Hiperplasia Suprarrenal Congénita (HSC)                            Déficit de la enzima 21-Hidroxilasa                Dra....
Fig. 1. Déficit de 21-OH lasa. Esquema que muestra la localización de P-450 c21.En negrita, los esteroides precursores y l...
Formas clinicas                                                             El síndrome de pérdida salina también puede• C...
Fig. 4: Genitografía. La sustancia de contraste permite obser-            Diagnóstico diferencial: patologías a descartarv...
2. Quirúrgico                                        Las pautas de control, tratamiento y seguimiento son:         Correcc...
3. Merke DP, Bornstein SR. Congenital Adrenal Hyper-       management of intersex disorders. Arch Dis Childplasia. Lancet ...
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HIPERPLASIA

  1. 1. Hiperplasia Suprarrenal Congénita (HSC) Déficit de la enzima 21-Hidroxilasa Dra. Mónica Warman*, Dr. Marco A Rivarola**, Dra. Alicia Belgorosky*** *Médica Principal Planta Permanente ** Investigador Superior del CONICET *** SLEP Secretaria General. Investigador Principal del CONICET. Jefe Servicio Servicio de Endocrinología. Hospital de Pediatría SAMIC. Prof. Dr. Juan P. GarrahanIntroducción. El déficit de P450 c21 se manifiesta clínica- El término Hiperplasia Suprarrenal Congénita mente por 1) insuficiencia suprarrenal, con o sin pérdida(HSC) se refiere a un grupo de enfermedades cuya causa de sal, y 2) hiperandrogenismo.es un déficit de una de las enzimas participantes en laesteroidogénesis adrenal, y que resulta en un déficit en Afectación genéticala secreción de cortisol. Este bloqueo enzimático genera La deficiencia de 21-Hidroxilasa es causa-un incremento de los metabolitos precursores. da por mutaciones en el gen CYP21 (también llamado Las características y la signo-sintomatología CYP21A2), localizado en la región altamente polimór-clínica son secundarias al déficit de secreción de cor- fica del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA)tisol y al exceso de andrógenos adrenales circulantes en el cromosoma 6p21.3, acompañado de un pseudogen(por ausencia de feedback negativo sobre la regulación CYP21P (CYP21A1P); situados en tandem después dehipofisaria con la consecuente sobreproducción de la porción 3’ terminal de los 2 genes que codifican paraACTH). el cuarto componente del complemento (C4A y C4B). Son enfermedades hereditarias y de herencia Por ser una enfermedad recesiva, el pacienteautosómica recesiva. con HSC debe tener siempre los dos alelos (el materno El déficit de la enzima 21 hidroxilasa, P450c21, y el paterno) afectados.representa el 90% de los casos de HSC. Las anomalías del gen son variables, e incluyen desde mutaciones puntuales (que resultan en la síntesis deDéficit de la enzima 21 hidroxilasa, P450c21 una proteína con actividad enzimática variable) hasta de- leciones (ruptura y pérdida de la información genética). Es la más frecuente de las enfermedades me-tabólicas hereditarias y su incidencia en la forma clásica Esta última alteración implicará, obviamente,en población caucásica oscila entre 1:10000 y 1:15000, ausencia completa de actividad 21 OH lasa.con variaciones entre distintas etnias. El fenotipo clínico resultará de la combi- nación de la anomalía en la expresión de los 2 alelos CYP21A2.Fisiopatología La mutación menos severa de ambos determina La esteroidogenesis adrenal se muestra en la el fenotipo.figura Figura 1. El espectro de las presentaciones clínicas del La alteración enzimática genera la incapacidad déficit de la enzima 21 OH lasa es muy amplio. Su va-de transformar 17-OH progesterona (17-OH P) en 11- riabilidad influye sobre la gravedad de los síntomas ydesoxicortisol, y la progesterona (P) en 11-desoxicorti- sobre el orden cronológico de aparición.coesterona. Como vimos, esta variabilidad clínica esta di- Este déficit de cortisol induce una hipersecre- rectamente relacionada al grado de afectación de los ale-ción de ACTH (ausencia del feed-back de regulación los P450 c21.mencionado), llevando así a la glándula suprarrenal ala producción anormalmente elevada de andrógenos Actualmente la HSC se divide en dos grandesadrenales, responsables de parte de las características categorías según la enfermedad se inicie in útero (for-clínicas de la enfermedad. mas clásicas) o postnatal (formas no clásicas) (Fig 2). Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva 29
