Autofagia: El guardián contra la neurodegeneraciónn

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Autofagia: El guardián contra la neurodegeneraciónn

  1. 1. AUTOFAGIA:EL GUARDIÁN CONTRA LA NEURODEGENERACIÓN Cristina Tomás Zapico Área de Neurobiología Molecular Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” Centro Superior de Investigaciones Científicas
  2. 2. Declive cognitivo y mecanismos neuronales en el envejecimiento. Casi el 50% de los adultos mayores de 85 DECLIVE COGNITIVO años presentan síntomas de la enfermedad de Alzheimer España se encuentra entre los cinco países europeos que presentan más casos de Alzheimer con una prevalencia del 1,36%, ligeramente superior a la media europea (1,27%), y sólo superado por Italia (1,55%) y Suecia (1,54%) y empatada con Francia y Alemania (1,36%), según el Anuario de demencias 2006, realizado por la red Necesidad de desarrollar intervenciones internacional de asociaciones de Alzheimer. terapéuticas: Estudio de los procesos que subyacen al envejecimiento normal y patológicoBishop et al. Nature, 2010
  3. 3. Declive cognitivo y mecanismos neuronales en el envejecimiento. DECLIVE COGNITIVO Alteraciones en la activación funcional de los sistemas cerebrales durante el envejecimiento del Sistema Nervioso Central Correlación temporal Reclutamiento de áreas de la actividad adicionales para disminuida en compensar el declive individuos envejecidos funcional asociado a la edadBishop et al. Nature, 2010
  4. 4. Declive cognitivo y mecanismos neuronales en el envejecimiento. 5 4 5 5 3 1 6 2 7 4 5Bishop et al. Nature, 2010
  5. 5. DEGRADACIÓN PROTEICA:DESTRUCCIÓN CONSTANTE PARAREJUVENECIMIENTO CONTINUO
  6. 6. ¿Cómo puede sobrevivir una neurona? Enfermedades neurodegenerativas - Alzheimer < 5% son de tipo familiar - Parkinson 95% es espontáneo ¿qué tienen en común? envejecimiento normal declive cognitivo EDAD AVANZADA enfermedades neurodegenerativas deficiencias globales
  7. 7. ¿Cómo puede sobrevivir una neurona? Enfermedades neurodegenerativas - Alzheimer < 5% son de tipo familiar - Parkinson 95% es espontáneo ¿qué tienen en común?¿cómo puede sobrevivir una neurona?¿tienen estas neuronas unos mecanismosúnicos de reparación y protección? EDAD AVANZADA¿cuándo y cómo fallan sus sistemas de controlde calidad?
  8. 8. Sistemas de control de calidad: vivir puede ser peligroso para la salud  ACUMULACIÓN DE PRODUCTOS PROTEICOS TÓXICOS O DE AGREGADOS DE PROTEÍNA: EN CÉLULAS DE DIVISIÓN RÁPIDA: DILUCIÓN EN CÉLULAS POSTMITÓTICAS: MUERTE CELULARRubinsztein, Nature, 2006
  9. 9. Sistemas de degradación proteica. UNA PROTEÍNA DETERMINADA SE ACUMULA DENTRO DE LAS CÉLULAS EN FORMA DE ESTRUCTURAS TÓXICAS  PLEGAMIENTO INADECUADO DURANTE SU SÍNTESIS  DESESTRUCTURACIÓN DURANTE ALGÚN MOMENTO DE SU CICLO VITAL  ADICIONES, DELECIONES O MODIFICACIONES EN SU SECUENCIA AMINOACÍDICA
  10. 10. Sistemas de degradación proteica. UNA PROTEÍNA DETERMINADA SE ACUMULA DENTRO DE LAS CÉLULAS EN FORMA DE ESTRUCTURAS TÓXICAS DAÑO CELULAR MUERTE CELULARSistemas que controlan de forma constante la calidad de las proteínas y se ocupan de repararlas o de eliminarlas
  11. 11. Sistemas Ubiquitina/Proteasoma. ATP + Ub AMP + PPi E1 E1 Ub E2 E2 Ub E3 • MARCAJE DE PROTEÍNAS PARA SER RECONOCIDAS POR EL PROTEASOMA: sustrato sustrato UbUBP - UNIÓN COVALENTE DE UBIQUITINA - FOSFORILACIÓN Ub Ub Ub Ub Ub Ub sustrato Ub Ub Ub Ubiquitinización
  12. 12. Sistemas Ubiquitina/Proteasoma. • COMPLEJO ENZIMÁTICO MULTICATALÍTICO 19S SUBUNIDAD REGULADORAProteasoma 20S 26S NÚCLEO CATALÍTICO 19S SUBUNIDAD REGULADORA: - Reconocimiento del sustrato - Eliminación del marcaje y desplegamiento
  13. 13. Sistemas Ubiquitina/Proteasoma: regulación y papel fisiológico.  ASOCIACIÓN DEL NÚCLEO  SISTEMA DE CONTROL DE CALIDAD CATALÍTICO CON LAS SUBUNIDADES DE LA CÉLULA REGULADORAS  DISPONIBILIDAD DE NUTRIENTES  DEGRADA PROTEÍNAS MAL PLEGADAS O DAÑADAS POSTTRADUCCIONALMENTE  REGULACIÓN ALOSTÉRICA POR (OXIDACIÓN …) AMINOÁCIDOS Y ÁCIDOS GRASOS  DEGRADA PROTEÍNAS DE VIDA MEDIA CORTA QUE PARTICIPAN EN FUNCIONES INTRACELULARES CLAVE  RESPUESTA INMUNE E INFLAMATORIA: INMUNOPROTEASOMA, NF-B.
