"Evolutionaire geneeskunde
U bent wat u eet, maar u moet weer worden wat u at" Door F.A.J. MUSKIET. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2005; 30: 163-184
Meer informatie over voeding en gezondheid is te vinden op:
http://nl.topwiki.nl/index.php/Voeding_%26_Gezondheid
http://www.tophealthfacts.nl
en
http://pinterest.com/tophealthfacts/
De kosten van het energieakkoord (2019) - Stichting MWB
Frits Muskiet - Evolutionaire geneeskunde U bent wat u eet, maar u moet weer worden wat u at
1. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2005; 30: 163-184
Evolutionaire geneeskunde
U bent wat u eet, maar u moet weer worden wat u at1
F.A.J. MUSKIET
Darwin beschouwde de leefomstandigheden als de Trefwoorden: evolutie; genetische ziekten; natuurlijke
belangrijkste drijvende kracht achter de evolutie. selectie; omgevingsfactoren; voeding; preventie; hart-
Organismen voorzien de natuur van een grote geneti- en vaatziekten; essentiële vetzuren; vitaminen
sche diversiteit en de natuur maakt hieruit een keuze.
Ons genoom is gedurende de evolutie dus bij uitstek “Nothing in biology makes sense without evolution”
aangepast aan de omgeving, waaronder klimaat, voe- is een uitspraak die in 1973 werd gedaan door Theo-
ding en pathogenen. Homo sapiens is ongeveer dosius Dobzhansky, één van de grondleggers van de
160.000 jaar oud en ons genoom muteert met een neo-Darwinistische evolutietheorie (i.e. de samen-
snelheid van ongeveer 0,5% per miljoen jaar. Door de gevoegde theorieën van Darwin en Mendel). Daaraan
snelle verandering van onze omgeving in de afgelopen kan worden toegevoegd dat ‘nothing in medicine
100 jaar hebben we een conflict veroorzaakt tussen makes sense without biology’. Toch speelt de evolu-
ons nog in het paleolithisch tijdperk (2,5*106 tot 104 tietheorie slechts een bescheiden rol in de genees-
jaar geleden) verkerend genoom en deze omgeving. kunde. Dat is met name te betreuren in dit tijdperk
Dit conflict, en niet ons genoom per se, is de belang- van ‘het genoom’, waarbij de snel toenemende kennis
rijkste oorzaak van de huidige chronische (degenera- van de genetica de indruk kan wekken dat alle medi-
tieve) ziekten, waaronder diabetes mellitus, hart en sche ellende voortkomt uit ons erfelijk materiaal.
vaatziekten, bepaalde vormen van kanker en enkele ‘Evolutionaire geneeskunde’ (1), ook wel ‘(neo)-Dar-
psychiatrische ziekten. Inzake de voeding begon dit winistische geneeskunde’, leert ons daarentegen dat
conflict ongeveer 10.000 jaar geleden bij de overgang ons genoom nagenoeg perfect is, maar dat we ons in
van ons bestaan als jager-verzamelaars naar een agra- zowel de gezondheidszorg als de volksgezondheid de
rische samenleving die gepaard ging met een hoge lessen van Darwin onvoldoende ter harte nemen. Op
consumptie van koolhydraten. Het conflict is geësca- zoek naar de oorsprong van de soorten had Herbert
leerd vanaf de industriële revolutie, en in een stroom- Spencer het in 1851 over de ‘survival of the fittest’
versnelling geraakt vanaf het begin van de vorige (waarmee hij bedoelde ‘evolutionary fittest’) en lan-
eeuw, onder andere door een hoge inname van verza- ceerde Charles Darwin in 1859 de door de biologen
digd vet en van mono- en disacchariden, een lage in- geprefereerde term ‘natural selection’. Met ‘natuur-
name van vis en een ongunstige balans tussen energie lijke selectie’ verwees Darwin met name naar de
inname en fysieke activiteit. We realiseren ons onvol- invloed van ‘de leefomstandigheden’ (‘conditions of
doende dat we een product zijn van de natuur. Na- existence’). Deze leefomstandigheden beschouwde
bootsing van de paleolithische leefomstandigheden hij als de belangrijkste drijvende kracht in de evolu-
naar moderne inzichten is van belang voor zowel pri- tie: het zijn vooral de factoren uit onze directe omge-
maire als secundaire preventie. Educatie vanaf de ving die (passief) selecteren uit de aangeboden gene-
schoolleeftijd, (meer) aandacht voor voeding/leefstijl tische diversiteit, en in mindere mate de (actieve)
in de studies geneeskunde en farmacie, en een ver- ‘sexuele (partner)selectie’, de competitie binnen de
plichte productinformatie die (veel) verder gaat dan soort, en de competitie met andere diersoorten. De
de huidige summiere aanduidingen kunnen een gun- achtergrond van de genetische diversiteit stamt uit het
stige rol spelen bij de beslechting van het conflict. werk van Gregor Mendel van rond 1865. De geneti-
sche diversiteit die aan de omgeving wordt aangebo-
den bleek voort te komen uit de ‘gene-shuffling’ en
de ‘cross-overs’ die optreden in de meiose, waardoor
Pathologie en Laboratoriumgeneeskunde, Universitair elk mens het product is van de tenminste 8x1012 op-
Medisch Centrum Groningen
ties die mogelijk zijn bij een enkele bevruchting.
Correspondentie: Prof. dr. Frits A.J. Muskiet, Pathologie en Deze recombinaties introduceren echter geen veran-
Laboratoriumgeneeskunde, CMC-V, Kamer Y1.147, Universi- deringen in de totale genen pool. Daarvoor dienen
tair Medisch Centrum Groningen, Postbus 30.001, 9700 RB aan deze pool, door middel van spontane mutaties,
Groningen nieuwe genen te worden toegevoegd. Of deze be-
E-mail: f.a.j.muskiet@lc.umcg.nl staansrecht hebben wordt vervolgens door de natuur
1
Samengesteld ter gelegenheid van de ‘Prof. Dr. J.S. Faber
beoordeeld.
Lezing’ op 14 oktober 2004 in het Universitair Centrum voor In dit artikel wordt onderbouwd dat de verreweg be-
Farmacie, Rijksuniversiteit Groningen, ten behoeve van een langrijkste oorzaken van de huidige typisch westerse
breder publiek. ziekten niet in ons genoom moeten worden gezocht
Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2005, vol. 30, no. 3 163
2. (2), maar in een conflict met de door onszelf veran- aan het overvloedig aanwezige LDL. Vanaf om-
derde omgeving (1-16); hier vooral toegespitst op een streeks 1900 zijn de veranderingen in onze voeding
conflict met onze voeding. Vanuit de klassieke ‘na- en leefstijl in een stroomversnelling geraakt en is de
ture or nurture’-discussie en de tekortkomingen van hiermee gepaard gaande stijging van het risico van
de genetica om onze huidige ‘grote’ ziekten te verkla- hart- en vaatziekten (CAD) mogelijk als eerst tot
ren wordt teruggaan naar onze oorsprong als soort uiting gekomen in personen met FH. Zoals treffend
om hieruit ons onvermogen te verklaren om de steeds verwoordt door Bray (3) “laadt de genetische achter-
snellere culturele veranderingen te kunnen volgen. grond het pistool, maar haalt de omgeving de trekker
over”. In dit geval heeft echter niet een natuurlijke
‘Nature or nurture’? verandering van onze omgeving, maar hebben wijzelf
In deze tijd van het ‘human genome project’, ‘ge- de trekker overgehaald, met als gevolg ziekte op
nomics’, ‘transcriptomics’, ‘proteomics’ en andere korte termijn en het verdwijnen van de onderliggende
‘-omics’, is het voor het bewaren van het noodzake- allelen op lange termijn. Analoog hieraan kunnen we
lijke evenwicht van belang om wat terrein terug te ons afvragen waarom genen voor cystische fibrose,
winnen voor de invloed van omgevingsfactoren op de hemochromatose (HFE) en methyleen-tetrahydrofo-
fenotypische expressie van een organisme en daaraan laatreductase(MTHFR)polymorfisme zich zo wijd
toe te voegen de langetermijninvloed van omgevings- konden verspreiden als ze slechts nadelen met zich
factoren op de soort. Het wordt steeds duidelijker dat meebrengen. En waarom vinden we deze allelen
onze genen niet een starre ‘blauwdruk’ zijn van ons vooral in de blanke bevolking? Om wijdverspreide
leven, maar dat we ons genoom (‘genotype’) beter ziekten met een genetische basis te doorgronden lijkt
kunnen beschouwen als een soort globaal recept, het dan ook van belang om de evolutionaire achter-
waaruit aan de hand van de ingrediënten uit de omge- grond van hun conservering te begrijpen. Conform de
ving, maaltijden van uiteenlopende kwaliteit (‘feno- wetten van de evolutie is deze bedoeling veelal ge-
typen’) kunnen worden samengesteld; een fenomeen legen in een genetische aanpassing aan de leefom-
dat we goed kennen uit de ontwikkelingsbiologie, al- standigheden, want het zijn immers vooral de leef-
waar het wordt aangeduid met ‘ontwikkelingsplastici- omstandigheden die beslissen of het nieuwe allel
teit’ (‘developmental plasticity’). De aloude ‘nature bestaansrecht heeft.
or nurture’-controverse is mogelijk toe aan vervan- Een genetische basis voor ziekten die in korte tijd
ging door ‘nature via nurture’ waaruit, afhankelijk epidemische vormen aannemen is dan ook zeer on-
van de aard van de interactie tussen omgeving en ge- waarschijnlijk, tenzij de stelling is dat ons genoom
noom, de uitkomst op korte termijn kan variëren van ons tegen alles dient te beschermen. Onder het motto
gezondheid tot ziekte, en op de lange termijn (i.e. in ‘voorkómen is beter dan genezen’ is hierbij de enige
evolutionaire terminologie) van succesvolle vermenig- vraag met welke omgevingsfactor(en) we te doen
vuldiging tot uitsterven. Langetermijninvloeden van hebben en daar de juiste conclusies uit te trekken.
omgevingsfactoren op onze soort zijn niet met harde Bijvoorbeeld, epidemiologische gegevens (20) laten
bewijzen te onderbouwen, want de evolutie werkt zien dat de (sterke) toename van astma gerelateerd is
slechts langzaam, maar er zijn inmiddels vele aanwij- aan specifieke omgevings- en infectiefactoren, zoals
zingen die consistent in dezelfde richting wijzen. het leven in steden, hogere blootstelling aan huisstof-
Een voorbeeld kan worden ontleend aan familiaire mijt, atmosferische verontreiniging, verandering van
hypercholesterolemie (FH; een overerfbaar LDL-re- leefstijl, roken van de moeder, dieselgassen en gebrek
ceptordefect), hetgeen een conditie is die in de ge- aan blootstelling aan infecties op de kinderleeftijd (de
neeskunde doorgaans wordt beschouwd als een ‘puur z.g. hygiënehypothese). We kunnen hierbij dus lang
genetische ziekte’. FH is een autosomaal-dominante en breed praten over diversiteit in de vatbaarheid
aandoening, die wordt gekarakteriseerd door een voor astma, maar vanuit de volksgezondheid gezien
sterk verhoogd serumcholesterol en een meer dan is de enige conclusie dat we zelf de bijl aan de wortel
50% cumulatief risico op fataal of niet-fataal verlo- hebben gezet van de genen die ons tegen astma be-
pende atherosclerotische ziekte in aangedane mannen schermen of dat we de genen die ons gevoeliger ma-
tot de leeftijd van 50 jaar, en een cumulatief risico ken voor astma hebben geactiveerd. Blijkbaar vallen
van 30% in aangedane vrouwen tot de leeftijd van 60 hierbij de eerste slachtoffers in de meest gevoelige
jaar (17). Logischerwijs wordt FH, met een hetero- genotypes, waarnaar we refereren als ‘genetische vat-
zygotiefrequentie van 1/500 in de blanke bevolking, baarheid voor astma’. Vanuit de gezondheidszorg ge-
momenteel dan ook in kaart gebracht, hetgeen in Ne- zien, en met name ten behoeve van de ontwikkeling
derland gebeurt via indexpatiënten en daaropvolgend van geneesmiddelen, is het voor het verkrijgen van
familieonderzoek (18). Merkwaardigerwijs bood FH pathofysiologisch inzicht uiteraard wel van belang
vóór 1900 echter een overlevingsvoordeel, maar dat om te weten met welke genen we het conflict hebben
sloeg na 1900 om naar het bovengenoemde overle- veroorzaakt, maar dat maakt astma nog geen ‘geneti-
vingsnadeel (19). Hierbij is de gedachte dat een hoog sche ziekte’.
