Farmacologia en la Epilepsia

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Farmacologia en la Epilepsia

  1. 1. Unidad de Capacitación y Entrenamiento Epilepsia
  2. 2. Epilepsia  La epilepsia es un trastorno neurológico crónico y recurrente, caracterizado por movimientos involuntarios, alteraciones de la conciencia y diversas manifestaciones subjetivas que aparecen de manera súbita, durante breves episodios denominados crisis.  Constituyen la expresión clínica de un desorden paroxístico a nivel cerebral, en el cual millones de neuronas experimentan descargas anormales de alto voltaje, en forma simultánea e hipersincrónica. Este fenómeno puede quedar circunscrito a un área específica de la corteza o extenderse hasta abarcar una gran superficie de la misma.
  3. 3. Definiciones: Epilepsia: Una condición neurológica crónica caracterizada por crisis epilépticas recurrentes, que ocurren habitualmente recurrentes en forma espontánea. Crisis Epiléptica Manifestación clínica de una descarga excesiva o anormal (descarga epiléptica ) de neuronas del cerebro.
  4. 4. Epilepsia: Alteración de la función (disfunción) cerebral episódica, recurrente, de severidad variable y cambiante a lo largo del tiempo, con tendencia a la cronicidad, con una amplia gama de expresión de síntomas clínicos, de causas variadas y siempre resultado de descargas neuronales anormales. Una descarga neuronal anormal (descarga epiléptica) puede dar una gran variedad de síntomas clínicos dependiendo de su lugar de origen, de su propagación y de su duración. Esta disfunción puede ser evaluada a través de: • • • • Síntomas clínicos. Estudios neurofisiológicos ( electroencefalograma ) Variaciones de la circulación cerebral ( SPECT ) Variaciones en actividad metabólica cerebral ( PET, fRNM )
  5. 5. Manifestaciones clínicas de una descarga neuronal anormal (crisis epiléptica): • Motoras: Ej.: cambios del tono muscular, sacudidas musculares, versión de la cabeza o de la mirada, parálisis. • Sensitivas: Ej.:parestesias (“hormigueo”), hipoestesia (“adormecimiento”) • Sensoriales: Ej.: cambios de percepción visual (macropsias y micropsias), cambios en percepción auditiva. • Autonómicas: Ej.: cambios en coloración de la piel, salivación. • Psiquicas: Ej.: miedo, sensación de despersonalización. Fenómenos de “dejá vu” (ya visto) o “jamais vu” (nunca visto)
  6. 6. Clasificación de las Epilepsias: • Clasificación de Crisis Epilépticas: (ILAE 1981) Toma en cuenta los síntomas de la crisis y donde se origina inicialmente la descarga cerebral anormal • Clasificación de Sindromes Epilépticos: (ILAE 1989) Considera el tipo de crisis, edad de presentación y etiología (causa ) de las crisis. Tanto la clasificación de crisis como de sindromes epilépticos determinan conductas de exploración diagnóstica, terapia específica y orientan hacia el pronóstico de la enfermedad.
  7. 7. Crisis epilépticas I. Crisis parciales ( focales ) : La manifestación clínica y EEG inicial indica que existe activación de un sistema de neuronas limitado a una parte de un hemisferio cerebral. cerebral II. Crisis generalizadas : La manifestación clínica inicial indica compromiso simultáneo de ambos hemisferios cerebrales. La perdida de consciencia es invariable.
  8. 8. I. Crisis parciales 1. Parciales simples. ( Sin compromiso de conciencia ) 2. Parciales complejas. ( Con compromiso de conciencia ) 3. Parciales con generalización secundaria. (Parte en un área focal y se extiende involucrando ambos lados del cerebro)
  9. 9. II. Crisis Generalizadas: • ausencia • • • • • tónico-clónicas tónicas clónicas mioclónicas atónicas
  10. 10. Ubicación  Diferentes manifestaciones de acuerdo con la región cerebral afectada.  Por ello, es posible deducir la localización del foco epileptogénico de acuerdo a los signos y síntomas observados en el paciente  Las crisis parciales afectan regiones corticales, más o menos delimitadas
  11. 11. Epidemiologia        Prevalencia: 1,5 a 57 casos por 1.000 Hab. (1% de la poblacion General) Crisis Generalizadas: 30-40% Crisis Parciales: 45-65 % Sexo masculino Niveles socioeconómicos bajos Edad: más frecuente en la primera década de la vida y a los 50 años Disminuye la esperanza de vida
  12. 12. Epilepsia - Importancia  La epilepsia es capaz de alterar, en forma dramática, la calidad de vida del individuo, se acompaña de un alto grado de discapacidad y cuando no es controlada de manera adecuada, interfiere profundamente con: – – – El desempeño laboral Escolar Social.