  14. 14. Sistemas Lisosomal/Autofágico.  AUTOFAGIA CUALQUIER PROCESO QUE IMPLIQUE LA DEGRADACIÓN DE COMPONENTES EN EL INTERIOR DE LOS LISOSOMASESTRUCTURA DEL LISOSOMA BOMBAS DE PROTONES ENZIMAS HIDROLÍTICOS PROTEÍNAS DE TRANSPORTE GLICOSILADAS
  15. 15. Sistemas Lisosomal/Autofágico: tipos de autofagia.Heterofagia MacroautofagiaCrinofagia Autofagia mediada por chaperonas Microfagia
  16. 16. Sistemas Lisosomal/Autofágico: macroautofagia.Maiuri et al., Nat Rev Mol Cell Biol, 2007
  17. 17. Sistemas Lisosomal/Autofágico: macroautofagia. McEwan et al., Cell, 2010 Hailey et al., Cell, 2010
  18. 18. Sistemas Lisosomal/Autofágico: papel fisiológico. Función homeostática y de adaptación al estrés  PROVISIÓN DE NUTRIENTES DURANTE EL CATABOLISMO  GENERACIÓN DE ATP EN CÉLULAS ESTRESADAS O CON BAJOS NIVELES DE NUTRIENTES  SEÑALES PARA LA ELIMINACIÓN HETEROFÁGICA DE CUERPOS APOPTÓTICOS  DEGRADACIÓN DE PROTEÍNAS MAL PLEGADAS  ELIMINACIÓN DE ORGANELAS EN EXCESO O DAÑADAS  ESTABILIDAD GENÓMICA (SUPRESIÓN TUMORAL) Levine and Kroemer, Cell, 2008
  19. 19. Sistemas Lisosomal/Autofágico: papel fisiológico.  DIFERENCIACIÓN CELULAR Y DESARROLLO  CRECIMIENTO CELULAR  INMUNIDAD INNATA  MUERTE CELULAR PROGRAMADA  ENVEJECIMIENTO Levine and Kroemer, Cell, 2008
  20. 20. Sistemas Lisosomal/Autofágico: regulación. He and Klionsky, Annu Rev Genet, 2009
  21. 21. Sistemas Lisosomal/Autofágico: sistema de control de calidad.Levine and Kroemer, Cell, 2008
  22. 22. MUERTE CELULAR PROGRAMADA: cuando la célula colapsa Lockshin and Zakery, IJBCB, 2004
  23. 23. Muerte celular no regulada: necrosis.  INDEPENDIENTE DE ENERGÍA  CARACTERÍSTICA DE UN SINFÍN DE ESTADOS PATOLÓGICOS (isquemia, infecciones microbianas, excitotoxinas neuronales o especies reactivas de oxígeno)  VACUOLIZACIÓN DEL CITOPLASMA,  ROTURA DE LA MEMBRANA PLASMÁTICA  INDUCCIÓN DE PROCESOS INFLAMATORIOS
  24. 24. Muerte Celular Programada. RÁPIDO DETERIORO CELULAR:  PÉRDIDA PROTEOLÍTICA DE LAS PRINCIPALES PROTEÍNAS E INHIBICIÓN DE SU SÍNTESIS LAS CÉLULAS POSEEN  INCREMENTO EN LA EXPRESIÓN DE PROTEÍNAS MUY DETERMINADAS GENES PARA SU PROPIA DESTRUCCIÓN Muerte Fisiológica Ordenada
  25. 25. Muerte Celular Programada: apoptosis.  HINCHAMIENTO DE LAS MEMBRANAS  CONDENSACIÓN DEL CITOPLASMA  FRAGMENTACIÓN DEL ADN  FRAGMENTACIÓN CELULAR  FORMACIÓN DE CUERPOS APOPTÓTICOS  ELIMINACIÓN POR FAGOCITOSIS  NO HAY RESPUESTA INFLAMATORIA Vicencio et al., Gerontology, 2008
  26. 26. Muerte Celular Programada: apoptosis. Vicencio et al., Gerontology, 2008
  27. 27. Muerte Celular Programada: autofagia.  DEGRADACIÓN TEMPRANA DE ORGÁNULOS  PRESERVACIÓN DEL CITOESQUELETO  ACTIVACIÓN, SI LA HAY, MUY TARDÍA DE LAS CASPASAS  FRAGMENTACIÓN DEL ADN TARDÍA, SI LA HAYShandu et al., Biochem J, 2005
  28. 28. Muerte Celular Programada: autofagia.Shandu et al., Biochem J, 2005
  29. 29. Muerte Celular Programada: interacción entre apoptosis y autofagia.Maiuri et al., Nat Rev Mol Cell Biol, 2007 ESTRÉS umbral autofagia umbral apoptosis AUTOFAGIA APOPTOSIS Inhibición mutua Adaptación Muerte Estímulos similares pueden inducir apoptosis o autofagia
