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Lectura de un artículo: "Ensayo clínico de azitromicina para niños de 1 a 3 años con episodios de sibilantes"

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En The Lancet, en su revista Respiratory Medicine, en diciembre del 2015, apareció un artículo original que consistía en un ensayo clínico sobre el uso de azitromicina en niños de 1 a 3 años con episodios de sibilantes.


Como os podéis imaginar, es un tema de enorme interés en el mundo de la Pediatría. Por ello, a propuesta de su tutor el Dr. Francisco Monsó, nuestra compañera R1 de Pediatría de la HUVA María Jesús Garrido Sánchez, ha realizado un análisis del artículo que lo desgrana en la siguiente sesión. Los resultados han sido muy muy muy interesantes.

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Lectura de un artículo: "Ensayo clínico de azitromicina para niños de 1 a 3 años con episodios de sibilantes"

  1. 1. Sesión bibliográfica Mª Jesús Garrido Sánchez Tutor: Dr. Francisco Monsó Rotación Centro de Salud Jesús Marín
  2. 2. MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA
  3. 3. Los 5 pasos de la MBE 1. Formular pregunta 2. Buscar evidencia 3. Evaluarla críticamente 4. Aplicar las decisiones 5. Evaluar el proceso
  4. 4. ASK P I C O Paciente Intervención Alternativa Resultado de interés clínico Problema Exposición 2 medicamentos ¿Qué se busca lograr? Descripción Factor de riesgo Vs. placebo Morbilidad Prueba Control Mortalidad Medicamento Complicaciones
  5. 5. • SUJETO • INTERVENCIÓN • COMPARACIÓN • RESULTADO ASK ¿En niños de 1 a 3 años con síntomas de asma… … el empleo de azitromicina… … vs. al uso de placebo … … reduce la duración de los episodios respiratorios que cursan con síntomas de asma?
  6. 6. ¿Qué tipo de estudio tendremos que buscar para lograr responder a nuestra pregunta? Tipos más frecuentes de preguntas Tipo de estudio Diagnóstico Cómo seleccionar e interpretar tests diagnósticos Prospectivo, comparación ciega frente al Gold Standard o estudio transversal Tratamiento Seleccionar tratamiento según su eficacia, factibilidad y coste Ensayo clínico aleatorizado o estudio de cohortes Pronóstico Estimar curso clínico probable del paciente en el tiempo y anticipar posibles complicaciones de la enfermedad Estudio de cohortes o casos y controles o series de casos Daño/etiología Identificar causas de enfermedad Estudios de cohortes o casos y controles o series de casos
  7. 7. ENSAYO CLÍNICO
  8. 8. ACQUIRE
  9. 9. Origen Nos proponemos evaluar el efecto de la azitromicina en la duración de los episodios respiratorios que cursan con síntomas de asma en niños de 1-3 años.
  10. 10. Métodos ENSAYO CLÍNICO ALEATORIZADO CONTROLADO CON PLACEBO DOBLE CIEGO 1-3 años CRITERIOS DE EXCLUSIÓN EPISODIO DE ASMA ANÁLISIS POR PROTOCOLO
  11. 11. Resultados Noviembre 2010 – Enero 2014 158 50% Azitromicina 50% Placebo 3.4 días 7.7 días63.3% EL EFECTO EN LA DURACION DE LOS SINTOMAS AUMENTA SI EL INICIO DEL TTO ES PRECOZ.
  12. 12. Interpretación AZITROMICINA Reduce la duración de los episodios respiratorios asmáticos en los niños de 1-3 años ¿Manejo en las exacerbaciones agudas? ¿Antibiótico? ¿Antiinflamatorio?
  13. 13. APPRAISE • Para valorar un ensayo clínico hay que tener en cuenta 3 epígrafes: ¿Son válidos los resultados del ensayo? ¿Cuáles son los resultados? ¿Pueden ayudarme en mi práctica clínica diaria? VALIDEZ INTERNA OUTCOME VALIDEZ EXTERNA
  14. 14. APPRAISE • APARTADO “MATERIAL Y MÉTODOS” • 1.1- ¿Se orienta el ensayo a una pregunta claramente definida? • 1.2- ¿Fue aleatoria la asignación de los pacientes a los tratamientos? ¿Con ocultación de la secuencia de aleatorización? • 1.3.-¿ Fueron adecuadamente considerados hasta el final del estudio todos los pacientes que entraron en él? • 1.4-¿Se mantuvieron ciegos al tratamiento los pacientes, los clínicos y el estadístico? • 1.5-¿Fueron similares los grupos al comienzo del ensayo? • 1.6.-¿Al margen de la intervención en estudio los grupos fueron tratados de igual modo? 1. VALIDEZ DE RESULTADOS