  2. 2. Fig. 1. Déficit de 21-OH lasa. Esquema que muestra la localización de P-450 c21.En negrita, los esteroides precursores y losandrógenos adrenales producidos en exceso por el aumento de ACTH secundario a la ausencia de feedback negativo de cor-tisol.Fig. 2. Espectro de presentaciones clínicas de HSC30 Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva
  3. 3. Formas clinicas El síndrome de pérdida salina también puede• Clásica (congénita) : se inicia “in útero” manifestarse en forma más insidiosa con síntomas di- gestivos, mal progreso ponderal, astenia.• No clásica  varones afectados no presentan signos evidentes Los La forma clásica se divide a su vez, en función de la enfermedad en el momento del nacimiento.de la variabilidad genética explicada, en:  exposición a largo plazo de los altos niveles de hor- La1) forma perdedora de sal (con compromiso del sector monas sexuales promueve el crecimiento somático rá-mineralocorticoideo) y pido, y un adelanto de la edad ósea debido a la fusión2) forma virilizante simple epifisaria prematura. 2) Deficiencia clásica de 21-Hidroxilasa en su forma1) Deficiencia clásica de 21-Hidroxilasa en su forma virilizante simple.perdedora de sal. El 75% de los pacientes con formas clásicas de HSC presentan deficiencia enzimática severa que impide Características clínicas la síntesis de cortisol y aldosterona  sintetizan el cortisol adecuadamente, pero conser- No van una secreción de aldosterona suficiente para regu-Características clínicas lar el balance hidroelectrolítico.  Las niñas afectadas presentan ambigüedad genital Defecto severo de la 21-hidroxilación. por exposición a andrógenos intraútero al igual que en niñas tienen ambigüedad genital por aumento de Las la forma perdedora de sal (Fig. 3). andrógenos en la vida intrauterina, responsables de la El  diagnóstico en los varones suele retrasarse por va- virilización de los órganos genitales externos (Fig.3). rios años, y suele presentarse clínicamente con un cua- los pacientes no tratados presentan deshidratación Así, dro de pseudo-pubertad precoz. hiponatrémica, hiperkalemica y shock, que suele ma- nifestarse hacia la segunda semana de vida postnatal. HSC. Forma Clásica Diagnóstico:Fig.3. Recién nacida portadora de HSC. Se observa “falo” cor-vo, orificio único perineo-escrotal, repliegues labio-escrotalesfusionados en línea media. Ausencia de gónadas palpables. Se basa en los siguientes aspectos: Clínico: debe sospecharse la enfermedad en todo paciente que presente genitales ambiguos y/o ausencia de palpación gonadal al momento del nacimiento, como así también en recién nacidos (RN) que presenten en las primeras semanas de vida post-natal cuadros de vómitos (“pseudo píloro” del RN), deshidratación, shock. En estas condiciones debe realizarse un com- pleto estudio del medio interno para constatar hipona- tremia/hiperkalemia. Dosajes hormonales: miden los metabolitos que se acumulan por encima del bloqueo enzimatico (17 OH P), como así también el exceso de andrógenos adrenales. Renina plamatica o actividad renina plasmática como mar- Estos pacientes tienen cariotipo 46 XX, y la cador de la función mineralocorticoideacausa de la ambigüedad de los genitales externos es la Genitografía: se basa en contrastar a través delpresencia de andrógenos anormales que actúan sobre orificio único uretral la vía urinaria, para constatar lael feto femenino, mientras que los genitales internos presencia de un seno urogenital y para observar la va-(útero y trompas) son femeninos normales. gina que desemboca en esta vía (Fig. 4). Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva 31