serumcholesterol een voordeel met zich meebracht in
de tijd dat infectieziekten nog wijdverspreid voor- Genetische ziekte
kwamen. Deze hypothese wordt ondersteund door de Wat is eigenlijk de definitie van een ‘puur genetische
waarneming dat LDL-receptor-deficiënte muizen be- ziekte’ als met een fenylalaninearme voeding kan
schermd zijn tegen letale endotoxemie en ernstige worden voorkómen dat fenylketonurie (PKU) ont-
Gram-negatieve infecties doordat endotoxine bindt spoort, en waarom lopen er in Saudi-Arabië mensen
164 Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2005, vol. 30, no. 3
3. rond die homozygoot zijn voor sikkelhemoglobine houding op na hielden (29). Deze z.g. ‘Middle pas-
maar nagenoeg geen symptomen van de sikkelziekte sage hypothese’ is (heftig) omstreden, maar zou,
vertonen (21)? Blijkbaar spelen de leefomstandighe- naast een laag geboortegewicht (30), de huidige hoge
den eveneens een rol bij ziekten die we momenteel prevalentie van zoutgevoeligheid, hypertensie, be-
louter op het conto van de genetica schrijven en roerte en eindstadium van nierziekten in de Ameri-
speelt ook de genetische omgeving van het ‘ziekte- kaanse en Caraïbische negroïden kunnen verklaren.
veroorzakende gen’ een modulerende rol via z.g. In Afrika wonen prostituees die al meerdere malen
‘modifier genes’ (22, 23). Mogelijk is de rol van deze besmet zijn met HIV maar nooit AIDS zullen ontwik-
factoren in sommige gevallen zelfs belangrijker dan kelen (31) en in Europa wonen individuen die van-
de aanwezigheid van het ziekte-veroorzakende gen wege een 32 kb-deletie in het CCR5-gen (CCR5∆32)
per se. beschermd zijn tegen HIV-infectie (32). Dit gen co-
Vanuit de epidemiologie wordt een genetische in- deert voor de chemokinereceptor CCR5 en wordt
vloed veelal ontleend aan de mate van concordantie door HIV als cofactor gebruikt om T-cellen te infiltre-
in monozygote tweelingen, maar dat levert een ge- ren. Deze mutatie is reeds enkele honderden jaren
vaar op als niet gecorrigeerd wordt voor concordantie aanwezig als bescherming tegen een onbekend orga-
in dizygote tweelingen. Een eeneiige tweeling heeft nisme. Het tot voor kort latente overlevingsvoordeel
weliswaar een (grotendeels; 24) gelijke genetische van CCR5∆32-homozygoten voor AIDS is sinds de
constitutie, maar heeft, evenals een twee-eiige twee- intrede van HIV in stelling gebracht en zal dit allel op
ling, ook op hetzelfde moment in dezelfde baarmoe- indirecte wijze in frequentie doen toenemen. Zoals
der (i.e. omgeving) gezeten. Bekend is dat de groei vele handelingen in de geneeskunde, kan succesvolle
van zowel monozygote als dizygote tweelingen af- behandeling van patiënten met HIV dus worden op-
neemt vanaf de 30ste zwangerschapsweek (24). De gevat als het succesvol tegenwerken van de evolutie.
Barker-hypothese (25-27), ook wel genaamd de Een voorbeeld van merkbare evolutionaire druk kan
‘hypothese van het zuinige fenotype’ (‘thrifty pheno- worden ontleend aan sikkelcelanemie, die beschouwd
type’), leert ons dat de kwaliteit van deze baarmoeder- wordt als het prototype van een monogene ziekte. Het
omgeving, zoals ontleend aan het geboortegewicht, sikkelgen is echter een evolutionair succes: het gen is
van grote invloed is op het ontstaan van enkele chro- tussen de 70.000 en 150.000 jaar geleden op onafhan-
nische ziekten op latere leeftijd, waaronder CAD, kelijke wijze op tenminste 4 verschillende locaties in
type-2-diabetes-mellitus en zelfs een ziekte als schi- Afrika en 1 locatie in Saudie-Arabië/Centraal India
zofrenie (28). Inzake het risico van CAD geeft deze ontstaan en verspreidt zich in sommige delen van
hypothese aan dat de omgeving ons, ongeacht het ge- Afrika nog steeds vanwege de selectiedruk van de
notype, kan programmeren voor een ‘zuinig bestaan’, malariaparasiet (33, 34). Hierbij wordt het kind dat
en dat er met name een conflict ontstaat indien deze homozygoot (HbSS) is voor sikkelhemoglobine aan
intra-uteriene programmering voor ‘zuinigheid’ wordt de natuur opgeofferd, ten gunste van betere over-
gevolgd door extra-uteriene ‘overvloed’. Populair ge- levingskansen van heterozygote broertjes/zusjes
zegd: als je voor een dubbeltje geboren bent moet je (HbAS), vergeleken met broertjes/zusjes met het
je niet gedragen als een kwartje. wildtype (HbAA). In Nigeria is malaria de voor-
Het is dus niet eenvoudig een definitie te geven van naamste doodsoorzaak in de eerste 5 levensjaren; bij
een ‘genetische ziekte’ omdat elk fenotype per defi- de geboorte bedraagt de HbAS-prevalentie 24% en
nitie een combinatie is van genotype en omgevings- op de leeftijd van 5 jaar en ouder is deze gestegen tot
factoren. ‘Genetische vatbaarheid voor een ziekte’ en 29% (34). Ook in Kenia hebben pasgeborenen met
‘hoge penetrantie’ zijn arbitraire kwalificaties op de HbAS in de eerste 5 levensjaren een betere over-
vloeiende schaal van de invloeden van genotype en leving dan kinderen met HbAA en HbSS (33). Een
omgeving op een individu. De genetische variëteit in ‘steady state’ van het percentage HbS-dragers is in
de ‘germline’ waar we momenteel in de geneeskunde deze malariagebieden blijkbaar nog steeds niet be-
tegenaan kijken is een momentopname die vooral te reikt. Kennelijk kunnen we het spontaan niet winnen
begrijpen is vanuit de evolutie en met name voort- van de malariaparasiet en is tot nader order sprake
komt uit de selectiedruk die wordt uitgeoefend door van een status-quo. Deze situatie zal naar alle waar-
onze leefomstandigheden. schijnlijkheid worden verbroken door de opwarming
van de aarde, waardoor het leefgebied van de mala-
Selectiedruk riamuskiet wordt verruimd en deze vanuit Afrika kan
De evolutie is nog niet ‘af’ en de omgeving oefent optrekken naar de huidige ‘gematigde klimaten’. In
nog steeds een grote selectiedruk uit. Uiteraard ook het verlengde hiervan beschikken de microbiologen
op ons, maar evenals andere soorten hebben we ons over angstaanjagende scenario’s die de gevolgen be-
als soort via genetische diversiteit zo goed mogelijk schrijven van de aanpassing van het West-Nijlvirus
ingedekt tegen toekomstige veranderingen van de aan nieuwe vectoren en de verdere verspreiding naar
leefomstandigheden. De erbarmelijke omstandighe- Z-Amerika, of het ontstaan van nieuwe micro-orga-
den bij het vervoer van slaven over de Atlantische nismen, zoals een aan de mens geadapteerde vogel-
Oceaan in de 16e tot 19e eeuw, met 30% mortaliteit griep. Naar analogie van de Spaanse griep uit 1918
door ernstige stoornissen in de elektrolythuishouding laat het zich raden hoe een eventuele pandemie zal
(transpiratie, diarree, overgeven, o.a. door dysente- uitpakken in de overleving van diegenen die hiervoor
rie), hebben mogelijk een selectie teweeggebracht zeer gevoelig zijn of juist (passieve) resistentie bezit-
van diegenen die er een efficiënte water- en zouthuis- ten.
Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2005, vol. 30, no. 3 165
4. De invloed van de omgeving op het fenotype wordt hiervan leidt tot een veranderd eiwit (42, 43). Kleine
mogelijk nog te weinig gebruikt om daarmee ons verschillen in ons genoom kunnen blijkbaar de oor-
voordeel te doen in de geneeskunde en daarbij niet zaak zijn van grote fenotypische verschillen, maar
direct naar een geneesmiddel te grijpen. Naar analo- toch verkeert het overgrote deel van ons genoom nog
gie van een fenylalanine-arm dieet voor de patiënt in de paleolithische tijd (‘stenen tijdperk’) van de
met PKU, zoutbeperking (en een diureticum) als eer- Oost-Afrikaanse omgeving. Dit stenen tijdperk strekt
ste keuze bij hypertensie van de negroïd, of het zich uit van 2,5 miljoen- tot ongeveer 10.000 jaar ge-
voorkómen dat patiëntjes met ‘severe combined im- leden, en op deze tijdschaal is de 160.000-jarige leef-
munodeficiency’ (SCID; een adenosinedeaminase- tijd van Homo sapiens niet erg indrukwekkend.
defect) in contact komen met pathogenen, is er bij- Vergeleken met de aanpassingssnelheid van ons ge-
voorbeeld geen a-priori-reden om aan te nemen dat noom zijn onze huidige culturele veranderingen snel,
we door de aanpassing van zijn/haar omgeving de en lopen de hiermee gepaard gaande veranderingen
symptomatologie van de patiënt met HbSS niet van onze omgeving in toenemende mate vóór de ge-
(deels) zouden kunnen onderdrukken. Met het terug- netische muziek uit. Wij zijn ons vaak te weinig be-
draaien van de perinatale switch van de hemoglobine- wust van de consequenties van deze veranderingen
gamma-keten naar de beta-keten (en daarmee dus de (1-16). Om conflicten tussen omgeving en ons ge-
vervanging van het HbS door HbF) zou de ziekte in noom te voorkómen hebben we, in het algemeen ge-
principe volledig kunnen worden genezen. Zoals we sproken, onvoldoende inzicht in onze fysiologie. Zo
verderop zullen zien is dit, in het licht van de snel is het bijvoorbeeld onwaarschijnlijk dat we op korte
toenemende kennis van de invloed van voedings- termijn Mars zullen koloniseren. Zelfs niet op mid-
stoffen op de expressie van ons genoom, bepaald denlange termijn. Als onze aardappelen al op Mars
geen illusie. willen groeien dan is het de vraag of ze, vanwege de
Vanuit de evolutie gezien spelen de leefomstandig- lokale bodemsamenstelling, niet toxisch voor ons zul-
heden dus de belangrijkste rol in de selectie uit de len zijn, dan wel deficiënties zullen veroorzaken.