  13. 13. Genética y Epilepsia:
  14. 14. ANTIEPILEPTICOS (ANTICONVULSIVANTE S)
  15. 15. Clasificación. 1. Antiepilépticos clásicos : – – – – – – – Fenobarbital (barbitúrico) Primidona Fenitoína Carbamacepina Acido valproico Etosuximida Benzodiacepinas. 2. Nuevos antiepilépticos : - Lamotrigina – Gabapentina – Vigabatrina – Tiagabina – Topiramato – Oxcarbamacepina – Levetiracetam ¿DIFERENCIAS?
  16. 16. Fisiopatología y mecanismo de acción de los antiepilépticos  Las neuronas localizadas en el foco epileptogénico sufren fenómenos de despolarización de membrana, con aparición de potenciales de acción repetitivos y sostenidos, tanto durante la crisis como en el intervalo interictal.  En la génesis de tales fenómenos interviene activamente: – Glutamato , neurotransmisor excitador que interactúa con varios tipos de receptores postsinápticos: – Receptor NMDA (N-metil-D-Aspartato): compuerta para la entrada de iones sodio y calcio, los cuales contribuyen a la despolarización sostenida de la membrana celular
  17. 17.  El bloqueo selectivo de los receptores glutaminérgicos es una estrategia efectiva para el control de la epilepsia: – – NMDA o Tipo kainato, Logra inhibir la generación de potenciales postsinápticos excitadores.
  18. 18.  Otra alternativa para impedir la generación y diseminación de las descargas: – hiperpolarizar la neurona mediante la activación de receptores tipo A para ácido gamma aminobutírico (receptores GABAA) que permiten el paso de iones de cloro al interior de la célula, disminuyendo el potencial de reposo y tornando la membrana menos excitable (hiperpolarizacion negativa).  Un efecto similar se obtiene sobre los receptores GABA tipo B (GABAB), los cuales están ligados a proteínas G de membrana y al ser activados, indirectamente promueven la apertura de los canales para salida de potasio.
  19. 19.  Generación de potenciales postsinápticos inhibidores: – El neurotransmisor GABA activa dos tipos diferentes de receptores produciendo entrada de cloro y salida de potasio lo cual hiperpolariza la membrana haciéndola menos excitable
  20. 20.  Otra forma para controlar las crisis epilépticas consiste en favorecer la acción de los mecanismos inhibidores normales, mediados por ácido gamma aminobutírico (GABA). – Benzodiacepinas y barbitúricos, activan los receptores GABAA.  Otra estrategia consiste en aumentar los niveles disponibles de GABA en la terminal sináptica: – Vigabatrín, bloquea la enzima GABA transaminasa (encargada de degradar dicho neurotransmisor) – Tiagabine, inhibe los procesos de recaptación, aumentando la disponibilidad de GABA en la sinapsis.  Se puede tambien incrementar de la eficacia de las sinapsis gabaérgicas: – Acido valproico, topiramato y gabapentína.
  21. 21. – Benzodiacepinas, barbitúricos, vigabatrín y tiagabine favorecen la actividad gabaérgica (aumentando la inhibición de las neuronas que generan las descargas paroxísticas).
  22. 22. Medicamentos clásicos  Objetivo original del tratamiento farmacológico de la epilepsia: “Reducir al máximo la frecuencia e intensidad de las crisis, con el mínimo de efectos colaterales”.  Para esto se cuenta con medicamentos como fenobarbital, primidona, carbamacepina, fenitoína, etosuximida, clonazepam y ácido valproico, los cuales han constituido por décadas alternativas disponibles en el arsenal terapéutico neurológico.
  23. 23. Nuevos fármacos     META ACTUAL: Controlar la enfermedad por completo y sin efectos farmacológicos adversos. Pocas veces alcanzada, entre 25% y 30% de los pacientes son refractarios a los esquemas tradicionales. Con la introducción de nuevos antiepilépticos, muchos de los enfermos anteriormente intratables AHORA pueden ser controlados. Felbamato, oxcarbacepina, lamotrigina, vigabatrín, clobazam, gabapentína, topiramato, levetiracetam, tiagabine, zonisamida y stiripentol.
  24. 24. Nuevos Antiepilepticos
  25. 25. Principal Mechanisms of Action of the New Antiepileptic Drugs LaRoche S., Helmers S. JAMA, February 4, 2004—Vol 291, No. 5 605
  26. 26. LEVETIRACETAM
  27. 27. Descripción    Analogo etilado de Piracetam Levetiracetam es enantiómero único, es (-)-(S)-a-eti8l-2-oxo-1-pirrolidino acetamida. No está químicamente relacionado con ninguna de las AEDs disponibles en la actualidad.