  4. 4. Fig. 4: Genitografía. La sustancia de contraste permite obser- Diagnóstico diferencial: patologías a descartarvar la presencia de un seno urogenital. Claramente se observa frente a un cuadro de genitales ambiguos en un RN.también la desembocadura vaginal en la vía urinaria. Algoritmo orientador: Con fines didácticos y para facilitar la compren- sión, no se utiliza en este esquema la nueva clasificación de desordenes de la diferenciación sexual (Fig.5) (Ver bibliografía recomendada). Tratamiento 1. Médico: Se basa en la sustitución hormonal de reemplazo. De esta forma los pacientes con HSC reciben lo que su propia glándula suprarrenal no produce, permitié- ndoles a la mayoría una vida sin riesgos. Cabe mencio- nar que, al recibir este tratamiento, los glucocorticoides indicados frenan la secreción de ACTH “fabricando” el feed-back que estos pacientes no tienen por falta de cor- Diagnóstico molecular: se realiza el estudio tisol.molecular del gen para diagnosticar la alteración molecu-lar del paciente en cuestión. Es de gran importancia ya que,diagnosticada, se puede buscar igual anomalía en vellosi- La sustitución terapéutica incluye:dades coriales de futuros embarazos de la pareja, tratarlos y  Hidrocortisona por via oral=10-20 mg/m2 (repartidas enevitar la malformación genital (Ver más adelante). 3 tomas diarias)  Mineralocorticoides (9 alfa fluorhidrcortisona 0.1mg/ dia): sólo en formas clásicas perdedoras de sal  Extra sal entre 1 y 2 gr/ dia: los primeros meses de vida hasta el inicio de la alimentación de semisólidosFig. 5. Algoritmo. Warman-Belgorosky-Rivarola. Neonatología Quirurgica. Capítulo 61;651-60. Editorial Grupo Guia 2004.32 Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva
  5. 5. 2. Quirúrgico Las pautas de control, tratamiento y seguimiento son: Corrección plástica genital en niñas, preferente-  semana de gesta. Diagnóstico de embarazo e inicio 4ª-7ªmente antes de los 18 meses de vida dado que la niña del tratamiento con dexametasona a 20 µg/Kg en dos to-inicia en esta etapa el reconocimiento de los genitales mas diarias.externos.  10ª-11ª semanas de gesta. Obtención de DNA genómico de vellosidades coriales. Análisis molecular y diagnósti-Deficiencia no clásica de 21-Hidroxilasa. co de sexo.  masculino. Suspender el tratamiento con dexame- Feto Los pacientes que presentan una forma no clási- tasona.ca de HSC (también denominada tardía) son aparente-  femenino. Continuar el tratamiento con dexametaso- Fetomente normales al momento del nacimiento, pero pre- na sólo en presencia de los 2 alelos afectados.sentan habitualmente signos de hiperandrogenismo mas  Control estricto del embarazo bajo tratamiento con dexa-tardíamente a lo largo de su vida. metasona de los siguientes parámetros: Peso, TA, y Me- Estos pacientes producen niveles normales de tabolismo Hidrocarbonado.cortisol y aldosterona, a expensas de una moderada so-  el parto, indicar a la madre tratamiento con corticoides Enbreproducción de los metabolitos precursores. con dosis antiestrés. A diferencia de la forma clásica, las niñas  Evaluar al RN a partir del 4º día postnatal para confirmarafectadas no presentan ambigüedad genital al nacer. el diagnóstico prenatal.  estudio y tratamiento sólo puede realizarse bajo es- Este tricto control clínico y con la firma de un consentimientoCaracterísticas clínicas informado. Algunos niños crecen rápidamente y tienen adelanto de la edad ósea, con aparición de vello púbico o axilar. Pue- Pesquisa de HSC de observase inicio precoz de la pubertad central. hirsutismo es el síntoma aislado más común de presen- El La detección se realiza mediante la determi- tación en aproximadamente el 60% de las mujeres sinto- nación de 17OHP en sangre seca sobre papel. máticas, seguido por la oligomenorrea (54%) y el acné (33%). El objetivo de la Pesquisa Neonatal de HSC es:Diagnóstico: 1) La detección precoz de los casos más graves con Se basa en los mismos aspectos que en la forma fenotipo perdedor de sal y virilizante simple.clásica de la enfermedad 2) Prevención de crisis adrenal de pérdida salina en un Clínico varón 46 XY afectado. Dosajes hormonales que incluyen determinaciones de: 3) Evitar la asignación de sexo masculino a una mujer 46XX afectada. 