aangeboden genetische diversiteit. De invloed van de Want ook de aardappel is wat-ie eet. Voor de zeker-
leefomstandigheden op een individu begint reeds in heid zullen we dus onze eigen aardappelen moeten
de baarmoeder, en zoals we zullen zien reeds vóór de meenemen. Dit is niet louter theoretisch, want op de
conceptie. De eicel waaruit elk van ons (deels) is op- aarde zijn hiervan sprekende voorbeelden. Zo is het
gebouwd, werd immers reeds aangelegd in de baar- seleniumgehalte in onze voeding bijvoorbeeld afhan-
moeder van onze grootmoeder en werd daarmee dus kelijk van het seleniumgehalte van de bodem waarop
blootgesteld aan de leefsomstandigheden van twee de planten groeien en ons vee graast. In overeenstem-
generaties. Om te begrijpen aan welke leefomstandig- ming hiermee zijn er in China gebieden waar de be-
heden we ons als soort hebben aangepast moeten we volking lijdt aan seleniumintoxicatie terwijl in andere
echter nog verder teruggaan in de tijd. gebieden van de wereld (waaronder eveneens China)
seleniumdeficiëntie voorkomt (44). Ondanks een in-
De evolutie van ons genoom name boven de ‘aanbevolen dagelijkse hoeveelheid’
In onze veilige omgeving, ingeënt tegen veel voorko- (ADH), worden (o.a. in Iran) mensen zinkdeficiënt
mende infectieziekten en niet beslopen door een roof- vanwege de hoge fytaatgehaltes van het lokale brood.
dier dat ons in gedachte heeft als maaltijd, zijn we Ons genoom is dus bestemd voor een bepaalde omge-
ons er nauwelijks van bewust dat we een deel zijn ving (waaruit we onze voeding betrekken), want het
van de natuur, dat het de natuur is die ons aanstuurt, is immers het product van die omgeving, en aanpas-
dat ons genoom strikt bestemd is voor deze natuur en singen van ons genoom verlopen in het algemeen
wel dié natuur waarop ons huidige genoom is geëvo- slechts langzaam. Ons genoom beschermt uitsluitend
lueerd. Dat is voor een inheemse bevolking deels de tegen omgevingsfactoren die in de evolutie bedrei-
direct omringende natuur, maar voor ons allen de gend waren voor succesvolle overleving en reproduc-
Oost-Afrikaanse bakermat van hominiden2 (35-37). tie. Dit ligt nogal genuanceerd, want die omgeving
De evolutie van de mens begon 5-6 miljoen jaar ge- was niet voor ons allen gelijk. Hoe zag die omgeving
leden toen we een gemeenschappelijke voorvader er dan wel uit?
hadden met de huidige chimpansees en bonobo’s. Via
intermediairen, zoals de Australopitheci, Homo habi- De consequenties van ‘Out of Africa’
lis (‘werkmens’) en Homo erectus (‘rechtopstaande Zoals gezegd zijn alle huidige mensen genetisch ver-
mens’), en onze gemeenschappelijke voorouders (de want aan gemeenschappelijke stamvaders en stam-
eerste Homo sapiens, ‘wijze mens’; zo'n 160.000 jaar moeders van zo’n 160.000 jaar geleden. Op grond
geleden) duurt deze voort tot aan de huidige dag (38, van de huidige interindividuele genetische verschillen
39). Ons genoom verandert slechts langzaam. De wordt geschat dat deze ‘founder’-populatie, in de ter-
moleculaire-klokhypothese postuleert een verandering minologie van de populatiegenetica ook wel een
van ongeveer 0,5% per miljoen jaar (40). Ons ge- ‘flessehals’ genoemd, bestond uit zo'n 10.000 perso-
noom verschilt bijvoorbeeld voor slechts 1,24% met nen, hoewel recentere analyses spreken over 700 (45).
dat van de chimpansee (41) en wij mensen zijn in
deze voor meer dan 99,9% aan elkaar gelijk. Het aan- 2
Onder hominiden worden hier (klassiek) verstaan Homo sa-
tal ‘single nucleotide polymorphisms’ (SNPs; de ver- piens en al zijn uitgestorven voorlopers en verwanten die
reweg meest voorkomende mutaties) wordt geschat rechtop stonden, en kleine hoektanden en een vergrote hersen-
op 2,1*106, i.e. 1 per 1.250 bp, en minder dan 1% inhoud hadden, inclusief de Australopitheci.
166 Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2005, vol. 30, no. 3
5. Figuur 1. Twee verschillende visies op de verspreiding van hominiden over de wereld volgens de ‘Out of Africa’-theorie. H geeft op
deze tijdsas aan de datering van de oudste Homo sapiens die tot nu toe is gevonden (zie ook figuur 2). Bron: Stringer (35), en White
en medewerkers (53).
In de 3e grote ‘Out of Africa’-golf (figuur 1; 35-37) Hawaï/andere Pacifische eilanden. Hierbij wordt
heeft een sub-Saharapopulatie van onze vroege voor- slechts onderscheid gemaakt op grond van een hand-
ouders zich vervolgens verspreid over de wereld. jevol genen die tot expressie komen in de vorm van
Analyses van mitochondriaal DNA laten zien dat er uiterlijke kenmerken (48). Overeenkomend met deze
geen vermenging is opgetreden met de toen eveneens 5 rassen en de veronderstelde verspreidingsroute van
in Europa aanwezige Neanderthalers (46). ‘Natural Homo sapiens over de wereld geeft multivariate ana-
selection’ sluit niet uit dat de toenmalige Homo sa- lyse van microsatellietmarkers in 52 populaties een
piens deze tak heeft uitgemoord (47). Vanwege het clustering te zien in 5 regio’s, met een afnemende ge-
ontbreken van voldoende fossielen is het tot nu toe netische variatie in de volgorde: sub-Sahara-Afrika>
nagenoeg onmogelijk gebleken om een betrouwbaar Eurazië>Oost-Azië>Oceanië>Amerika (45).
chronologisch beeld te construeren van de versprei- De genetische variatie die tot stand kwam via muta-
dingsroute van Homo sapiens over de wereld. Deze tie, natuurlijke selectie, ‘gene flow’ en ‘genetic drift’,
begon zo’n 100.000 jaar geleden en vond waarschijn- volgend op de ‘Out of Africa’-migratie, kunnen we
lijk plaats vanuit Oost-Afrika naar de rest van Afrika echter slechts zeer ten dele afleiden uit de genen die
en het Midden-Oosten, en vanuit het Midden-Oosten voor onze uiterlijke kenmerken coderen. Indien we
naar Europa, Noord-Azië/Noord-Amerika/Zuid-Ame- de totale genetische variatie van de huidige mens op
rika en Zuid-Oost-Azië/Australië). Anatomisch mo- 100% stellen, dan blijkt dat er een grotere variëteit
derne mensen waren 115, 62, 45 en 35 duizend jaar bestaat tussen individuen binnen een bepaalde popu-
geleden reeds aanwezig in respectievelijk Israël, Aus- latie (93-95%), dan tussen de populaties binnen een
tralië, West-Azië en Europa (35). Zonder voortdu- enkel ras (2%), of tussen de rassen onderling (3-5%)
rende ‘mixing’ konden populaties die gescheiden (49, 50). De overgangen tussen de rassen/regio’s zijn
werden door grote afstand (‘gene flow’), hoge berg- vloeiend en de geschiedenis van Homo sapiens is
ruggen of brede rivieren min of meer afzonderlijk simpelweg te jong voor een zinvol biologisch onder-
evolueren in de tijd. Mogelijk veroorzaakte de vulka- scheid op basis van ras. Overeenkomend met het ont-
nische winter die 70.000 jaar geleden volgde op de staan van Homo sapiens in Afrika hebben Afrikanen
uitbraak van de Indonesische Toba-vulkaan een de grootste genetische diversiteit en staan niet-Afri-
tweede (wereldwijde) ‘flessehals’ en een daarmee sa- kanen in deze dichter bij elkaar. Met andere woorden:
menhangend verlies van allelen door ‘genetic drift’ willekeurige donkere Afrikanen (extrema: b.v. de
(het door toeval verliezen van allelen in kleine popu- Zuid-Afrikaanse San vs. de Keniaanse Mkamba) ver-
laties). Zo ontstonden, verspreid over de wereld, en schillen sterker van elkaar dan sommige donkere
verder geselecteerd door de lokale omgeving, uit- Afrikanen (b.v. de Keniaanse Mkamba) verschillen
eindelijk de 5 rassen die in de biologie worden van blonde blauwogige Kaukasische individuen met
onderscheiden: i.e. negroïd, Kaukasisch, Aziatisch, een blanke huidskleur. Australische aboriginals staan
inheemse Alaska/-Amerikaanse indiaan, en inheems- genetisch ook dichter bij andere niet-Afrikanen dan
Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2005, vol. 30, no. 3 167
6. bij de Afrikanen (40). Wel is het uiteraard zo dat we dige mens meerdere keren aangepast. Huidskleur is
momenteel geen sikkelziekte hoeven te vermoeden derhalve van geen waarde voor de fylogenetische
bij een blanke Kaukasiër, maar evenzo heeft ook de classificatie (51). Het enige dat donkere Afrikanen in
inheemse donkere Zuid-Afrikaan een kans op de deze gemeen hebben is dat ze geadapteerd zijn aan
sikkelziekte gelijk aan nul. een hoge UV-bestraling en dat ze dus, t.o.v. de in-
Vanwege de migratie waren aanpassingen nodig, zo- heemse bevolking, een nóg grotere kans lopen om vi-
als de reeds genoemde kleur van de huid. Het blijkt tamine-D-marginaal te worden bij emigratie naar lan-
dat de huidskleur van een inheemse bevolking sterk den op hogere breedtegraden. Geschat wordt dat een
gecorreleerd is met de blootstelling van hun woonge- persoon met een donkere huid in de UK per week 3
bied aan UV-straling (51, 52). De eerste Homo sa- zonnebadsessies van elk 2 uur moet ondergaan om
piens (figuur 2; 53, 54) was zwart om zich te bescher- een optimale vitamine-D-status te verkrijgen (56).
men tegen UV-geïnduceerde beschadiging van de Een compensatie van hun calciumhuishouding door
zweetkliertjes en de fotolyse van circulerend folaat eveneens melk te gaan drinken is geen goed idee, met
tijdens passage in de oppervlakkige bloedvaten van uitzondering van de eveneens aan lactose geadap-
de huid (51). Bij de migratie naar de ‘gematigde kli- teerde populaties. Omgekeerd is een blanke huid niet
maten’ werd een donkere huid een nadeel voor de geadapteerd aan de Australische zon, met als gevolg
synthese van vitamine D. Een vitamine-D-tekort ver- een epidemie aan huidkanker onder de blanke immi-
oorzaakt rachitis in kinderen, osteomalacie in volwas- granten.
