Successfully reported this slideshow.
Pacientes Hemofílicos con Inhibidor.Tratamiento.XVII Curso de Farmacoterapia con HemoderivadosBarcelona, abril del 2013Joa...
Anticuerpos Inhibidores en Hemofilia A.Un reto a la Hemostasia.● La presencia de anticuerpos anti-factor VIII/IXrepresenta...
Inhibidores: Complicación Grave.• Incidencia: 30 % en Hemofilia A.5% en hemofilia B.• No sangran más, pero presentan unape...
Anticuerpos Inhibidores.• IgG; Generalmente subclase 4 ó mezcla 1and 4.• Se presentan en:– Hemofilia congénita tras el tra...
Inhibidores en Hemofilia Congénita.• Incidencia:– Inhibidores del F VIII:~ 30 % (10–45 %)– Inhibidores del F IX: ~ 5%• Med...
Hemophilia InhibitorsLow Responding10Time100BU10Time100BU10Time100BUTransient10Time100BU*ISTH definition of high titer is ...
Desarrolo de Inhibidores.Factores Genéticos.• Alto riesgo:– Grandes delecciones.– Mutaciones sin sentido (cadena ligera).–...
Desarrollo de Inhibidores.Otros Factores.• No todos los miembros de una misma familia afectadesarrollan inhibidores.• No t...
Desarrollo de Inhibidores.Factores de Riesgo no Genético.• Edad al inicio del tratamiento (< 2 años).• Intensidad del trat...
Incidence rate ofinhibitors in PUPswith haemophilia AA systematic reviewIorio A et al; JTH, 2010Included studies n=242094 ...
Issued onJune 7th 2011Inhibitor Development in Parallel Cohort StudiesIorio A et al; JTH, 2010High responding inhibitorsRi...
Inhibitor development in PUPs with hemophilia A treatedInhibitor development in PUPs with hemophilia A treatedwith plasma ...
25/04/13 13Joan M Tusell
Tratamiento de la hemorragia aguda.• Agentes de bypass.– PCCs plasmático– aPCCs plasmático– FVIIa Recombinante. (Único en ...
Modelo clásico de lacoagulación25/04/13
Potencial Trombogénico de losConcentrados de Complejo Protrombina• Concentrados de factor II, VII, IX y X.• Potencial trom...
17FEIBA: Sites of ActionFEIBAFIX,FIXaFEIBAFVII,FVIIaFEIBAFX,FXaFEIBAFIIaFEIBAFIIFEIBAFXa/FIITurecek PL et al. Vox Sang 199...
Modelo clásico de lacoagulación25/04/13
Subendothelial CellNew Model of Haemostasis325/04/13 19Joan M Tusell
Vision• Dr Ulla Hedner is a haematologist.• In 1972, driven by the belief that therewas a better way to help people withha...
25/04/13 21Joan M Tusell
rVIIa. Primera experiencia.• Uso de recombinante en 1988.• Successful use of recombinant factor VIIa in a patient withseve...
Inhibitors. Past3,14,73,14,4 4 3,71,1 1 1,60,322,95,80,7 1,2 0,331,82,7 2 2,2 1,40,11,602,9*7,3*7,7*6,2*6,4*6,2*8*1,6*1,1*...
Effectiveness and safety of secondary prophylaxis with rFVIIa in haemophiliapatients with inhibitors: results from the pro...
25/04/13 25Joan M Tusell
Protocol BackgroundBonn •Developed in Germany in the late 1970s•Original protocol recommended very high daily doses of FVI...
Tratamiento de Inducción de laInmunotolerancia. FVIII• Consiste en la administración de dosis altas y repetidas (diarias) ...
ITI. Estado del Arte.• Iniciar el tratamiento lo antes posible. Título < 10UB. (?)• Duración: ~6 m (3-24 m).• Eficacia: gl...
Inhibitors. ITI Study.• International ITI Study. High vs low doses.• ITI success rates did not differ between treatmentarm...
Success rates of Immune tolerance induction therapySuccess rates of Immune tolerance induction therapy- Hemophilia Centers...
ITI at the Frankfurt Haemophilia Centre (1979-2000)ITI at the Frankfurt Haemophilia Centre (1979-2000)88%14/16total80%8/10...
Use of FVIII/VWF for ITIUse of FVIII/VWF for ITIin inhibitor patients with poor prognostic factors*in inhibitor patients w...
ITI StudyCurrent studies on ITIRESISTObsITIGood prognosis patientsHigh vs low dose regimenPoor prognostic patients(randomi...
Inhibitors: “The Problem” in Haemophilia• Since the prophylaxis, the development of inhibitors remains as themust importan...
Futuro Esperanzador• Aparecen menos inhibidores y mejorporcentaje de erradicación por ITI.• Mejores y nuevos productos que...
Presente25/04/13 36Joan M Tusell
Upcoming SlideShare
Loading in …5
×