  30. 30. Muerte Celular Programada: interacción entre apoptosis y autofagia.Maiuri et al., Nat Rev Mol Cell Biol, 2007
  31. 31. Muerte Celular Programada: interacción entre apoptosis y autofagia.Maiuri et al., Nat Rev Mol Cell Biol, 2007  La eliminación de proteínas esenciales de la maquinaria apoptótica puede desinhibir la autofagia o cambiar la respuesta de estrés celular de la ruta apoptótica fallida a un estado donde la autofagia está masivamente incrementada.  Existen casos en los que la apoptosis sólo se desarrolla cuando la autofagia es inhibida.
  32. 32. ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS:fallo del sistema lisosomal/autofágico
  33. 33. La ausencia de autofagia está asociada a neurodegeneración. Hara et al., Nature 2006 Komatsu et al., Nature 2006 Mariño et al., JCI, 2010
  34. 34. Enfermedades Neurodegenerativas. Ross and Poirier, Nat Rev Mol Cell Biol, 2005  Se caracterizan por un daño celular progresivo que afecta a más de la mitad de una población neuronal concreta  Son como consideradas como desórdenes en la conformación de las proteínas  La disfunción mitocondrial y el fallo de los complejos respiratorios juegan un importante papel en la pérdida neuronal característica de este tipo de enfermedades
  35. 35. Enfermedades Neurodegenerativas: Enfermedad de Alzheimer.  CARACTERÍSTICAS  CLÍNICAMENTE: DETERIORO COGNITIVO PROGRESIVO  PATOLÓGICAMENTE: PLACAS SENILES Y OVILLOS NEUROFIBRILARES  SÓLO EL 5-10% ES FAMILIAR: AUTOSÓMICA DOMINANTE DE DESARROLLO TEMPRANO  PAPEL DE LA MITOCONDRIA EN ESTA ENFERMEDAD  DAÑO OXIDATIVO TEMPRANO EN EL CEREBRO  ALTERACIÓN DE LAS RUTAS DE PROCESAMIENTO DE APP Y TAU  DESÓRDENES CONFORMACIONALES EN ESTA ENFERMEDADRoss and Poirier, Nat Rev Mol  FORMACIÓN DE PÉPTIDO -AMIELOIDE SOLUBLECell Biol, 2005 ALTAMENTE TÓXICO  ACUMULACIÓN DE -AMIELOIDE EN FORMA INSOLUBLE (PLACAS AMIELOIDES)  FORMACIÓN DE OVILLOS NEUROFIBRILARES (AGREGACIÓN DE LA PROTEÍNA TAU)
  36. 36. Enfermedades Neurodegenerativas: Enfermedad de Alzheimer. Aumento de la macroautofagia en ratones PS1/APP y en pacientes de AD.Yu et al., JCI, 2005
  37. 37. Enfermedades Neurodegenerativas: Enfermedad de Alzheimer. El número de autofagosomas es cinco veces mayor en las dendritas de los ratones PS1/APP que en los no transgénicosYu et al., JCI, 2005
  38. 38. Enfermedades Neurodegenerativas: Enfermedad de Alzheimer. En la enfermedad de Alzheimer, la interrupción del transporte retrógrado de los autofagosomas en las dendritas representa uno de los posibles mecanismos que impiden la maduración de estas estructuras hacia autofagolisosomas, llevando a la acumulación del péptido -amieloide.Yu et al., JCI, 2005
  39. 39. Enfermedades Neurodegenerativas: Enfermedad de Alzheimer. La macroautofagia requiere una enzima, PS1, relacionada con la AD. La ausencia de esta proteína lleva a que no se produzca la acidificación necesaria en el autofagolisosoma para que se activen las catepsinas, de ahí su acumulación. Lee et al., Cell, 2010