senen en is betrokken bij de pathogenese van osteo- Ten opzichte van de snelheid waarmee de derde ‘Out
porose. Een langdurig vitamine-D-tekort in een of Africa’-golf zich over de wereld heeft voortbewo-
populatie heeft een uitgesproken negatieve invloed gen vinden de recente migraties te snel plaats. De kli-
op het verkrijgen van nageslacht, want hiermee gaat nische les hieruit is dat genetische adaptatie aan lo-
gepaard een bekkenvernauwing die een normale be- kale omstandigheden veel tijd kost en dat dit voor
valling niet meer mogelijk maakt (55). Een efficiën- migranten kan resulteren in een conflict tussen hun
tere vitamine-D-synthese werd bevorderd door het genoom en de nieuwe leefomstandigheden. Voor vita-
verlies van pigment, maar waarschijnlijk was deze mine D wordt deze les tegenwoordig vertaald in een
aanpassing niet afdoende voor het behoud van een hogere ADH ten behoeve van personen met een don-
adequate calcium- en bothomeostase. Naast actieve kere huidskleur, ongeacht of ze een gebruikelijke
opname van calcium via het door vitamine D geïndu- blootstelling hebben aan zonlicht. Hun ADH voor vi-
ceerde transporteiwit in de darm, moest door middel tamine D is hoger dan voor personen met een lichte
van passieve diffusie het deficit worden opgevuld. De huidskleur en een gebruikelijke blootstelling aan zon-
gedachte is dat de nu blanke Kaukasiërs verder gese- licht (57). Een ander advies dat uit deze les voort-
lecteerd werden op het behoud van intestinale lactase- vloeit is om de huid, en vooral een huid die gemakke-
activiteit na de zuigelingenleeftijd; een voorbeeld van lijk verbrandt, slechts met mate aan de zon bloot te
een aanpassing die uiteraard niet is af te lezen uit stellen (58). Adviezen die beogen om aan de ene kant
onze uiterlijke kenmerken. Deze nieuwe eigenschap huidkanker en aan de andere kant een lage vitamine-
maakte het drinken van (calciumrijke) melk door de D-status te voorkómen staan dus lijnrecht tegenover
meeste volwassen Kaukasiërs mogelijk; een conditie elkaar (56), hetgeen om een consensus vraagt in de
van lactosetolerantie die we eveneens aantreffen bij vorm van een individu-afhankelijke balans die geba-
een aantal (andere) herdersvolken en enigszins iro- seerd is op de aanpassingen van dat individu aan
nisch aanduiden met ‘lactasedeficiëntie’ in de rest zijn/haar inheemse omgeving.
van de wereldbevolking (55).
De melaninepigmentatie van de huid blijkt een snel Conflict tussen omgeving en genoom
adaptief optimum tussen fotoprotectie en vitamine-D- Veranderingen van leefomstandigheden door migratie
synthese en heeft zich in de korte evolutie van de hui- kunnen de huidige ‘grote’ ziekten uiteraard niet ver-
klaren. De huidige explosie van CAD in de ontwikke-
lingslanden, zoals India, toont ons dat men voor het
verkrijgen van CAD niet hoeft te migreren. De oor-
zaak hiervan moet worden gevonden in de verande-
ring van onze omgeving naar onze genoegens. Het
hieruit voortkomende conflict met ons genoom vormt
de belangrijkste oorzaak van de huidige chronische
degeneratieve ziekten, waaronder CAD, type-2-dia-
betes-mellitus en enkele vormen van kanker, waaron-
der met name kanker van de prostaat en de borst (2,
59, 60). Naar huidige inzichten heeft minder dan 5%
van de belangrijkste maligniteiten en CAD een ‘lou-
ter’ overerfbare genetische basis, i.e. wordt veroor-
Figuur 2. Schedel en reconstructie van Homo sapiens idaltu zaakt door hoogpenetrante mutaties in de ‘germline’
zoals gevonden in de Middle Awash (Ethiopië) in 1997 en ge-
dateerd op 160.000 jaar BC. Dit is de oudste Homo sapiens die zoals de LDL-receptor voor het ontstaan van FH (2),
tot nu toe is gevonden. Mogelijk staat u momenteel dus oog in en BRCA1 en -2 voor het ontstaan van borstkanker
oog met Adam. Bron: White en medewerkers (53), en Gibbons (61). Inzake het ontstaan van CAD ontstond het con-
(54). flict tussen omgeving en genoom ongeveer 10.000
168 Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2005, vol. 30, no. 3
7. jaar geleden, toen we ons van jager-verzamelaars ziekten. Overschakeling naar een voeding die geba-
hebben omgeschoold naar een grotendeels agrarische seerd is op granen ging aanvankelijk ten koste van
gemeenschap. Dat is niet meer dan 400-500 genera- zowel de kwantiteit als de kwaliteit van hun leven,
ties geleden. Het conflict is geëscaleerd vanaf de in- zoals ontleend aan de reductie van lichaamslengte,
dustriële revolutie en met name het begin van de vo- kortere levensduur, verhoogde kindersterfte, ver-
rige eeuw, onder andere door een hoge inname van hoogde incidentie van infectieziekten, osteoporose,
verzadigd vet en van mono- en disacchariden, een osteomalacie, rachitis en tandbederf, en ook van (an-
lage inname van vis, en een ongunstige balans tussen dere) ziekten die berusten op deficiënties van vitami-
energie-inname en fysieke activiteit. Een samenvat- nen en mineralen, waaronder ijzerdeficiëntie. Met het
ting van de sterkte van het bewijs voor de invloed aannemen van een westerse leefstijl kregen ze te ma-
van voedingsmiddelen, voedingsstoffen en andere ken met obesitas, type-2-diabetes, CAD en andere
factoren op het risico van obesitas, type-2-diabetes- westerse ziekten (9, 63). Cordain (63) spreekt der-
mellitus, CAD, kanker, ziekten van het gebit en halve over granen als een ‘zwaard met twee scherpe
osteoporose is weergegeven in tabel 1 (62). Opmer- kanten’. Als ruggengraat van de landbouwrevolutie
kelijk is dat er geen tegenstellingen bestaan in deze zijn granen debet aan de culturele progressie van de
factoren voor wat betreft hun invloed op de afzonder- mensheid en daarmee o.a. de enorme toename van de
lijke ziekten: factoren die betrokken zijn bij het ont- wereldbevolking. Aan de andere kant zijn hieruit
staan van CAD zijn bijvoorbeeld eveneens betrokken grootschalige oorlogen, hongersnoden, epidemieën,
bij het ontstaan van kanker. sociale klassen en eveneens enkele westerse ziekten
Sinds de landbouwrevolutie zijn we meer koolhydra- voortgekomen.
ten uit granen gaan eten en is het aandeel van groente Een hogere koolhydraatinname om daarmee de vet-
en fruit in onze voeding gedaald. Deze verandering inname, en met name de consumptie van verzadigd
kent zijn weerga niet: geen enkele andere in de vrije vet, te reduceren, is één van de speerpunten van ge-
natuur levende primaat eet routinematig granen (5). renommeerde organisaties als het ‘National Chole-
Momenteel leveren acht graansoorten 56% van de sterol Education Program’, ‘National Institute of
wereldvoedselenergie en 50% van alle in de wereld Health’, en de ‘American Heart Association (AHA)’
geconsumeerde eiwitten (63). Zonder granen zou de (65, 66). We moeten onze calorieën immers ergens
mensheid niet de progressie hebben kunnen door- vandaan halen en de redenering is derhalve simpel.
maken zoals die zich heeft voltrokken sinds de land- Van eiwit moeten we niet al teveel hebben want dat
bouwrevolutie en zouden we de wereldbevolking bij geeft een belasting van de lever (ammoniakdetoxifi-
lange na niet kunnen voeden. Dat (ongekookte) gra- catie), hart, botten en de nieren (67). Bovendien komt
nen desalniettemin niet tot de optimale voeding van eiwit tegenwoordig vaak samen met vet, en vet ver-
mensen behoren kan o.a. afgeleid worden uit de toxi- oorzaakt CAD en enkele veel voorkomende vormen
citeit van hun antinutriënten (i.e. stoffen die interfe- van kanker (68). Alcohol is geen optie, dus dan maar
reren met de absorptie van vitamines, mineralen en koolhydraat want meer macronutriënten kennen we
andere nutriënten, zoals lectines, fytaat, protease-in- niet. Het bereik van de huidige aanbevelingen van
hibitors) en eveneens uit de epidemiologie van coe- vier toonaangevende organisaties bedraagt: vet 20-30
liakie, i.e. overgevoeligheid voor gluten (graaneiwit- energieprocent (en%), verzadigd vet 6 tot <10 en%,
ten, waaronder gliadine). De granen hebben er geen eiwit 12-22 en% en koolhydraat 55+ tot 60 en% (65).
enkel evolutionair voordeel bij om door ons gegeten Deze aanbevelingen hadden succes. Van 1960 tot
te worden en als ze tot ons normale voedsel behoor- 1995 daalde de vetinname in de VS van 40 naar 33
den hadden we wel een evolutionair antwoord ver- en% en steeg de koolhydraatinname van 45 naar 52
worven om hun antinutriënten te kunnen doorstaan. en% (66). Er was echter een tot nu toe weinig geap-
Op grond van serologische gegevens wordt geschat precieerde keerzijde. Vervanging van verzadigd vet
dat de prevalentie van glutenovergevoeligheid maar door koolhydraat doet weliswaar het cholesterol en
liefst 1/150 bedraagt (64). Moleculaire nabootsing LDL-cholesterol dalen, maar ook de triglyceriden
van lichaamseigen structuren door peptiden die ont- stijgen en daarmee het HDL-cholesterol dalen, met
staan bij de vertering van gluten ligt ten grondslag een minimaal effect op de cholesterol/HDL-ratio (66,
aan het ontstaan van coeliakie in daarvoor gevoelige 69). Dit gebeurt met name bij hypercalorische voe-
mensen. Dat zijn vooral diegenen met HLA-DQ2 ding. Bovendien is aan de literatuur geen weten-
(95% der patiënten) en het daaraan via ‘linkage dise- schappelijk bewijs te ontlenen dat een hoge vetin-
quilibrium’ gekoppelde HLA-B8. Het eten van gluten name CAD veroorzaakt en onze ureumcyclus loopt
heeft op deze types mogelijk een selectiedruk uitge- pas vol bij een eiwitinname boven de 35 en% (70).