Pacientes hemofílicos con inhibidor

1,186 views

Published on

Published in: Health & Medicine
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

Pacientes hemofílicos con inhibidor

  1. 1. Pacientes Hemofílicos con Inhibidor.Tratamiento.XVII Curso de Farmacoterapia con HemoderivadosBarcelona, abril del 2013Joan M TusellPediatra y HematólogoAsesor Externo de Biotest
  2. 2. Anticuerpos Inhibidores en Hemofilia A.Un reto a la Hemostasia.● La presencia de anticuerpos anti-factor VIII/IXrepresenta una grave complicación del tratamiento dela hemofilia.● Constituye un auténtico reto para los centros detratamiento, en su intento de disminuir la altamorbilidad e incluso mortalidad que presentan estospacientes.25/04/13 2Joan M Tusell
  3. 3. Inhibidores: Complicación Grave.• Incidencia: 30 % en Hemofilia A.5% en hemofilia B.• No sangran más, pero presentan unapeor evolución por una peor respuestaal tratamiento.• Gran incremento de morbilidad ymortalidad.25/04/13 Slide No 3Joan M Tusell
  4. 4. Anticuerpos Inhibidores.• IgG; Generalmente subclase 4 ó mezcla 1and 4.• Se presentan en:– Hemofilia congénita tras el tratamiento = aloinmune.– Personas previamente normales = autoinmune. Hemofilia adquirida.IgG= Inmunoglobulina G25/04/13 4Joan M Tusell
  5. 5. Inhibidores en Hemofilia Congénita.• Incidencia:– Inhibidores del F VIII:~ 30 % (10–45 %)– Inhibidores del F IX: ~ 5%• Medida:– Unidades Bethesda = UB.– 1 UB = candidad de inhibidor que neutraliza el50% de la actividad del factor VIII; 2 horas, 37°C.• Aparición: Antes de las 20-30 primeras infusiones.• Rara desaparición espontánea25/04/13 5Joan M Tusell
  6. 6. Hemophilia InhibitorsLow Responding10Time100BU10Time100BU10Time100BUTransient10Time100BU*ISTH definition of high titer is >5 BUHigh RespondingHigh Responding High RespondingHigh Responding25/04/13 6Joan M Tusell
  7. 7. Desarrolo de Inhibidores.Factores Genéticos.• Alto riesgo:– Grandes delecciones.– Mutaciones sin sentido (cadena ligera).– Inversión del intron 22.• Bajo riesgo:– Pequeñas delecciones.– Mutaciones con sentido perdido.– Mutaciones sin sentido (cadena pesada).– Mínimos errores.25/04/13 7Joan M Tusell
  8. 8. Desarrollo de Inhibidores.Otros Factores.• No todos los miembros de una misma familia afectadesarrollan inhibidores.• No todos los hermanos.• No todos los gemelos.Implicación de otros factores de riesgo no genético.25/04/13 8Joan M Tusell
  9. 9. Desarrollo de Inhibidores.Factores de Riesgo no Genético.• Edad al inicio del tratamiento (< 2 años).• Intensidad del tratamiento. (En la fase inicial del tratamiento)• Asociación con retos inmunológicos (infecciones, vacunaciones, actosquirúrgicos, hemorragias del sistema nervioso central).• Modelo de tratamiento (profilaxis vs demanda).• Tipo de producto (recombinante vs plasmático). Papel del Factor vonWillebrand.25/04/13 9Joan M Tusell
  10. 10. Incidence rate ofinhibitors in PUPswith haemophilia AA systematic reviewIorio A et al; JTH, 2010Included studies n=242094 patients887 with severeHaemophilia14%27%A. Iorio et al. 2010, Journal of Thrombosis and Haemostasis04/25/13En PUPs
  11. 11. Issued onJune 7th 2011Inhibitor Development in Parallel Cohort StudiesIorio A et al; JTH, 2010High responding inhibitorsRiesgo 1.67 veces superior para el rFVIIIrFVIII04/25/13 A. Iorio et al. 2010, Journal of Thrombosis and HaemostasisAltaRespuesta
  12. 12. Inhibitor development in PUPs with hemophilia A treatedInhibitor development in PUPs with hemophilia A treatedwith plasma derived or recombinant factor VIII concentrateswith plasma derived or recombinant factor VIII concentratesProspective studies• GTH-PUP-Study Yes (1,59)• RODIN-Study No• Canal Study No• SIPPET-Study Ongoing
  13. 13. 25/04/13 13Joan M Tusell
