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Análisis del balance riesgo beneficio de las benzodiacepinas

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Sesión clínica. Sara Bernabeu Alacid.

Published in: Health & Medicine
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Análisis del balance riesgo beneficio de las benzodiacepinas

  1. 1. COSTE- BENEFICIO DE LA UTILIZACIÓN BENZODIACEPINAS SARA BERNABEU ALACID ( Lourdes, Luis y Kamil) R4 MFYC C.S. JESUS MARIN
  2. 2. Potential Impact of Benzodiazepine Use on the Rate of Hip Fractures in Five Large European Countries and the United States T. P. Khong,1,2 F. de Vries,corresponding author1,3,4 J. S. B. Goldenberg,1,2 O. H. Klungel,1 N. J. Robinson,5 Luisa Ibáñez,6,7 and H. Petri2 Benzodiazepine use increases the risk of falls and has been associated with an increased risk of hip fractures. Our aim was to estimate the possible population impact of the use of benzodiazepines on the rate of hip fracture in France, Germany, Italy, Spain, the United Kingdom, and the United States. We conducted a literature review to estimate the pooled relative risk (RR) for hip fractures and use of benzodiazepines. Both the RR and prevalence rates were used for calculation of population attributable risks (PARs) of hip fractures associated with benzodiazepine use. The literature review showed an increased risk of hip fractures in benzodiazepine users (RR = 1.4, 95 % CI 1.2–1.6).These are reflected in results for the PARs; estimated attributions of benzodiazepines to the rate of hip fractures were 1.8 %, 95 % CI 1.1–2.6 (Germany); 2.0 %, 95 % CI 1.2–2.8 (United Kingdom); 5.2 %, 95 % CI 3.2–7.3 (Italy); 7.4 %, 95 % CI 4.5–10.0 (France); 8.0 %, 95 % CI 4.9–11.0 (United States); and 8.2 %, 95 % CI 5.1–12.0 (Spain). PAR estimates suggest that the potential attribution of benzodiazepine use on the population rate of hip fractures in the five specified European countries and the United States varies between 1.8 % and 8.2 %.
  3. 3. MÉTODO: RR riesgo relativo uso de BZD y fractura de cadera→ Pe Prevalencia uso de BZD especifica para cada país→ RAP (%) = Pe (RR-1) / 1+ Pe (RR-1) x 100
  4. 4.  Inclusion Criteria 1) Revisiones /estudio observación (prospectivos o retrospectivos) y basadas en la comunidad 2) Resultado de interés fue la fractura de cadera (3) La exposición de interés fue el uso actual de BZD de acción prolongada y / o de acción corta 4) Se mostraron RR o odds ratio (OR ) con el 95% intervalos de confianza (IC), 5) Fueron publicados en Inglés.
  5. 5.  RR agrupados se calcularon para diferentes categorías de exposición  Cualquier benzodiacepina  De acción corta (SAB) con vida media de eliminación (t ½) <24 horas  De acción prolongada benzodiacepinas (Labs) con t ½ ≥24 horas.  Asumio Fractura de Cadera como una enfermedad rara y la OR una aproximación RR
  6. 6. Definición Resultado  Prevalencia de un año (RPR) se define como el número de las usuarios de las benzodiazepinas en un año civil determinado, dividido por la población total en ese mismo año calendario.  Nº Usuarios → unidades DDD según OMS es "la dosis de mantenimiento promedio de un medicamento cuando se utiliza en su indicación principal en adultos”  Nº total DDD consumo DDD/1000 habitantes/ día→
  7. 7. ANÁLISIS  El resultado primario fue el PAR.  Estima cuantas fracturas de cadera se podrían evitar si la exposición al factor de riesgo, benzodiacepinas, fuera eliminado  Calculado para las 3 categorias de BZD ( cualquiera, SABs, LABs)  También se calculo para RAP > 65 años hombres y mujeres en Dinamarca y Noruega
  8. 8. RESULTADOS  11 estudios cumplian con los criterios de inclusión  RR Fx cadera para usuarios CUALQUIER TIPO BZD
  9. 9.  RR de fracturas cadera para usurarios SABs
  10. 10.  RR fx cadera para usuarios LABs
  11. 11. Benzodiazepine use (DDD/1,000 persons/day) in five European countries and the United States, calculated using IMS MIDAS drug sales data (2009) Country Any benzodiazepine SAB LAB France 76.0 64.1 11.9 Germany 18.0 14.0 3.91 Italy 52.4 42.4 10.0 Spain 85.5 67.9 17.6 UK 19.3 11.6 7.63 US 82.9 75.9 6.96 DDD-> defined daily dose,