  15. 15. Material y métodos • 1.1. ¿Se orienta el ensayo a una pregunta claramente definida? POBLACIÓN DE ESTUDIO  Cohorte COPSAC (Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood 2010) CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ►Alergia a macrólidos ► Enfermedad neurológica o del corazón, riñón y/o hígado. ► Uno o más criterios de neumonía antes del tratamiento ■ Frecuencia respiratoria >50 rpm. ■ Fiebre >39ºC ■ PCR > 5 mg/dL
  16. 16. Material y métodos • 1.1. ¿Se orienta el ensayo a una pregunta claramente definida? INTERVENCIÓN REALIZADA  tratamiento aleatorio con placebo o azitromicina de los episodios de mas de tres días de duración de síntomas pulmonares problemáticos. RESULTADOS CONSIDERADOS Duración del episodio tras el inicio del tratamiento. Tiempo desde el tratamiento hasta el siguiente episodio. Duración del uso de salbutamol tras el tratamiento. Numero de episodios de exacerbación.
  17. 17. Material y métodos • 1.2. ¿Fue aleatoria la asignación de los pacientes a los tratamientos? ¿Con ocultación de la secuencia de aleatorización?
  18. 18. Material y métodos • 1.3. ¿ Fueron adecuadamente considerados hasta el final del estudio todos los pacientes que entraron en él? • Seguimiento completo desde el 17 Noviembre 2010 hasta 28 de enero de 2014. • No se interrumpió precozmente el estudio.
  19. 19. Material y métodos • 1.3. ¿ Fueron adecuadamente considerados hasta el final del estudio todos los pacientes que entraron en él? ANÁLISIS POR PROTOCOLO. -Ausencia de medida de resultado primario -Aquellos que no recibieron tratamiento ANÁLISIS DE SEGURIDAD - Aquellos que no tienen una medida de resultado primario pero que recibieron el tratamiento.
  20. 20. Material y métodos • 1.4. ¿Qué tipo de enmascaramiento tiene el estudio? PACIENTES INVESTIGADORES ESTADÍSTICOS Evaluaron la variable resultado Subanálisis
  21. 21. Material y métodos • 1.5. ¿ Fueron similares los grupos al inicio del ensayo? Aleatorización de episodios No es posible comparación entre grupos
  22. 22. Material y métodos • 1.6. Al margen del estudio, ¿los pacientes fueron tratados de igual modo?
  23. 23. Material y métodos • MÉTODO Síntomas pulmonares problemáticos TOS SIBILANCIAS DISNEA VISITA MÉDICA ►Revisión de los diarios ►Anamnesis y exploración física Fiebre FR Signos de dificultad respiratoria AC y AP Piel, oídos, nariz y garganta Determinación de PCR Exudado de hipofaringe  cultivo Aspirado de nasofaringe  PCR rinovirus, VRS y enterovirus Visita cada 6 meses
  24. 24. Material y métodos • MÉTODO TTO SALBUTAMOL MONTELUKAST PREDNISOLONA EPISODIOS GRAVES
  25. 25. Material y métodos • MÉTODOS SÍNTOMAS PULMONARES PROBLEMÁTICOS RECURRENTES ► 5 episodios en 6 meses ► 4 semanas de síntomas continuos ► Episodio tan severo que haya requerido ingreso o prednisolona 10mg/kg/día durante 3 días
  26. 26. Material y métodos • OTROS ASPECTOS  ÉTICA. CONSENTIMIENTO INFORMADO.
  27. 27. RESUMEN: Validez Interna Grupos similares VALIDEZ INTERNA Criterios de inclusión y exclusión Aleatorización PérdidasEstudio ciego Dedicación equitativa
  28. 28. Una vez analizada la VALIDEZ INTERNA del ensayo clínico… ¿Cuáles son los resultados?
  29. 29. APPRAISE • ¿CUÁLES SON LOS RESULTADOS? • ¿Es muy grande el efecto del tratamiento? ¿Qué desenlaces se midieron? ¿Los desenlaces medidos son los del protocolo? • ¿Cuál es la precisión de este efecto? ¿Cuáles son los intervalos de confianza? 2. OUTCOME
  30. 30. APPRAISE • ¿CUÁLES SON LOS RESULTADOS? 2. OUTCOME
  31. 31. APPRAISE • ¿CUÁLES SON LOS RESULTADOS? 2. OUTCOME Restringiendo el análisis al primer episodio  reducción de los síntomas en un 44,4% [IC 30,9-55,2; P<0,0001] (azitromicina 4 días y placebo 7,1 días).
  32. 32. APPRAISE • ¿CUÁLES SON LOS RESULTADOS? 2. OUTCOME Edad media: 2 años (DS 0.6) Numero medio de episodios por niño  2.2 (DS 1.5) Duración media de los episodios  13.7 días. No diferencias en cuanto a efectos secundarios.