oefend, want binnen Europa neemt de frequentie van Jager-verzamelaars als de Groenland-eskimo’s kregen
HLA-B8 af in de richting van het nabije Oosten bijvoorbeeld 96% van hun voeding uit dierlijke mate-
(tweestromenland; Mesopotamië). Dit is de regio rialen en dat aandeel bedroeg 77% voor de aborigi-
waar granen zo'n 10.000 jaar geleden als eerste wer- nals in Australië (71). CAD kwam in deze gemeen-
den verbouwd en geconsumeerd (63). Ter vergelij- schappen nagenoeg niet voor. Sterker nog, dat
king: in Nederland wordt de landbouw pas vanaf voeding uit de zee CAD voorkòmt, eveneens een
5.000 jaar voor Christus bedreven. Vóór de land- AHA-aanbeveling (72), vindt zijn oorsprong in de
bouwrevolutie waren onze voorvaders jager-verzame- waarneming dat traditioneel etende Groenland-eski-
laars en deze zijn doorgaans slank, fit en grotendeels mo’s een opvallend lage mortaliteit aan CAD hebben
vrij van de kenmerken en symptomen van chronische (73, 74). Er is dus geen bewijs dat we minder eiwit,
Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2005, vol. 30, no. 3 169
8. Tabel 1. Samenvatting van de sterkte van het bewijs voor de invloed van voedingsmiddelen en voedingsstoffen op het risico van obe-
sitas, type-2-diabetes-mellitus, hart- en vaatziekten (CAD), ziekten van het gebit en osteoporose
Obesitas Diabetes CAD Kanker Ziekten Osteoporose1
type 2 v.h. gebit
Energie en vetten
Hoge inname van energie-compacte voedingsmiddelen OȆ
Verzadigde vetzuren WȆ OȆ
Trans-vetzuren OȆ
Voedingscholesterol WȆ
Myristinezuur (14:0) en palmitinezuur (16:0) OȆ
Linolzuur Oȇ
Vis en visolie (EPA en DHA) Oȇ
Plantensterolen en -stanolen Wȇ
Alpha-linoleenzuur Wȇ
Oliezuur Wȇ
Stearinezuur W-GR
Noten (ongezouten) Wȇ
Koolhydraten
Hoge inname van niet-zetmeelpolysacchariden (i.e. vezels) Oȇ Wȇ Wȇ
Vrije suikers (frequentie en hoeveelheid) OȆ
Suikervrije kauwgum WȆ
Zetmeel O-GR
Volkorengranen Wȇ
Vitaminen
Vitamine-C-deficientie OȆ
Vitamine D Oȇ Oȇ
Vitamine-E-supplementen O-GR
Folaat Wȇ
Mineralen
Hoge natriuminname OȆ
Zout en zout-geconserveerde voeding WȆ
Kalium Oȇ
Calcium Oȇ
Fluoride, lokaal Oȇ
Fluoride, systemisch Oȇ W-GR
Fluoride, overmaat OȆ
Hypocalciëmie WȆ
Vlees en vis
Geconserveerd vlees WȆ
Chinese stijl gezouten vis OȆ
Fruit (inclusief bessen) en groente
Fruit (inclusief bessen) en groente Oȇ Wȇ Oȇ Wȇ
Gehele stuks vers fruit W-GR
Dranken, niet-alcoholisch
Met suiker gezoete frisdranken en vruchtendranken WȆ WȆ
Zeer hete (thermische) dranken (en voeding) WȆ
Ongefiltreerde gekookte koffie WȆ
Dranken, alcoholisch
Hoge inname van alcohol OȆ OȆ OȆ
Lage tot matige alcoholinname Oȇ
Andere, afkomstig uit voeding
Aflatoxinen OȆ
Gewicht en fysieke activiteit
Abdominale obesitas OȆ
Overgewicht en obesitas OȆ OȆ OȆ
Vrijwillg gewichtverlies in personen met overgewicht/obesitas Oȇ
Laag lichaamsgewicht OȆ
Fysieke activiteit, normaal Oȇ Oȇ Oȇ Oȇ, Wȇ Oȇ
Fysieke inactiviteit/inactieve leefstijl OȆ OȆ
Andere factoren
Exclusieve borstvoeding Wȇ
Maternale diabetes OȆ
Intra-uteriene groeiretardatie WȆ
Goede mondhygiene/afwezigheid van plaques Oȇ
Harde kaas Wȇ
Milieuvariabelen
Huis- en schoolmilieus die de keuze van gezonde voeding stimuleren Wȇ
Sterke marketing van energie-compacte voeding en fast-food restaurants WȆ
Ongunstige socio-economische omstandigheden WȆ
OȆ: Overtuigend verhoogd risico; Oȇ: Overtuigend verlaagd risico; O-GR: Overtuigend geen relatie; WȆ: Waarschijnlijk verhoogd
risico. Wȇ: Waarschijnlijk verlaagd risico; W-GR: Waarschijnlijk geen relatie; EPA: eicosapentaeenzuur; DHA: docosahexaeenzuur
1
alleen overtuigende (O) en waarschijnlijke (W) bewijzen zijn hierin opgenomen. Raadpleeg het WHO-rapport voor de definties van
de sterkte van het bewijs en voor details (62).
170 Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2005, vol. 30, no. 3
9. vet of vlees zouden moeten eten omdat dit athero- (hoek)tanden, een minder krachtige kaak en, in rela-
sclerose veroorzaakt (71, 75-77). Integendeel, er zijn tieve zin, een meer dan 2 maal langere dunne darm,
sterke aanwijzingen dat we gedurende de evolutie en een meer dan 2 maal kortere dikke darm (76).
zijn geadapteerd aan het eten van vlees en dat deze Zonder dierlijke voeding hebben we problemen met
adaptatie onze levensverwachting zelfs heeft ver- vitamine B12, vitamine D en docosahexaeenzuur
lengd (77). Wel is er sterk bewijs dat verzadigd vet (DHA, 22:6ω3; een ω3LCP) (79). De adaptatie van
ons geen goed doet, maar dat hebben onze vroege vegetariër naar omnivoor begon ongeveer 2,5 miljoen
voorvaders dan ook weinig gegeten. Strikt genomen jaar geleden en omstreeks 100.000 jaar geleden be-
bestaan er overigens geen ‘goede’ en ‘slechte’ natuur- schikte de anatomisch moderne mens over vernuftige
lijke vetten, want het gaat in voeding om de (evolu- gereedschappen om te jagen en voor de slacht (77).
tionair vastgelegde) balans (4). Zo gesteld werd deze De ‘paleovoeding’ was echter ook geen Atkins-dieet.
balans verstoord toen we vee gingen houden, dit vee Het laagkoolhydraat-hoogvleesdieet van Atkins levert
gingen vetmesten met granen (i.e. het bevorderen van een hoge inname van eiwit, totaal en verzadigd vet en
de synthese van verzadigd vet), en deze obese bees- zout, en een lage inname van koolhydraten, ω3-vet-
ten met afwijkende vetzuursamenstelling gingen con- zuren, groente, fruit en vezels. De hiermee gepaard
sumeren (78). Vlees van wilde dieren bevat 2-4% vet gaande excessieve vetverbranding veroorzaakt een
met relatief hoge gehaltes aan mono-onverzadigde milde ketose. De uitscheiding van zuur en van cal-
en ω3-vetzuren, terwijl gedomesticeerd, op graan le- cium in de urine zijn sterk aan elkaar gerelateerd (6)
vend, vee 20-25% vet bevat dat voornamelijk bestaat en derhalve werkt dit dieet, althans theoretisch, be-
uit verzadigd vet (9). Ook een koe is wat ze eet (en vorderend op het ontstaan van osteoporose. Andere
hoeveel ze beweegt), maar wij vinden dat taaie vlees potentiële gevaren zijn CAD, lever en nierziekten, en
en die ‘wild’ smaak van hun tegenhangers in de na- enkele langetermijngezondheidsproblemen die ver-
tuur gewoon niet aangenaam. Overigens wordt deze band houden met de introductie van micronutriëntde-
wildsmaak o.a. veroorzaakt door ω3-vetzuren en aro- ficiënties (9, 65, 67). De grootste overeenkomst heeft
matische oliën afkomstig uit planten. Laatstgenoem- de jager-verzamelaarvoeding met de traditionele me-
den hebben antimicrobiële, antibiotische en antioxi- diterrane voeding (tabel 2), waarvan het CAD-verla-
dant eigenschappen; blijkbaar is ‘onaangenaam’ niet gende effect is aangetoond in zowel epidemiologische
noodzakelijkerwijs ongezond, maar dat weten we al als interventiestudies (80, 81).
sinds we als kind dat bord spinazie volledig moesten We hebben in een te korte tijd onze voedingssamen-
leegeten. stelling aangepast aan hetgeen we gemakkelijk op
Analyse van de voeding van 229 gemeenschappen grote schaal kunnen produceren en wat we lekker
van jager-verzamelaars (tabel 2) suggereert dat we tot vinden en dat is niet noodzakelijkerwijs een syno-
10.000 jaar geleden veel meer eiwit en vet hebben niem van onze oervoeding. Het is belangrijk om te
gegeten en veel minder koolhydraat (9, 70). Als Aus- begrijpen waarop ons genoom is geëvolueerd, want
tralopithecus waren we nog (grotendeels) vegetariërs, ook hier geldt dat we het verleden moeten kennen om
maar dat zijn we nu niet meer en we zijn al helemaal het heden te kunnen begrijpen. Misschien kunnen we
geen veganisten. Daarvoor zijn talrijke aanwijzingen gegevens ontlenen aan de vergelijking met onze
uit de vergelijkende anatomie van de huidige mens, naaste verwanten en aan onze fysiologie.
de Australopitheci (b.v. met de 2,6-3,2 miljoen jaar
oude ‘Lucy’ uit Ethiopië; 46) en de vegetarische pri- Wij mensen hebben wat met vet
maten, maar eveneens uit de kennis van de micro- Eén van de opvallendste verschillen met onze naaste
nutriënten die voor de huidige mens (conditioneel) verwanten is onze grote hersenomvang. Hersenom-
essentieel zijn. Ten opzichte van de vegetarische pri- vang kan worden uitgedrukt in het zogenaamde ‘en-
maten, zoals de gorilla, hebben we b.v. kleinere cefalisatiequotiënt’ (EQ), zijnde de ratio van hersen-
Tabel 2. Vergelijking van enkele voedingen en diëten (9).