  40. 40. Enfermedades Neurodegenerativas: Enfermedad de Parkinson. Obeso et al., Nat Med, 2010 CARACTERÍSTICAS  PAPEL DE LA MITOCONDRIA EN ESTA ENFERMEDAD  INHIBICIÓN DEL COMPLEJO I  CLÍNICAMENTE: RIGIDEZ MITOCONDRIAL (EMULADO POR MPTP) PROGRESIVA, BRADIQUINESIA Y TEMBLORES  ESTRÉS OXIDATIVO  PATOLÓGICAMENTE: PÉRDIDA PROGRESIVA DE LAS NEURONAS  DESÓRDENES CONFORMACIONALES EN ESTA DOPAMINÉRGICAS DE LAS SUSTANCIA ENFERMEDAD NEGRA PARS COMPACTA Y DEL ESTRIADO  -SINUCLEÍNA NO MUTADA TIENE  SÓLO EL 2% ES FAMILIAR: al menos existen TENDENCIA A FORMAR AGREGADOS EN 9 genes cuya mutación llevan al desarrollo DETERMINADAS SITUACIONES temprano de la enfermedad (- (modificaciones posttraduccionales por estrés sinucleína, parkina, DJ-1…) oxidativo)  -SINUCLEÍNA MUTADA TIENE TENDENCIA A FORMAR AGREGADOS
  41. 41. Enfermedades Neurodegenerativas: Enfermedad de Parkinson. La -Sinucleína Wt es selectivamente translocada a los lisosomas mediante la autofagia mediada por chaperonas. Las formas mutadas de la proteína, que aparecen en casos de enfermedadad de Parkinson familiar, se unen al receptor lisosomal, pero lo bloquean, con lo que se inhibe su propia degradación y la de otros sustratosCuervo et al., Science, 2004
  42. 42. Enfermedades Neurodegenerativas: Enfermedad de Parkinson. El bloqueo de la ruta mediada por chaperonas lleva a la acumulación de la proteína en los casos familiares. En el PD espontáneo, la acumulación de -Sinucleína no mutada se produce por varios motivos, llevando siempre a la acumulación de esta proteína, además de otras esenciales para la célulaRoss and Poirier, Nat Rev Mol Cell Biol, 2005
  43. 43. Enfermedades Neurodegenerativas: Enfermedad de Huntington.  CARACTERÍSTICAS  CLÍNICAMENTE: COREA, ALTERACIONES PSIQUIÁTRICAS Y DEMENCIA  PATOLÓGICAMENTE: PÉRDIDA PROGRESIVA DE LAS NEURONAS CON LARGAS PROYECCIONES DESDE LA CORTEZA HACIA EL ESTRIADO  ES AUTOSÓMICA DOMINANTE: mutaciones en el gen de la huntingtina. Expansiones superiores a 40 facilitan la agregación de esta proteína  PAPEL DE LA MITOCONDRIA EN ESTA ENFERMEDAD  INHIBICIÓN DE LOS COMPLEJOS II Y III MITOCONDRIALES (EMULADO POR 3-NP)  EXCITOTOXICIDAD MEDIADA POR GLUTAMATO: ESTRÉS OXIDATIVO (EMULADO POR QUIN)  DESÓRDENES CONFORMACIONALES EN ESTA ENFERMEDAD  HUNTINGTINA MUTADA TIENE TENDENCIA A FORMAR AGREGADOS  LOS AGREGADOS DE HUNTINGTINA PUEDEN SECUESTRAR PROTEÍNAS IMPLICADAS EN LOS SISTEMAS DE CONTROL DE CALIDAD
  44. 44. Enfermedades Neurodegenerativas: Enfermedad de Huntington. Los autofagosomas se forman normalmente en las células de HD y son eliminadas correctamente por los lisosomas, pero los autofagosomas no son capaces de capturar eficientemente el cargo. Se produce entonces un secuestro ineficiente del cargo, lo cual lleva a que se reciclen lentamente y se acumulen en las células Martinez-Vicente et al., Nat Neurosci., 2010

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