  33. 33. APPRAISE • ¿CUÁLES SON LOS RESULTADOS? 2. OUTCOME Reducción de la duración del episodio con azitromicina del 83% si el tratamiento se instaura antes de los 6 días y del 36% si es después de 6 días (p<0,0001).
  34. 34. APPRAISE • ¿CUÁLES SON LOS RESULTADOS? 2. OUTCOME El tratamiento con azitromicina no modifica significativamente el tiempo hasta el siguiente episodio HR 0,95 (IC 0,65-1,40) p 0,82 El tratamiento con azitromicina reduce significativamente la duración del tratamiento con agonistas β2 en un 22% con respecto al placebo AZITROMICINA  8,9 días PLACEBO  10,1 días 7 – 34,6% p 0,006
  35. 35. APPRAISE • ¿CUÁLES SON LOS RESULTADOS? 2. OUTCOME
  36. 36. APPRAISE • ¿CUÁLES SON LOS RESULTADOS? 2. OUTCOME
  37. 37. APPRAISE • ¿CUÁLES SON LOS RESULTADOS? 2. OUTCOME
  38. 38. APPRAISE • ¿CUÁLES SON LOS RESULTADOS? 2. OUTCOME Tratamiento con corticoides inhalados o con montelukast no modifica significativamente el efecto del tratamiento. p 0,57 p 0,69 82%  corticoides inhalados. 60%  montelukast.
  39. 39. APPLY 3. VALIDEZ EXTERNA ►¿Pueden aplicarse estos resultados en tu medio o población local? ¿Crees que los pacientes incluidos en el ensayo son suficientemente parecidos a tus pacientes? ►¿Se tuvieron en cuenta todos los resultados de importancia clínica? En caso negativo, ¿en qué afecta eso a la decisión a tomar? ►¿Los beneficios a obtener justifican los riesgos y los costes? Es improbable que pueda deducirse del ensayo pero, ¿qué piensas tú al respecto?
  40. 40. APPLY 3. VALIDEZ EXTERNA. DISCUSIÓN. FUERZA DEL ESTUDIOFUERZA DEL ESTUDIO Algoritmo diagnóstico validado y utilizado en otros ensayos clínicos.
  41. 41. APPLY 3. VALIDEZ EXTERNA. DISCUSIÓN. FUERZA DEL ESTUDIOFUERZA DEL ESTUDIO Algoritmo diagnóstico validado y utilizado en otros ensayos clínicos. Anamnesis y exploración física, junto con determinación de PCR minimiza la posibilidad de diagnosticar una neumonía como un episodio respiratorio con síntomas de asma. EXPERIENCIA 99%
  42. 42. APPLY 3. VALIDEZ EXTERNA. DISCUSIÓN. DEBILIDAD DEL ESTUDIODEBILIDAD DEL ESTUDIO No se puede generalizar a niños con enfermedad leve o tratamiento a iniciativa por los padres. Resultados generalizables a niños con antecedente de síntomas recurrentes de asma, con o sin tratamiento concomitante con corticoides inhalados y duración del episodio de al menos 3 días.
  43. 43. ► Estudio basado en cohorte anterior demuestra que bacterias y virus están igualmente implicadas en episodios respiratorios con síntomas similares al asma, y muchas veces se hallan juntos en el mismo episodio.
  44. 44. ► 1/3  al menos un episodio de 1 a 3 años  IMPORTANCIA de la reducción en la duración de los síntomas. ► 80%  baja [PCR] y ausencia de fiebre  el efecto de la azitromicina no se debe a la acción ante una neumonía. ► El tratamiento es más efectivo si se instaura precozmente  actuación en la fase AGUDA  ausencia de efecto para el próximo episodio. ► Efecto de la azitromicina cuando no hay ningún patógeno bacteriano  efecto antiinflamatorio y, ¿también antiviral? ► Episodios de asma  inflamación neutrofílica  efecto de la azitromicina de mayor magnitud en aquellos provocados por H. influenzae.
  45. 45. ► Reducción de IL-8 en el día 14 de tratamiento  efecto antiinflamatorio y ausencia de efecto con antibióticos no antiinflamatorios. ► Guías de práctica clínica  no recomiendan el uso de antibióticos  uno de los grupos de fármacos más prescritos para estos episodios. ► Resistencia a los macrólidos. ► Los resultados de este estudio identifican un posible tratamiento para una enfermedad infantil común para la que, en la actualidad, se necesitan mejores opciones de tratamiento  aliviar una carga importante para los niños, las familias y la sociedad.
  46. 46. MUCHAS GRACIAS

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