Jager-verzamelaar Laagkoolhydraat- Traditioneel laagvet- Traditioneel
Atkins-dieet Ornish-dieet mediteraan
Eiwit (en%) hoog (19-35) matig (18-23) laag (<15) matig (16-23)
Koolhydraat (en%) matig (22-40) laag (4-26) hoog (80) matig (50)
Totaal vet (en%) matig (28-47) hoog (51-78) laag (<10) matig (30)
Verzadigd vet matig hoog laag laag
Mono-onverzadigd vet hoog matig laag hoog
Meervoudig onverzadigd vet matig matig laag matig
Omega-3-vet hoog laag laag hoog
Totaal vezels hoog laag hoog hoog
Fruit en groente hoog laag hoog hoog
Noten en zaden matig laag laag matig
Zout laag hoog laag matig
Geraffineerde suikers laag laag laag laag
Glykemische lading laag laag hoog laag
Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2005, vol. 30, no. 3 171
10. gewicht en lichaamsgewicht (of lichaamsoppervlak), bruik o.a. tot gevolg dat mensenkinderen t.o.v andere
voor de moderne mens gesteld op 100. De volwassen diersoorten voor een opvallend lange periode fysiek
chimpansee heeft bijvoorbeeld een hersenmassa van afhankelijk zijn van hun moeder. Er bestaat namelijk
±400 g (EQ 42) tegen zo’n 1.400 g (EQ 100) van de een ‘budget’ voor het basaalmetabolisme in zoogdie-
huidige mens (82). Ons brein bestaat voor zo’n 60% ren, waardoor de hoge energiebehoefte van onze her-
uit vet, en dit vet bestaat voor een groot deel uit lange- senen gecompenseerd moest worden door een lagere
keten-meervoudig-onverzadigde vetzuren (LCP; ≥20 spiermassa (85): het is òf hersenen òf spieren. ‘Als je
koolstofatomen, 3 of meer dubbele bindingen in de niet sterk bent moet je slim zijn’ is dus evolutionaire
methyleen-onderbroken cis-configuratie), maar even- geschiedvervalsing, want we waren sterk (maar dom)
zo uit cholesterol en verzadigde en mono-onverza- en hebben gekozen voor slim (en dus zwak). De 1 ton
digde vetzuren. De LCP DHA (22:6ω3) en arachidon- zware, louter vegetarische, rinoceros met een hersen-
zuur (AA; 20:4ω6) maken elk ongeveer 8% uit van gewicht van 350 g (<0,1%) heeft bijvoorbeeld duide-
het drooggewicht van onze hersenen (47). Een min- lijk voor het behoud van spieren gekozen en haar
der opvallend verschil t.o.v de chimpansee is ons kind loopt en rent korte tijd na de geboorte. Onze
omvangrijk vetweefselcompartiment. Het vormt de hersenen lijken derhalve een evolutionaire en meta-
ronde contouren van onze buik, billen, dijen en de bole luxe, want het aanvankelijke overlevingsvoor-
vrouwelijke borsten (47). Deze contouren zijn betrok- deel hiervan is niet direct evident en al zeker niet in
ken bij de partnerselectie; wij hebben wat met vet! ons vroege leven. Andere diersoorten hadden een der-
Een à terme geboren baby van 3.500 g bevat onge- gelijk brein niet nodig voor hun overleving, en het
veer 1.000 g vetweefsel dat voor meer dan 90% is ge- uiteindelijke voordeel van onze grote hersenen moet
legen onder de huid en ongeveer 500 g vet (i.e. trigly- dan ook geleidelijk tot stand zijn gekomen d.m.v. na-
ceriden) bevat. Onder de landdieren, waaronder de tuurlijke selectie. Ook is het de vraag waarom onder
chimpansee, is deze omvangrijke afzetting van vet in de landdieren deze hersengroei alleen optrad in men-
de menselijke foetus uniek. Het overlevingsvoordeel sen en niet (eveneens) in andere diersoorten. Het is
lijkt duidelijk: triglyceriden zijn hoogenergetisch, ne- ondenkbaar dat deze ‘verkwisting’ van energie kon
men t.o.v. glycogeen weinig volume in, isoleren ons plaatsvinden door vegetariër te blijven. De voedings-
tegen de kou en doen dienst als schokbrekers. Boven- waarde van de toenmalige plantaardige voeding is
dien vormt de lever, in sterk negatieve energiebalans, daarvoor te laag (83) en we moesten derhalve een
uit vet ketonlichamen, die (deels) de rol van glucose bron met kwalitatief hoogwaardige voeding hebben
kunnen overnemen om onze hersenen van energie te aangeboord. Samengevat komt de gedachte op dat de
voorzien, met name in pasgeborenen. Behalve voor toename van ons hersengewicht aanvankelijk optio-
energie worden de ketonlichamen in de groeiende neel was en uitsluitend kon optreden onder de condi-
hersenen eveneens gebruikt voor de synthese van ties van de constante beschikking over een kwalitatief
structurele elementen, i.c. cholesterol en verzadigde hoogwaardige voeding, die op zijn beurt het podium
en mono-onverzadigde vetzuren. Vanwege de evolu- verschafte voor een zich hierop geleidelijk aanpas-
tionaire sturing door de omgeving is het aannemelijk send genoom (82). Deze genetische aanpassingen, die
dat de complexe genetische aanpassingen die nodig nodig waren voor zowel de groei van ons vetweefsel
waren voor het opslaan van vet zich hebben kunnen als de groei van onze hersenen, moeten vooral ge-
voltrekken in een periode van overvloed. De onder- zocht worden in de eiwitten die zorgdragen voor het
liggende genen maken deel uit van wat genoemd afzetten van vet in weefsels, zoals transporteiwitten
wordt het ‘zuinige genotype’ (‘thrifty genotype’) om- (albumine, alfa-foetoproteïne, apolipoproteïnen, vet-
dat deze genen ons beschermen tegen de legendari- zuurbindende eiwitten) en enzymen (lipoproteïneli-
sche ‘7 magere jaren’. pase, acyltransferases) (47). Overigens dient hierbij
De toename van onze hersenomvang begon ongeveer vermeld dat een grote hersenomvang niet noodzake-
2 miljoen jaar geleden ten tijde van de intrede van lijkerwijs iets zegt over intelligentie en creativiteit.
Homo habilis, de vroegste mens met een volwassen De op mysterieuze wijze verdwenen Neanderthalers
hersengewicht van ongeveer 590 g (83). Tijdens de hadden bijvoorbeeld een grotere hersenomvang dan
ontwikkeling van de huidige mens vindt het over- die van de huidige mens, maar niets van wat de
grote deel van de hersengroei plaats in zowel de foe- Neanderthalers hebben achtergelaten doet vermoeden
tale als postnatale periode tot de leeftijd van ongeveer dat ze ook maar in de buurt kwamen van de intelli-
2 jaar (84). De hersenen verbruiken in een pasgebo- gentie en creativiteit van Homo sapiens. Intelligentie
rene zo’n 74% van de basale energiebehoefte tegen en creativiteit zijn gerelateerd aan het aantal connec-
nog altijd zo’n 23% in een volwassene (85) en slechts ties tussen neuronen; een eigenschap die zijn intrede
8-9% in andere volwassen primaten (83). Deze aan- maakte tussen 50.000 en 200.000 jaar geleden. Deze
voer van energie moet constant zijn, want in tegen- mutaties moeten iets te maken hebben met het meta-
stelling tot andere organen kan het metabolisme van bolisme van de fosfolipiden die deze connecties vor-
de hersenen niet worden down-gereguleerd (85). Op men, en liggen in hoge mate ten grondslag aan dat-
deze wijze beschermt het vetweefsel de pasgeborene gene dat ons mens maakt (47).
onder andere tegen de noodzaak van het vasten direct Het is dus voorstelbaar dat overschakeling naar een
na de geboorte, want de moedermelkproductie komt kwalitatief hoogwaardige en overvloedige voeding
immers niet direct op gang. De groei van de hersenen allereerst aanpassingen veroorzaakte voor de groei
van ±400 g bij de geboorte naar ongeveer 1.100 g op van ons vetweefsel (dat ons beschermde gedurende
2 jarige leeftijd heeft samen met het hoge energiever- slechtere tijden, de ‘thrifty genes’) en dat deze voe-
172 Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2005, vol. 30, no. 3
11. ding vervolgens een groei veroorzaakte van de herse- voort uit de behoefte aan een efficiënte warmteregu-
nen, die aanvankelijk optioneel was maar in de daar- latie. Ons brein is namelijk zeer gevoelig voor
opvolgende processen van natuurlijke selectie een warmte. Om ons hoofd koel te houden was het gun-
voordeel opleverde, bijvoorbeeld om te kunnen jagen stig om de lichaamsbeharing op te geven, meer
en voor de daarbij noodzakelijke competitie met roof- zweetkliertjes aan te leggen en warmte te verliezen
dieren. Het omvangrijke en unieke vetweefseldepot via de verdamping van water op onze huid (51). In de
van de pasgeborene vormde een garantie voor de be- hete zon verliezen we dus veel water en daarenboven
nodigde constante energietoevoer naar de hersenen in zijn onze nieren vanwege de relatief korte lissen van
de vorm van ketonlichamen maar ook voor de syn- Henle geen kampioenen in het concentreren van onze
these van structurele elementen (i.e. cholesterol en primaire urine. We moesten derhalve een constante
vetzuren). Tenslotte fungeert het vetweefsel als bron bron van (zoet) water in onze nabijheid hebben. Om
van het (conditioneel) essentiële DHA, hetgeen even- ons te beschermen tegen een deficiëntie van het uiter-
eens een belangrijk structureel element is van de her- mate fotogevoelige folaat moest de nu naakte huid
senen. Ons vetweefsel bekleedt in deze visie dus een zwart worden, want een folaatdeficiëntie heeft een
centrale rol in de evolutie van de mens, hetgeen uitgesproken negatieve invloed op de fertiliteit en de
Cunanne en medewerkers (82) doet spreken over de gezondheid van ons nageslacht in de vorm van o.a.
‘survival of the fattest’. De vraag is echter waar we neurale buis defecten.
die constante bron van kwalitatief hoogwaardige voe- De archeologie toont ons dat hominiden, inclusief de
ding vandaan kregen, welke ‘ecologische niche’ onze vroege Homo sapiens, leefden in de nabijheid van
vroege voorouders hadden gevonden en wat de sa- zoet water, waaronder de Oost- en Zuid-Afrikaanse
menstelling van hun voeding dan wel niet is geweest. rivieren, meren, estuaria, rivierdelta’s, moerassen en
kust. Het is op deze overgangen van land naar water
De ‘paleovoeding’ in het perspectief van de voed- dat hun overblijfselen en gereedschappen voorname-
selketen en onze fysiologie lijk worden gevonden. Zulke plaatsen bevatten van
De populaire gedachte is dat de vroege mensen stoere oudsher de rijkste voedselbronnen die op deze pla-
jagers waren op de open savanne, maar dat is een neet te vinden zijn (82, 87, 88, 89) en het zijn waar-
wijdverspreide misvatting. Volgens Crawford (86) schijnlijk vooral deze ecosystemen die hebben bij-
brengt de machogedachte, dat vroege mensen zich op gedragen aan hetgeen we nu zijn. Deze gebieden
de savanne al dodend en copulerend een weg baan- bevatten bijvoorbeeld omvangrijke bronnen van LCP,
den naar een grotere hersenomvang, een hoog gehalte waaronder de bekende visolievetzuren eicosapen-
aan Lamarckiaans gevoel teweeg (dit verwijst naar de taeenzuur (EPA) en DHA, maar eveneens van AA.
achterhaalde theorie dat verworven karakteristieken Deze LCP, en in het bijzonder DHA, kunnen we zelf
kunnen worden doorgegeven aan het nageslacht en maar mondjesmaat aanmaken uit de precursor-essen-
dat ervaring, en niet de biologie alleen, de genetische tiële-vetzuren linolzuur en alfa-linoleenzuur, en het is
overerfbaarheid kan veranderen en daarmee beïnvloe- derhalve aannemelijk dat we voor de groei van onze
den). Het is namelijk niet eenvoudig om uit de sa- hersenen de voorgevormde LCP vooral uit de voe-
vanne een constante en overvloedige voedselbron te ding verkregen (82, 90). Zoals beeldend door Gib-
betrekken: de dieren lopen er wijd verspreid rond en bons (89) beschreven, moeten we dat stereotype
zijn zeer behoedzaam. Ze zien de jager reeds van beeld van die gespierde jagers die gnoevlees mee
verre aankomen en het is ondenkbaar dat op twee be- naar huis nemen, slachten met stenen gereedschappen
nen lopen daarbij een voordeel zou kunnen zijn. Een en karkassen op de savanne als aas benutten, inruilen
ieder die een cheeta op de savanne heeft zien jagen tegen dat van een vissersman en een visservrouw die
kan bevestigen dat je je hoofd omlaag moet houden. al wadend door de ondiepe meren op rustige wijze de
De jacht in groepsverband vereist bovendien ge- oevers afkammen op zoek naar vis, vogeleieren,
coördineerde activiteiten met een complexiteit die schaaldieren en ander voedsel uit zoetwater of uit de
met het brein van zo’n 2 miljoen jaar geleden nauwe- zee.
lijks voorstelbaar is. Het zal ook niet eenvoudig zijn We aten alles wat in en in de nabijheid van dat water
geweest om eenmaal gevangen wild succesvol te ver- te vinden, vangen en verzamelen was. Hierbij moet
dedigen tegen ongenode mee-eters, zoals leeuwen, worden gedacht aan weekdieren, schaaldieren, (kuit-
hyena's en aasgieren. Zelfs met voertuigen en mo- schietende) vissen, slakken, larven, vogeleieren, kik-
derne wapens is het vandaag de dag niet eenvoudig kers, schildpadden en uiteraard planten en vruchten.