  28. 28. Farmacocinetica      Es rápida y completamente absorbido después de la administración oral. Farmacocinética lineal e invariable en el tiempo, con baja variabilidad intra e interpersonal entre 500 mg y 5000 mg. Vida media 6 a 8 horas. Aumenta en ancianos, y en sujetos con función renal alterada. NO produce interacciones farmacocinéticas con otras drogas. Presenta escasa unión a proteínas (< 10 %) y su volumen de distribución es cercano al volumen del agua intra y extracelular.
  29. 29. Absorción y Distribución     Absorción es rápida, peak plasmático 1 hora después de su administración oral en ayuno. La comida no afecta el grado de absorción. La biodisponibilidad es de un 100 %. Equilibrio farmacológico se alcanza 2 días después de comenzada la administración oral 2 veces al día.
  30. 30. Metabolismo y excreción       No es extensamente metabolizado en humanos. Vía de metabolización más importante (24 % de la dosis) es la hidrólisis enzimática. No depende del citocromo P450 hepático, y el 66 % de la dosis es excretado sin cambios químicos por la orina. Los metabolitos de levetiracetam no presentan actividad farmacológica y también son excretados por vía renal. El mecanismo de excreción es filtración glomerular con reabsorción tubular parcial. La filtración de Levetiracetam esta disminuida en pacientes con deterioro de la función renal.
  31. 31. Interacción entre Levetiracetam y otros AEDs  Levetiracetam no altera las concentraciones de otras AEDs, y estas tampoco influencian la farmacocinética de Levetiracetam: Fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona Anticonceptivos orales  No tiene influencia en la farmacocinética de Levetiracetam. No existe alteración de eficacia anticonceptiva y anticonvulsivante. Digoxina  No afecta la farmacocinética de digoxina, y esta no tiene influencia sobre la farmacocinética de Levetiracetam. Warfarina  Levetiracetam no afecta la fármaco-cinética de warfarina, ni afecta el tiempo de protombina. Warfarina no afecta la farmacocinética de Levetiracetam. Probenecid  No afecta la farmacocinética de Levetiracetam.
  32. 32. Poblaciones especiales Ancianos  El clearence disminuye en un 38 % y la vida media aumenta en 2,5 horas en pacientes ancianos respecto de adultos sanos. Pediátricos  La seguridad y efectividad de Levetiracetam en pacientes menores de 16 años no ha sido aún establecida. Insuficiencia renal  Se reduce la filtración en: – 40% en pacientes con alteración leve (CLcr= 50-80 ml/min) – 50% en pacientes con alteración moderada (CLcr= 30-50 ml/min) – 60% en pacientes con alteración severa (CLcr<30 ml/min). Alrededor del 50% de Levetiracetam es removido durante la hemodiálisis de 4 horas.  Dosis de Levetiracetam deben ser reducidas en aquellos pacientes con alteración de la función renal, y se deben administrar dosis suplementarias después de la diálisis. Insuficiencia hepática  No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con 
  33. 33. Evidencias Clinicas EFICACIA
  34. 34. The KEEPER trial: levetiracetam adjunctive treatment of partial-onset seizures in an open-label community-based study. Epilepsy Res. 2003 Oct;56(2-3):209-10. Morrell MJ, Leppik I, French J, Ferrendelli J, Han J, Magnus L. 1030 pacientes mayores a 16 años (Media:42) Levetiracetam: 500 mg BID, incrmentandose hasta 1500 mg BID Reducción A las 6 Semanas 50% 75% 100% 66,7% 52,4% 42,1% GES (Escala Global de Evaluación) Mejoria Marcada Mejoria 74,3% 37%
  35. 35. Use of levetiracetam in a population of patients aged 65 years and older: a subset analysis of the KEEPER trial. E pilepsy Behav. 2003 Dec;4(6):702-9. Ferrendelli JA, French J, Leppik I, Morrell MJ, Herbeuval A, Han J, Magnus L. 78 pacientes mayores a > 65 años Levetiracetam: 500 mg BID, incrmentandose hasta 1500 mg BID Reducción A las 12 Semanas 50% 75% 100% 76,9% 56,9% 40%
  36. 36. Seguridad del levetiracetam como tratamiento adyuvante en la epilepsia: el estudio SKATE en España REV NEUROL 2004; 38 (12): 1117-1122 J. Salas-Puig a, J.M. Serratosa b, C. Viteri c, A. GilNágel Rein Medicación antiepiléptica concomitante Estudio Abierto, Observacional y Prospectivo. Del 2002 al 2003 en 76 centros españoles 342 Pacientes >16 años Dosis: 500 mg/BID, hasta 1000 mg/BID
  37. 37. Seguridad del levetiracetam como tratamiento adyuvante en la epilepsia: el estudio SKATE en España REV NEUROL 2004; 38 (12): 1117-1122 J. Salas-Puig a, J.M. Serratosa b, C. Viteri c, A. GilNágel Rein Reducción porcentual respecto del valor histórico basal en la frecuencia de crisis parciales por semana durante el período de tratamiento en las distintas visitas. Porcentaje de pacientes que experimentaron una reducción ≥ 50% (porcentaje de respondedores) y de pacientes que experimentaron una reducción del 100% (desaparición de las crisis)
  38. 38. Eficacia del levetiracetam Vs. dosis. Porcentaje de pacientes con supresión de las crisis o respuesta al tratamiento (reducción superior al 50% de las crisis). n= número de pacientes con diversas dosis de LEV o con placebo. REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S110-S116 Herranz J.L., Argumosa A.
