (Coeficientes de
  40. 40. Efecto del primer paso. Un producto ingerido debe: Recorrer el lumen del TGI y entrar a la pared intestinal. Escapar al metabolismo de los enterocitos Llegar al hígado y escapar al metabolismo de los hepatocitos. Reducción de la biodisponibilidad del producto parental. A través de la biotransformación de muchas de las sustancias absorbidas, se puede entonces reducir la toxicidad. Efecto del primer paso, que ocurre en primera instancia, después de la ingestión.
  41. 41. Distribución de los tóxicos. Los tóxicos transportados por el torrente sanguíneo, salen al espacio extracelular y pueden penetrar en las células. Endotelio de los capilares Difusión Espacios intercelulares acuosos Poros transcelulares: fenestrae A través de la membrana Acceso a su (s) sitio (s) de acción (una macromolécula) y/o de toxificación (una enzima intracelular). Sustancias liposolubles: Difusión hacia las células. Sustancias hidrofílicas: Espacios intercelulares e ingreso a través de la membrana por carriers.
  42. 42. Rutas de distribución de las substancias en función del sitio de ingreso. Tracto gastrointestinal (TGI) Aire inhalado (sitio de ingreso) Sistema respiratorio (pulmón y alvéolos) Vena porta Ingestión (sitio de ingreso) Heces (excreción) Exposición dérmica (sitio de ingreso) Bilis Hígado Piel Sangre y sistema linfático Aire exhalado (excreción) Membrana celular Receptores celulares Enlaces con proteínas Metabolismo Distribución de metabolitos libres o ligados Riñón Hueso Grasa Almacenamiento de tóxicos Vejiga Orina (excreción)
  43. 43. Segunda fase en el proceso de afectación por los tóxicos. Contacto humano: exposición Ámbito de la ciencia de la exposición Dosis interna Biodisponibilidad Acumulación, transformación, eliminación
  44. 44. 6. LA BIOTRANSFORMACIÓ N DE LOS TÓXICOS El metabolismo que sufren las substancias tóxicas en el organismo.
  45. 45. bioquímicas de los tóxicos. METABOLISMO DE LOS TÓXICOS Protóxico Convertido metabólicamente a una forma tóxica Metabolito activo para interacciones bioquímicas posteriores. Tóxico sistémico Metabolizado Detoxificado No transformado Excretado Compuesto parental activo para interacciones bioquímicas posteriores
  46. 46. Tipos de tóxicos finales y sus fuentes. } Oxígeno reactivo o especies de nitrógeno Xenobióticos parentales Iones Pb Tetradontoxina TCDD (Dioxina) Metil isocianato HCN CO Peróxido de hidrógeno Diquat, doxorrubicina, nitrofurantoina Cr(V), Fe(II), Mn(II), Ni(II) Paraquat CCl4 Benzo(a)pireno (BP) Benzo(a)pireno (BP) Peroxinitrito (ONOO-) Compuestos endógenos Metabolitos de xenobióticos Amigdalina HCN Arsenato Fluoroacetato Etilen glicol Hexano Acetaminofén O .2 + NO . Radicales hidroxilo (HO .) Arsenito Fluorocitrato Ácido oxálico 2,5-Hexanodiona N-Acetil -p-benzoquinoneimina CCl3OO. BP-7,8-diol-9,10-epóxido BP-catión radical Sulfonamidas Enlace albúmina bilirrubina . CCl3COO Ácidos grasos no – saturados Bilirrubina Radical lípido peroxilo CCl3COO . CCl3COO . HO . Ácidos grasos no saturados Ácidos grasos no – 4-hidroxinonsaturados 2-enal Proteínas Carbonilos proteínas.