om succesvol te jagen op de (niet-reservaat) open sa- Het vergaren hiervan was in deze voedselrijke gebie-
vanne in Afrika en daaruit een constante bron van den nu niet direct een grote klus (87), waardoor ook
voeding te halen (47). Als we al vlees wisten te be- kinderen, pubers, zwangere en lacterende vrouwen,
machtigen dan was dat in die tijd waarschijnlijk en bejaarden hieraan konden meedoen. Het betreft
vooral in onze rol als aaseters. Dit was overigens dat een voeding die niet alleen rijk is aan LCP, maar ook
magere vlees, met een gunstiger vetzuursamenstel- aan jodium, vitamine A en vitamine D. Vitamine D en
ling dan dat van onze huidige vetgemeste koeien en de LCP (met name EPA en DHA) vinden hun oor-
varkens. sprong in het fyto- en zoöplankton dat wordt aange-
Bovendien vergden de groeiende hersenen diverse troffen in zowel zout als zoet water (86, 91-95). Van-
aanpassingen van onze fysiologie en onze lichaams- wege het vermogen om UV-B te absorberen vervullen
samenstelling. Eén daarvan was de reeds genoemde vitamine D en zijn voorlopers hierin reeds meer dan
beperking van de spiermassa, maar een ander kwam 750 miljoen jaar een functie als een soort zonne-
Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2005, vol. 30, no. 3 173
12. scherm voor hoogenergetische UV-straling, of als ten laten abnormale verdikkingen zien die uniek zijn
intermediairen voor het verzorgen van fotochemische voor een vitamine-A-intoxicatie. Op zijn minst sug-
signalen (92). gereren deze skeletafwijkingen een voeding die be-
EPA en DHA komen vooral voor in de chloroplasten stond uit grote hoeveelheden lever afkomstig van
van het fytoplankton, waarbij de diatomeeën vooral dieren in de top van de voedselketen rondom de over-
EPA bevatten en de (dino)flagellaten vooral DHA. gang van het water naar het land, het vlees van carni-
Het zoöplankton verkrijgt EPA en DHA via de con- voren, larven (termieten), of combinaties hiervan (47).
sumptie van fytoplankton en zo verzamelen deze Er zijn dus aanwijzingen uit de voedselketen, de ar-
stoffen zich via de voedselketen uiteindelijk in ho- cheologie en onze fysiologie dat de evolutie van de
gere diersoorten, waaronder vissen, vogels en uitein- mens zich in hoge mate heeft afgespeeld in de nabij-
delijk de mens. In tegenstelling tot zoutwatervissen heid van zoet water en dat we ons voedsel voorname-
kunnen zoetwatervissen (waaronder de zalm, forel, ti- lijk haalden uit deze ecosystemen. Wat heeft dit voor
lapia, karpers en meervallen) zelf LCP maken uit de consequenties voor de manier waarop we functione-
stam essentiële vetzuren linolzuur en alpha-linoleen- ren en voor het begrip van onze huidige pathologie?
zuur (96). Ze bevatten naast EPA en DHA ook hoge
gehaltes AA, hetgeen niet het geval is in zoutwater- U bent wat u at
vissen zoals de magere en vette vissen in de gema- LCP (met name de ω3LCP, zoals EPA en DHA), jo-
tigde klimaten, maar ook niet in hun magere soortge- dium en de vitamines A en D zijn precies dié voor de
noten in de tropische wateren (88, 97, 98). mens essentiële voedingsstoffen waarvan wereldwijd
DHA (22:6ω3) is een soort oermolecuul, dat zijn oor- de meeste deficiënties voorkomen. Niet toevallig tref-
sprong vindt in het water. De ω6-vetzuren, zoals li- fen we deze deficiënties vooral aan in populaties die
nolzuur (18:2ω6), kwamen pas later voort uit de olie- ver van het water wonen en/of weinig/geen vis eten.
zaad-dragende planten, en de daarop volgende Tropische zoetwatervissen en schelpdieren bevatten
zoogdieren gingen deze ω6-vetzuren, in de vorm van een LCP-samenstelling (met name een DHA/AA-ra-
AA (20:4ω6), gebruiken voor hun reproductie en sig- tio) die vergelijkbaar is met die van onze hersenen
naaltransductie. De structuur van DHA (een vetzuur (87). De DHA/AA-ratio in deze dieren vertaalt zich
met 6 cis-dubbele bindingen) in membraanfosfolipi- eveneens naar de DHA/AA-ratio in de melk van
den levert nog onbegrepen unieke eigenschappen die moeders die het vlees van deze dieren consumeren
benodigd zijn bij de extreem snelle processen die als enige bron van dierlijk vet (98). Tekorten aan
plaatsvinden bij het invangen van een lichtkwantum LCP, met name tekorten aan ω3LCP, worden epide-
tijdens de fotosynthese. Niet toevallig wordt DHA in miologisch in verband gebracht met CAD (73, 74) en
ons lichaam in hoge gehaltes aangetroffen in de re- met psychiatrische ziekten, zoals postnatale depressie
tina, alwaar het proces van omzetting van licht naar (101). Deze ziekten hebben een hoge prevalentie in
een elektrisch signaal via de fotoreceptor niet anders Westerse culturen, maar zijn minder prevalent in
is dan een modificatie van het fotosyntheseproces zo- Oosterse landen zoals China en Japan, waar meer
als dat 2 miljard jaar geleden reeds voorkwam in de voedselproducten worden gegeten die afkomstig zijn
eerste zuurstofproducenten: de blauwwieren. Een an- uit zoetwater of uit de zee.
dere plaats waar we hoge gehaltes DHA, maar ook Ongeveer 1,6 miljard mensen in de wereld lopen ri-
AA, aantreffen is in de fosfolipiden van de synapti- sico op een jodiumtekort (95). Niet voor niets wordt
sche membranen, alwaar een elektrisch signaal via in vele landen kaliumjodide toegevoegd aan het zout.
een chemisch signaal (i.e. neurotransmitter) weer om- Jodiumtekorten veroorzaken o.a. spontane abortus,
gezet wordt in een elektrisch signaal. (93). AA en zijn perinatale sterfte, mentale retardatie en groeivertra-
eicosanoïdmetabolieten hebben hierbij een rol als sig- ging in kinderen, en struma en infertiliteit in volwas-
naaltransductors en DHA levert de fluïde omgeving senen; stuk voor stuk evolutionaire nadelen. Deze te-
die nodig is voor de neurotransmitter-receptor-inter- korten komen bijna uitsluitend voor in inlandse
actie. Waarschijnlijk is de functie van DHA in flagel- populaties en hebben mogelijk bijgedragen aan de
laten naast de fotosynthese eveneens gerelateerd aan verdwijning van de Neanderthalers (82).
fototaxis (zoeken naar licht). Het verschaft de fluïdi- Wereldwijd is vitamine-A-deficiëntie de meest voor-
teit aan membranen die onderdeel zijn van hun voort- komende oorzaak van blindheid. Twintig tot veertig
bewegingsapparaat en naar analogie hiervan treffen miljoen kinderen in de wereld hebben een lage vita-
we hoge DHA-gehaltes aan in de staarten van sper- mine-A-status. Een vitamine-A-tekort verzwakt het
matozoën (99, 100). immuunsysteem en is daarmee mede verantwoorde-
Vitamine A komt de voedselketen eveneens binnen lijk voor de hoge sterfte aan infectieziekten in de
via plankton in de vorm van beta-caroteen, dat een derde wereld (63). Op de hogere breedtegraden zijn
functie heeft in de fotosynthese en de fotoprotectie. de meeste mensen gedurende tenminste een deel van
In de vorm van retinal, gebruiken wij vitamine A sa- het jaar vitamine-D-marginaal/deficiënt. Rachitis was
men met het eiwit opsine als onderdeel van de rhod- een wijdverspreide ziekte in verscheidene westerse
opsine fotoreceptor. Vanwege de eigenschap om een landen totdat rond 1930 de relatie met vitamine D
ongepaard elektron langer vast te kunnen houden be- werd gelegd. Vitamine D vervult een belangrijke, en
nutten we beta-caroteen als onderdeel van onze an- nog steeds sterk onderschatte, rol in de pathogenese
tioxidantsystemen. Bij het Turkana Meer (Kenia) is van osteoporose maar ook bij andere ziekten, waar-
het skelet van de ‘Turkana-woman’ gevonden, een onder verschillende types kanker, CAD en type-1-
Homo erectus (± 1,7 miljoen jaar geleden). Haar bot- diabetes (55, 56, 91, 92, 102-104). Osteoporose heeft
174 Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2005, vol. 30, no. 3
13. in westerse landen intussen een epidemische omvang trokken is bij celdifferentiatie, glucose- en lipiden-
gekregen: vanaf de menopauze gerekend hebben opslag, en ontstekingsreacties. Glitazonen verbeteren
vrouwen in Nederland ongeveer 25% kans om tijdens de metabole controle in hun capaciteit als ‘insuline-
hun resterende leven met ernstige osteoporotische sensitizers’. Ze verlagen de insulineresistentie in
klachten geconfronteerd te worden, zoals heupfractu- vetweefsel, spieren en lever, en hebben ook andere
ren en ingezakte wervels. gunstige effecten in het metabole/insulineresistentie-
Vitamine A en D spelen niet alleen een rol in de visus syndroom (120). PPAR-gamma-agonisten hebben
en de botten; hun metabolieten zijn eveneens betrok- waarschijnlijk pleiotrope effecten en worden momen-
ken bij de regulatie van de expressie van een groot teel eveneens op hun werkzaamheid onderzocht in de
aantal genen (105-110). Hun interactie met het ge- behandeling van prostaat- en mammacarcinoom, tu-
noom geschiedt via nucleaire receptoren die wijdver- moren die beiden gerelateerd zijn aan leefstijl, waar-
spreid in ons lichaam voorkomen, zoals de retinoïd- onder een hoge inname van dierlijk vet (59). Ook be-
receptoren (RXR, RAR) en de vitamine-D-receptor grijpen we sinds kort dat de, reeds lang gebruikte,
(VDR). Daarbij is niet alleen hun loutere aanwezig- fibraten de serumtriglyceriden verlagen door inter-
heid van belang, maar ook hun onderlinge verhou- actie met PPAR-alfa; een transcriptiefactor die vooral
ding, en hun verhouding met andere liganden van nu- aangetroffen wordt in organen die vetzuren kataboli-
cleaire transcriptiefactoren, zoals vetzuren. Verwacht seren, zoals de lever, nieren en het hart. PPAR-alfa-
mag worden dat deze ratio’s (‘balans’) verband hou- geactiveerde targetgenen coördineren samen de com-
den met hun onderlinge verhoudingen in onze oer- plexe metabole veranderingen die plaatsvinden in de
voeding, want voeding is een verzameling van stoffen voeding-vastencyclus, o.a. door de modulatie van ge-
die in ons lichaam een hoge mate van interactie en nen die betrokken zijn bij het triglyceriden/HDL-
synergie met elkaar onderhouden. metabolisme. Ligand-geactiveerde PPARs heterodi-
Analoog aan vitamine A en D strekt de invloed van meriseren met de retinoïd-geactiveerde RXRs en dit
de voedingsvetzuren zich verder uit dan hun traditio- dimeer geeft vervolgens het signaal voor de transcrip-
nele rol als energiebron of als structureel onderdeel tie van genen die een zogenaamd ‘PPAR response
van fosfolipiden, en daarmee modulatoren van mem- element (PPRE)’ bevatten. De natuurlijke liganden
braanfluïditeit, producent van eicosanoïden en modu- van de PPARs zijn echter geen geneesmiddelen zoals
latoren van de werkzaamheid van membraangebon- glitazonen en fibraten, maar voedingsvetzuren en met
den eiwitten (zoals receptoren, transportsystemen en name de LCP en hun eicosanoïdmetabolieten (111-
enzymen). In de laatste jaren is duidelijk geworden 115). Kortom: er is sprake van onvoldoende inductie
dat ons lichaam tal van ‘vetzuur-sensorproteïnen’ be- van sleutelenzymen en transportsystemen in onze
vat (111, 112). Via deze transcriptiefactoren, zoals energiehuishouding bij suboptimale LCP- of vita-
‘peroxisome proliferator activated receptors’ (PPARs) mine-A-status, of bij een abnormale ratio tussen LCP
en ‘sterol regulatory element binding proteins’ en vitamine A, met als gevolg een verstoord inter-
(SREBPs), oefenen voedingsvetzuren zowel een di- mediair metabolisme en het ontstaan van ziekte.