  39. 39. Eficacia de los nuevos antiepilépticos valorando la tasa de eficacia En este análisis se resta el porcentaje de pacientes con respuesta al antiepilép (reducción igual o superior al 50% en el número de crisis) del porcentaje de pacientes que respondieron al placebo. REV NEUROL 2002; 35 (3): 227-230 Arroyo S.
  40. 40. Metanálisis de la eficacia de los nuevos fármacos antiepilépticos Valoran la respuesta como reducción del número total de crisis superior al 50% Las OR más altas indican mayor eficacia. REV NEUROL 2002; 35 (3): 227-230 Arroyo S.
  41. 41. tanálisis de ensayos clínicos con nuevos antiepiléptic diante la técnica del número necesario de pacientes q se tratan para conseguir uno que responda (NNT) . REV NEUROL 2002; 35 (3): 227-230 Arroyo S.
  42. 42. Seguridad y Tolerabilidad
  43. 43. Tasa de efectos adversos de los nuevos antiepilépticos Pacientes que experimentan cada tipo de efecto adverso con el tratamiento antiepiléptico, menos la proporción de pacientes que sufren efectos adversos con el placebo REV NEUROL 2002; 35 (3): 227-230 Arroyo S.
  44. 44. etanálisis de la tolerabilidad de los nuevos fármacos antiepilépt Valorando la tasa de retirada del tratamiento Las odds ratio (OR) más bajas indican una mejor tolerabilidad. REV NEUROL 2002; 35 (3): 227-230 Arroyo S.
  45. 45. Buscando el Antiepileptico Ideal
  46. 46. Sistema de puntuación para valorar las característic farmacocinéticas de los fármacos antiepilépticos REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S110-S116 Herranz J.L., Argumosa A.
  47. 47. Características farmacocinéticas de los antiepilépticos en comparación con las del ‘fármaco ideal’. REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S110-S116 Herranz J.L., Argumosa A.
  48. 48. KOPODEX ® Mecanismo de acción Levetiracetam previene selectivamente la hipersincronización del estallido epileptiforme y la propagación de la actividad convulsiva:  Bloque los Canales de Ca++ de alto voltaje, reduciendo en esta forma el potencial de convulsión.  Revierte la inhibición de corrientes de Cl-, dependientes de GABA y Glicina  Inhibe las corrientes de K+ de rectificación retardada  En resumen, Levetiracetam tiene una acción selectiva sobre los patrones anormales de actividad neuronal, actuando por un mecanismo diferente al de los demas AEDs
  49. 49. KOPODEX ® Indicaciones y Uso  Levetiracetam está indicado en los pacientes adultos con epilepsia, como terapia concomitante en el tratamiento de las crisis convulsivas de inicio parcial, con o sin generalización secundaria. Contraindicaciones  Hipersensibilidad
  50. 50. KOPODEX ® Precauciones y advertencias Si se ha de suprimir la medicación con Levetiracetam se recomienda retirarlo de forma gradual (por ejemplo, reducciones de 500 mg dos veces al día cada 2 a 4 semanas).  Pacientes con insuficiencia renal pueden requerir un ajuste de la dosis.  No es necesario el ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. EMBARAZO  No debe utilizarse durante el embarazo, a menos que sea estrictamente necesario. LACTANCIA  No se recomienda la lactancia natural durante el tratamiento. PACIENTES PEDIATRICOS 
  51. 51. KOPODEX ® Dosis y Administración      Vía oral. Con o sin los alimentos. Dosis diarias de 1000, 2000 o 3000 mg, divididos dos veces al día. Dosis habitual en adultos y adolescentes de más de 16 años Iniciado con una dosis de 1000 mg/día, administrada dos veces al día (500 mg bid) como terapia concomitante. Se pueden realizar incrementos de dosis de 1000 mg/día cada 2 semanas hasta una dosis máxima de 3000 mg/día.

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