  14. 14. Tratamiento de la hemorragia aguda.• Agentes de bypass.– PCCs plasmático– aPCCs plasmático– FVIIa Recombinante. (Único en inhibidores en hemofilia B).• Factor VIII– Humano (solamente para títulos bajos de inhibidor).– Porcino. (No disponible).• Desmopresina (solamente para títulos bajos de inhibidor).• Factor IX en inhibidores en hemofilia B ???25/04/13 14Joan M Tusell
  15. 15. Modelo clásico de lacoagulación25/04/13
  16. 16. Potencial Trombogénico de losConcentrados de Complejo Protrombina• Concentrados de factor II, VII, IX y X.• Potencial trombogénico por la presencia defactores. activados en su composición.• Factores IIa, VIIa, IXa y Xa.• Efecto bypass en la cascada de lacoagulación.• Eficacia en el tratamiento de pacienteshemofílicos con inhibidor.25/04/13 16Joan M Tusell
  17. 17. 17FEIBA: Sites of ActionFEIBAFIX,FIXaFEIBAFVII,FVIIaFEIBAFX,FXaFEIBAFIIaFEIBAFIIFEIBAFXa/FIITurecek PL et al. Vox Sang 1999; 77 (suppl 1): 72-79.PL = PhospholipidsFVFVIIa FVIITFExtrinsicPathwayTF = Tissue FactorCommon PathwayLeading to ClotFII FIIa (Thrombin)FVaFibrinogen FibrinCLOTFibrin PolymerFXIIIaFXIIIFXaFXIntrinsicPathwayFXII FXIIaFXI FXIaFIX FIXaCa++-PLFVIII FVIIIaFXa25/04/13 17Joan M Tusell
  18. 18. Modelo clásico de lacoagulación25/04/13
  19. 19. Subendothelial CellNew Model of Haemostasis325/04/13 19Joan M Tusell
  20. 20. Vision• Dr Ulla Hedner is a haematologist.• In 1972, driven by the belief that therewas a better way to help people withhaemophilia and inhibitors, she startedwork on factor VIIa.• Her discovery would go on to change thelives of people with haemophilia andinhibitors the world over.• Dr Hedner was inspired to join NovoNordisk and is now a Senior VicePresident for Research andDevelopment.25/04/13 20Joan M Tusell
  21. 21. 25/04/13 21Joan M Tusell
  22. 22. rVIIa. Primera experiencia.• Uso de recombinante en 1988.• Successful use of recombinant factor VIIa in a patient withsevere haemophilia A during synovectomy.U Hedner. The Lancet 1988; ii: 119325/04/13 22Joan M Tusell
  23. 23. Inhibitors. Past3,14,73,14,4 4 3,71,1 1 1,60,322,95,80,7 1,2 0,331,82,7 2 2,2 1,40,11,602,9*7,3*7,7*6,2*6,4*6,2*8*1,6*1,1*2,7*05101520253035Knee RKnee LAnkle RAnkle LElbowRElbowLShoulder RShoulder LHip RHip L6 mainjointspetterssonsscoreGroup A Group B Group CESOS Study: Inhibitors 15-35 y: an average of twojoints severely affected.Morfini. Haemophilia 200725/04/13 23Joan M Tusell
  24. 24. Effectiveness and safety of secondary prophylaxis with rFVIIa in haemophiliapatients with inhibitors: results from the pro-pact observational study.Blanchette V , Santagostino E, Morfini M, Auerswald GK,Lambert T, Jimenez-Yuste V and Young G.Journal of Thrombosis and Haemostasis a 2011 International Society on Thrombosis and Haemostasis 9 (Suppl. 2)(2011) 1–970. Page 511Inhibitors. Secondary prophylaxisBleeding reduction during secondary prophylaxis with bypassing agents ininhibitor patients. (FEIBA).Bruce M. Ewenstein, Wing-Yen WongThrombosis Research 127 (2011) 174–17525/04/13 24Joan M Tusell
  25. 25. 25/04/13 25Joan M Tusell
  26. 26. Protocol BackgroundBonn •Developed in Germany in the late 1970s•Original protocol recommended very high daily doses of FVIII/FIX•Modified versions of the protocol developedfor different patient groupsMalmö • Intensive inpatient regimen that includesimmune absorption and close medical observationdeveloped in Sweden (Malmö University Hospital) in 1980s•Has since undergone many modificationsITI Protocol25/04/13 26Joan M Tusell