recte als indirecte invloed uit op de expressie van ons Recente studies tonen aan dat de nutriënt-gen-inter-
genoom (113-115). Dit is onderdeel van de tegen- acties verder gaan dan de bovenstaande kortstondige
woordig intensief bestuurde ‘nutriënt-gen’-interactie beïnvloeding van de expressie of suppressie van ge-
(116-118). Het is bijvoorbeeld reeds lang bekend dat nen, maar dat deze interacties eveneens kunnen lei-
visolievetzuren de serumtriglyceriden verlagen, maar den tot overerfbare veranderingen in de genexpressie
het onderliggende mechanisme bleef lang onderwerp die niet tot stand komen door veranderingen in de
van de meest uiteenlopende theorieën. In hun rol als basevolgorde (121, 122). Deze nieuwe loot aan de
‘energieverdelers’ blijkt het triglycerideverlagende nutriënt-gen-interacties wordt ook wel ‘voeding-
effect onderdeel te zijn van de gecoördineerde in- gemedieerde epigenetica’ genoemd. De epigenetica
ductie van tal van enzymen en transportsystemen die (123) bestudeert de modificaties in genexpressie die
betrokken zijn bij het intermediair metabolisme. worden veroorzaakt door overerfbare, maar poten-
Hierdoor wordt o.a. de hepatische lipogenese sterk tieel reversibele, veranderingen in DNA-methylering
onderdrukt, wordt voorkómen dat vetzuren worden en/of chromatinestructuur. Epigenetische disregulatie
opgeslagen en worden ze juist verbrand (113). Op van genen zou wel eens belangrijker kunnen zijn bij
soortgelijke wijze onderdrukken visolievetzuren op het ontstaan van complexe ziekten (i.e. ziekten die
indirecte wijze de transcriptie van genen die betrok- zich niet conformeren aan het overervingpatroon vol-
ken zijn bij ontstekingsprocessen, door te interfereren gens Mendel) dan genmutaties en polymorfismen. De
in de activering van deze genen door de nucleaire epigenetica zou met name de disconcordantie van
factor kappa B (NFkB) (119). complexe ziekten in monozygote tweelingen kunnen
De directe interactie van vetzuren met het genoom verklaren, zoals de 50% disconcordantie van schizo-
wordt momenteel door de farmaceutische industrie frenie in eeneiige tweelingen (124). Suppletie van
benut ten behoeve van de behandeling van type-2- vrouwelijke muizen met vitamine B12, foliumzuur,
diabeten. Het betreft hier de agonisten van PPAR- choline en betaïne (i.e. micronutriënten die betrokken
gamma. Deze geneesmiddelen behoren tot de z.g. zijn bij de overdracht van methylgroepen via de
‘thiazolidinedionen’ (TZDs), ook wel genoemd ‘gli- methylfolaten of S-adenosylmethionine) vanaf 2 we-
tazonen’. PPAR-gamma is een transcriptiefactor die ken vóór de conceptie tot en met de lactatie, bevor-
voornamelijk wordt aangetroffen in ons vetweefsel, derde in hun nageslacht een verhoogde methylerings-
maar ook in de prostaat en de borstklier, en die be- graad van het ‘agouti-gen’ dat normaliter de gele
Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2005, vol. 30, no. 3 175
14. kleur van hun vacht veroorzaakt. Door deze supple- U bent wat u eet
menten werd in het nageslacht de expressie van het De LCP-, en met name de ω3LCP-consumptie, gaat
agouti-gen onderdrukt en veranderde de kleur van de in de westerse wereld steeds verder uit de pas lopen
vacht permanent van geel (feomelanine) naar over- t.o.v. van wat onze voorvaders hiervan innamen. Eens
wegend bruin (feomelanine plus eumelanine). was zalm uit de Rijn in Nederland ‘volksvoedsel’ en
Ongetwijfeld worden ook andere genen op een der- de ouderen onder ons hebben in hun kinderjaren da-
gelijke, voedingafhankelijke, wijze gemethyleerd en gelijks van de (ω3LCP-, vitamine-A- en -D-rijke) le-
met name dié genen die, evenals het agouti-gen, z.g. vertraan mogen snoepen. Als zodanig heeft de angst
transposabele elementen bevatten. Dit zijn parasitaire voor rachitis onze huidige subklinische ω3-vetzuur-
elementen die over het gehele genoom verspreid deficiëntie nog wat uitgesteld. Linolzuur was ‘goed
voorkomen en maar liefst 45% van ons totale ge- voor hart en bloedvaten’ en de consumptie van linol-
noom uitmaken. Op deze wijze zouden voeding-ge- zuurrijke, alfa-linoleenzuurarme, plantaardige oliën
medieerde epigenetische fenomenen in de gameten of steeg tot evolutionair ongekende hoogten. Geschat
gedurende de prenatale en vroege postnatale periodes wordt dat de verhouding tussen de ω6- en ω3-vet-
wel eens grote, zowel positieve als negatieve, invloe- zuren in onze oervoeding 1/1 tot 2/1 was, maar door
den kunnen uitoefenen op de vatbaarheid voor ziekte de stijgende inname van ω6-vetzuren (i.e. linolzuur)
(121, 122). Tekorten aan bovengenoemde micro- en de dalende inname van ω3-vetzuren (i.e. alfa-lino-
nutriënten die betrokken zijn bij het 1-koolstofmeta- leenzuur en visolievetten) is de huidige verhouding in
bolisme veroorzaken DNA-hypomethylering (active- westerse landen in de orde van 20/1 en hoger (7, 125-
ring), terwijl een overmaat aan deze micronutriënten 127). Zowel epidemiologische studies als de tot nu
hypermethylering (deactivering) veroorzaakt. Theore- toe spaarzame ‘randomized controlled trials’ (RCTs)
tisch kan dus van zowel een tekort als een overmaat geven aan dat de visolievetten van belang zijn in de
van deze micronutriënten een carcinogene werking secundaire preventie van CAD (128-129) en bij de
uitgaan, indien deze respectievelijk leiden tot hypo- behandeling van psychiatrische ziekten, zoals schizo-
methylering van oncogenen of hypermethylering van frenie (130, 131). In zijn boek ‘The madness of Adam
tumorsuppressorgenen. We zijn blijkbaar veel minder and Eve’ ontwikkelt Horrobin de hypothese die stelt
strikt gereguleerd dan we plegen te denken en in ons dat schizofrenie, autisme, bipolaire gedragsstoornis-
functioneren afhankelijk van een macro- en micro- sen en dyslexie variaties zijn op een thema van een
nutriëntenbalans. Een balans die tenminste deels zijn beperkt aantal genpolymorfismen die programmeren
oorsprong vindt in onze oervoeding en die zonder voor superintelligentie. Deze allelen waren reeds aan-
abrupte verstoring (i.e. verandering van voedingsge- wezig ten tijde van Adam en Eva, en verandering van
woonten) ook geen aanpassing van ons genoom heeft voeding, met name lagere LCP-inname, laat deze
gevergd. Aanhoudende verstoring van deze balans conditie ontaarden in een nadeel. In lijn met deze hy-
kan dan ook niet op een adequate response van ons pothese komt schizofrenie met ongeveer gelijke pre-
genoom rekenen. valentie (1%) voor in alle culturen en onderzochte
Samenvattend, de (patho)fysiologie geeft ons aan wat geografische locaties en is de expressie van deze
er van onze omgeving qua aansturing wordt verwacht ziekte in ontwikkelingslanden onbegrepen mild (47).
en vormt daarmee als het ware een ‘geheugen’ van Misschien moeten we één van de belangrijkste LCP,
hetgeen we vroeger hebben gegeten en hoe we hebben i.e. DHA, maar de status van een voor de mens essen-
geleefd. We zijn ons simpelweg onvoldoende bewust tieel voedingsbestanddeel geven (90). Wereldwijd lij-
van de korte- en langetermijninvloed van de omge- den 450 miljoen mensen aan mentale, neurologische
ving op ons genoom, en ons hieruit voortkomende en gedragsproblemen en verwacht wordt dat neuro-
(dis)functioneren. Het wordt steeds duidelijker dat we psychiatrische ziekten in westerse landen tot de top-3
een conflict hebben veroorzaakt tussen ons paleo- van belangrijkste chronische ziekten zullen gaan be-
lithisch genoom en onze huidige omgeving; in dit arti- horen (132). Intussen tonen recente ‘nutrigenomics’-
kel vooral geïllustreerd aan de hand van onze voeding. studies in ratten aan dat deze ω3LCP de locale modu-
Een voeding die sinds de industriële revolutie, zo'n latie verzorgen van een omvangrijk aantal genen die
200 jaar geleden, in steeds sneller tempo van samen- betrokken zijn bij de hersenstructuur, energiemetabo-
stelling is veranderd. We weten reeds lang dat overge- lisme, neurotransmissie, signaaltransductie en regula-
wicht de belangrijkste risicofactor is van type-2-dia- tie (133, 134).
betes-mellitius en het zoeken naar de genetische basis Tot voor kort voedden we pasgeborenen met flesvoe-
van deze ziekte kan dan ook niets anders opleveren ding waarin, in tegenstelling tot borstvoeding, geen
dan de identificatie van volstrekt normale (‘thrifty’) LCP aanwezig waren. We wisten uiteraard reeds lang
genen, waaronder de bovengenoemde PPARs. Een van de aanwezigheid van LCP in moedermelk, maar
eventueel streven naar hun ‘correctie’ door middel van de gehaltes waren erg laag en ‘zonder die LCP werden
gentherapie lijkt verrassend veel op het tegemoet die baby’s ook wel groot’. De kortetermijneffecten
komen aan onze wens om in fastfoodrestaurants te liggen, naar we nu weten, in een suboptimale ont-
blijven eten, en het ‘hardhandig tot de orde’ roepen wikkeling van de hersenen (135-138), waaronder de
van deze genen met geneesmiddelen is eigenlijk ge- retina; de langetermijneffecten zijn (nog) niet bekend.
speend van een holistische visie op de biologie. Het Ook introduceerden we de z.g. ‘trans-vetzuren’, die
gaat om de genen die ons als soort hebben doen over- normaliter slechts in sporenhoeveelheden voorkomen
leven en die zich momenteel met hand en tand ver- in het vet van herkauwers, maar door ons eigen toe-
zetten tegen hun abnormale aansturing. doen in 1987 ongeveer 4,3% van onze dagelijkse
176 Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2005, vol. 30, no. 3