  47. 47. Reacciones de biotransformación. REACCIONES PROCESO RESULTADO Fase I Primera fase de biotransformación enzimática en un proceso con varias etapas: Oxidación (suma un átomo de oxígeno al producto), reducción (agrega hidrógeno) o hidrólisis (incorpora agua). Producción de metabolitos. Eventual excreción del tóxico. Fase II Reacciones de “conjugación” – Un azúcar o un aminoácido se liga al tóxico o al metabolito. Generalmente productos muy solubles en agua que se pueden transferir con rapidez a la orina o la bilis. Fase III Intervención de proteínas trasportadoras o carriers. Movilización y eliminación de los metabolitos conjugados a través de las membranas biológicas.
  48. 48. Ejemplo: Biotransformación del benceno.
  49. 49. Características de los tóxicos finales.  Substancias que exhiben niveles extremos de acidez, alcalinidad, poder oxidante o capacidad de deshidratación.  Substancias reactivas, con grupos funcionales que reaccionan con biomoléculas de forma nociva.  Metales pesados.  Especies que se ligan a las biomoléculoas mediante enlaces, alterando su funcionamiento.  Compuestos solubles en lípidos.  Substancias miméticas, que compiten con los ligandos endógenos.
  50. 50. Factores que afectan el metabolismo de los tóxicos.  Factores genéticos. Polimorfismo que explica diferencias en el metabolismo y la vulnerabilidad a los tóxicos entre diferentes individuos.  Sexo. Diferencias metabólicas y hormonales.  Dieta. Muchas substancias presentes en la dieta pueden inhibir o inducir enzimas.  Co-exposición. Exposición a otras sustancias presentes en el ambiente.
  51. 51. GENERALES DE RESPUESTAS TÓXICAS. Diferentes respuestas orgánicas a la presencia de tóxicos.
  52. 52. Reacción del tóxico final con su “target” o blanco. Atributos del “target”: • Reactividad. • Accesibilidad. • Función crítica. Tipos de reacción: • Enlace no covalente. • Enlace covalente. • Extracción de hidrógeno. • Transferencia de electrones. • Reacción enzimática. Tóxico final Molécula “target” Resultados: • Disfunción. • Destrucción. • Formación de neoantígenos.
  53. 53. Respuestas del organismo a los tóxicos.    Carcinogénesis. Mutagénesis. Afectación sistémica, orgánica y tisular: • • • • • • • • • • • Respuestas tóxicas en la piel. Hepatotoxicidad - Hígado. Toxicidad sobre la Sangre y el sistema cardiovascular. Toxicidad del tracto respiratorio. Toxicidad del tracto gastrointestinal. Toxicidad del sistema inmunitario. Toxicidad del sistema endocrino. Neurotoxicidad - Sistema nervioso. Toxicidad del sistema reproductivo. Nefrotoxicidad – Hígado y vejiga. Toxicidad y desarrollo.
  54. 54. 8. DESARROLLO DE LA RESPUESTA TÓXICA Perturbaciones a escala molecular y celular.
  55. 55. Alteración de la función reguladora y del mantenimiento celular. La molécula “target” como determinante del efecto. Papel de la molécul a “target” Regulaci ón celular (señales) Mantenimien to celular El efecto Regulación inadecuada de la expresión genética Inapropiadas: • División celular: Neoplasia, teratogénesis. • Apoptosis: Involución de tejidos, teratogénesis. • Síntesis de proteínas: Ej.: proliferación de peroxisomas Regulación inadecuada de los resultados de las funciones celulares Ej.: Inapropiada actividad neuromuscular: • Tremor, convulsión, espasmo, arritmia cardiaca. • Narcosis, parálisis, parestesia. Mantenimiento interno perturbado Mantenimiento externo perturbado Perturbación de: • Síntesis de ATP • Regulación de Ca2+ Células • Síntesis de proteínas Afectadas/ • Función microtubular Muerte • Función de membranas celulares Alteración de la función de los sistemas integrados: • Ej.: Hemostasis Sangrado.
  56. 56. 9. MODELO GENERAL DEL PROCESO TOXICO Diagrama de integración de los procesos – de la fuente a la respuesta tóxica.
  57. 57. De la fuente al “target”.

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