  27. 27. Tratamiento de Inducción de laInmunotolerancia. FVIII• Consiste en la administración de dosis altas y repetidas (diarias) paraconseguir la depleción de la memoria de las células B.• Es un tratamiento muy costoso y muy intenso, con importanteafectación de la calidad de vida de paciente y familia .• Se puede conseguir en una mayoría de los casos (65-90%) erradicar elinhibidor en un corto espacio de tiempo si se lleva a caboprecozmente (3-6-12 m).• Puede convertir de nuevo al paciente en un hemofílico candidato altratamiento profiláctico con factor VIII.• Es considerada ampliamente como la mejor opción y es precisollevarla a cabo lo más pronto posible para optimizar los resultados.25/04/13 27Joan M Tusell
  28. 28. ITI. Estado del Arte.• Iniciar el tratamiento lo antes posible. Título < 10UB. (?)• Duración: ~6 m (3-24 m).• Eficacia: global ~75 %; casos seleccionados :~ 90 %.• Recaídas: no frecuentes, 5-10 %.• Tratamiento de elección para pacientes jóvenes en recomendacioneseuropeas y americanas.• Intenso debate sobre la dosis a utilizar; dosis altas diarias, dosis bajas tresveces por semana y tipo de concentrado autilizar (recombinante frente aplasmático).25/04/13 28Joan M Tusell
  29. 29. Inhibitors. ITI Study.• International ITI Study. High vs low doses.• ITI success rates did not differ between treatmentarms: 76% of pts reaching a study end-point becametolerant.• International prospective randomised immune tolerance(ITI) study: interinanalysis of therapeutic efficacy andsafety.• C. HAY,* I . GOLDBERG,_ M. FOULKES* and D. DIMICHELE.25/04/13 29Joan M Tusell
  30. 30. Success rates of Immune tolerance induction therapySuccess rates of Immune tolerance induction therapy- Hemophilia Centers Bonn and Bremen -- Hemophilia Centers Bonn and Bremen -[Auerswald G, Spranger Th, Brackmann HH; Haematologica, 2003]<1990n=51>1990-7/2001n=42Plasma-derivedFVIIIRecombinantFVIII (n=14)Plasma-derivedFVIII (n=28)Overall success rate 87% 54% 82%Success rate(high responder >5BU)86% 43% 78%Success rate(low responder >0,6-5BU)93% 72% 91%
  31. 31. ITI at the Frankfurt Haemophilia Centre (1979-2000)ITI at the Frankfurt Haemophilia Centre (1979-2000)88%14/16total80%8/10Changed to pd FVIII-vWFn=1029%4/14hp FVIII100%2/2pd (FVIII-vWF)Patients n=16Since 199391%19/21pd (FVIII-vWF)Patients[%][n/n]Success rateComplete ITIType of concentrate[Kreuz et al.; Haematologica, 2001]1979-93
  32. 32. Use of FVIII/VWF for ITIUse of FVIII/VWF for ITIin inhibitor patients with poor prognostic factors*in inhibitor patients with poor prognostic factors*Author Pts[n]HR[n]TherapyregimenProduct Duration[months]OutcomeGringeri et al.,200717 17 50IU3x/weekup to 200IU/kg/dvWF-FVIII 24(median)4-309/17 completesuccess (53%)7 partial success1 failure / drop outOrsini et al.,20058 8 50-230IU/kg BWvWF-FVIII 8 (median) 7/8 complete Suc.1 partial successPortugueseexperience20067 6 200 IU/kgBWvWF-FVIII 7 (mean)3-226/7 completesuccessKurth et al.,200825 25 100-200IU/kg BWvWF-FVIII n.a. 32% complete S40% partial S.8% FailureGreninger etal., 200811 11 200 IU/kgBWvWF-FVIII 22.75(mdian)7/11 completesuccess
  33. 33. ITI StudyCurrent studies on ITIRESISTObsITIGood prognosis patientsHigh vs low dose regimenPoor prognostic patients(randomized rFVIII vs pdVWF/FVIII)Failures (pd VWF/FVIII)All inhibitor patients (good and poorprognosis, Bonn protocol)Study Stopped
  34. 34. Inhibitors: “The Problem” in Haemophilia• Since the prophylaxis, the development of inhibitors remains as themust important problem in haemophilia• Eradication: the “obsession” of haemophilia treaters– ITI. 1st attempt: Recombinant ???? 60%– ITI. 2nd attempt: Plasma derivate (50% of 40%) 20 %– 3st attempt: Immune suppression (50% of 20%) 10 %Global prevalence: 10%. Total eradicated: 90%25/04/13 34Joan M Tusell
  35. 35. Futuro Esperanzador• Aparecen menos inhibidores y mejorporcentaje de erradicación por ITI.• Mejores y nuevos productos que facilitenmejores modelos de tratamiento (tratamientoagudo y profilaxis).• Persistir en la mejoría en la calidad de vida.• Reducir costes.25/04/13 35Joan M Tusell
  36. 36. Presente25/04/13 36Joan M Tusell

×