17OH P Androgenos (delta 4 Androstenediona) Problemáticas de la pesquisa de HSC Prueba de ACTH: 17OH Progesterona • Problemas de especificidad60min>20ng/ml. Falsos positivos prematuros, bajo peso y enfermedad grave (debido a una inmadurez de la actividad enzimáti- Diagnóstico molecular ca adrenal y reserva inadecuada en respuesta al stress). • Problemas de sensibilidadDiagnóstico y Tratamiento Prenatal Falsos negativos (tratamiento corticoideo neonatal). El objetivo del diagnóstico y tratamientoprenatal de HSC es evitar o atenuar la virilización Bibliografíadel feto femenino afectado. 1. Speiser PW, White PC. Congenital Adrenal Hyper- Para poder realizarlo debe contarse con el caso plasia. N Engl J Med 2003;349:776-88index que permite conocer la alteración molecular de la 2. Warman-Belgorosky-Rivarola. Neonatología Quirur-familia. gica. Capítulo 61;651-60. Editorial Grupo Guia 2004 Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva 33
  6. 6. 3. Merke DP, Bornstein SR. Congenital Adrenal Hyper- management of intersex disorders. Arch Dis Childplasia. Lancet 2005; 365:2125-36 2006;91:554-634. Tratado de endocrinología pediátrica. Pombo. III 6. Nimkarn S, New MI. Prenatal diagnosis and treat-edición. Mc Graw Hill Interamericana.Madrid.España ment of congenital adrenal hyperplasia owing to 21-hy-5. Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA. LWPES/ droxylase deficiency. Nat Clin Pract Endocrinol MetabESPE consensus group. Consensus statement on 2007;3:405-13 Revisión Obesidad y Embarazo Eduardo A. Valenti 1, María Verónica Secondi2, Lorena K. Flores2 Profesor Adjunto de Obstetricia. Facultad de Medicina. UBA Jefe de División Urgencias. Hospital Materno Infantil Ramón Sardá (2) Medicas Especialistas en Obstetricia. Hospital Materno Infantil Ramón SardáIntroducción Las madres con sobrepeso y las obesas tienen un riesgo aumentado de desarrollar complicaciones an- La prevalencia de sobrepeso y obesidad se ha teparto, intraparto y posparto comparadas con las mu-incrementado en los últimos 20 años, y son hallazgos co- jeres con IMC normal (1,2). Entre esas complicacionesmunes en las mujeres en edad reproductiva. En jóvenes y encontramos:adolescentes es cada vez más importante el aumento de  abortos espontáneos y recurrentesla obesidad (1).  parto operatorio En los EE UU el 65 % de las americanas may-  preeclampsiaores a 20 años tienen IMC (Índice de Masa Corporal)  tromboembolismo>25, el 30% son obesas (IMC >30) y el 4.9% son obesas  muerte intrauterinamórbidas (IMC >40).  macrosomía El Nacional Health y el Nacional Institute of  diabetesDiabetes han sugerido el uso del IMC (peso/talla2) para  hipertensión gestacionalevaluar el peso en el adulto más que el peso absoluto.  endometritis  mayor estadía hospitalaria malformaciones fetales Se define el peso normal con un IMC entre  trauma al nacimiento.18.5-24-9, sobrepeso entre 25-29.9 y obesidad >30. Estaúltima se clasifica, según el IMC en 3 tipos: Las pacientes obesas deben ser asesoradas para 1: 30-34.9 Tipo disminuir su peso antes de considerar el embarazo pero, 2: 35-39.9 Tipo desafortunadamente, muchos de estos embarazos son no 3: >40. Tipo planificados. MODIFICACIONES METABÓLICAS En nuestro país existe dificultad para conocerel IMC previo al embarazo, por ello algunas compara- El embarazo se caracteriza por un aumento de laciones se realizan con el peso materno al momento del resistencia a la insulina y disminución de su acción porparto, y se denomina hiperobesas a aquellas pacientes la producción placentaria de progesterona y lactógenoque alcanzan los 100 kg. de peso al parto. placentario. La insulino resistencia es más importante en Hay consenso en cuanto a que existen compli- el 3° trimestre, donde la diabetes es diagnosticada mascaciones a corto, mediano y largo plazo en las mujeres frecuentemente.obesas para la madre y para el feto.34 Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva

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