  12. 12.  RAP % para fracturas de caderas asociado al consumo BZD en 5 paises europeos y en EU Country Any BZD SABs LABs France 7.4 (4.5–10) 3.7 (1.5–6.1) 1.0 (0.3–1.8) Germany 1.8 (1.1–2.6) 0.8 (0.3–1.4) 0.3 (0.1–0.6) Italy 5.2 (3.2–7.3) 2.5 (1.0–4.1) 0.8 (0.3–1.5) Spain 8.2 (5.1–12) 3.9 (1.6–6.4) 1.5 (0.5–2.6) UK 2.0 (1.2–2.8) 0.7 (0.3–1.2) 0.6 (0.2–1.2) US 8.0 (4.9–11) 4.3 (1.7–7.1) 0.6 (0.2–1.1)
  13. 13. Objetivo Evaluar la asociación entre el uso de benzodiazepinas y demencia. Diseño Estudio prospectivo, basado en la población. Participantes 1063 hombres y mujeres (edad media 78,2 años) que estaban libres de demencia y no comienzan a tomar benzodiazepinas por lo menos hasta el tercer año de seguimiento .Resultado principal mide la incidencia de demencia, confirmado por un neurólogo. Resultados Durante 15 años de s se confirmaron 253 casos incidentes de demencia. Nuevo uso de benzodiazepinas se asocia con un mayor riesgo de demencia (razón de riesgo ajustada multivariable 1,60, 95% intervalo de confianza 1,08 a 2,38). El análisis de sensibilidad considerando la existencia de síntomas depresivos mostraron una asociación similar (razón de riesgo 1,62, 1,08 a 2,43). Un análisis secundario agruparon cohortes de participantes que comenzaron las benzodiazepinas durante el seguimiento y evaluar la asociación con demencia incidente. El cociente de riesgos instantáneos agrupado en las cinco cohortes de nuevos usuarios de benzodiazepinas fue 1,46 (1,10 a 1,94). Los resultados de un estudio complementario de casos y controles anidado mostraron que cualquier uso de benzodiacepinas se asoció con un aumento de aproximadamente 50% en el riesgo de demencia (odds ratio ajustada 1,55, 1,24 a 1,95) en comparación con los no usuarios. Los resultados fueron similares en los usuarios anteriores (odds ratio 1,56, 1,23 a 1,98) y de usuarios recientes (1,48, 0,83 a 2,63), pero alcanzaron significación sólo para los usuarios últimos Benzodiazepine use and risk of dementia: prospective population based study BMJ 2012; 345 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.e6231 (Published 27 September 2012) Cite this as: BMJ 2012;345:e6231
  14. 14. Seguimiento y diseño esquema para estudio cohortes principal - Libre de demencia T5 / No uso BZD T3 - Ajustar factores asociados al inicio del consumo BZ: Deterioro cognitivo - G. Exp ( nuevos usuarios): No uso BZD T0/T3 y declaración de uso T5 -G. No Exp: No uso BZD en T0, T3 y T5 - Medición: • Cuestionario standarizado consumo drogas (BZD) + Insp visual • Todas BZD disponibles 1986-2006
  15. 15. - EXPOSICIÓN: Definición y medición: - G. Exp ( nuevos usuarios): No uso BZD T0/T3 y declaración de uso T5 - G. No Exp: No uso BZD en T0, T3 y T5 - Medición: • Cuestionario standarizado consumo drogas (BZD) + Insp visual • Todas BZD disponibles 1986-2006 - RESULTADO: DEFINICIÓN Y MEDICIÓN • Evaluación de demencia por psicólogos con Manual Diagnostico y Estadistico de Trastornos Mentales • Neurólogo confirmo el diagnostico sospecha • Resultado Principal: Demencia confirmada por Neurólogo
  16. 16. ANALISIS SECUNDARIO: COHORTES - Valorar los efectos variable tiempo asociación BZD y→ demencia - Se crea 5 nuevos cohortes en las 5 visitas de seguimiento siguientes (T8-T15) - Expuestos: • Informaron por 1ª vez consumo BZD en cada visita seg ( T8, T10,T13 y T15) • Seguidos hasta que desarrollase demencia/fin estudio
  17. 17. ANALISIS SECUNDARIO : CASOS Y CONTROLES ANIDADO - Casos: Diagnostico demencia desde la visita seg. T8 hacia delante. - Controles: Participiantes sin diagnostico demencia en el pto(fecha indice) que se diagnosica un caso - 4 controles por 1 caso - Diferenciamos: • Expuestos ( usuarios BZD antes de la fecha indice) tanto casos como controles • No Expuestos ( No usuarios de BZD antes de la fecha indice) tanto en casos como controles - Entre Usuarios ( expuestos): • Recientes ( uso BZD declarado última visita de seg, no antes) • Antiguos ( uso BZD declarados en las tres última visitas seguimiento)
  18. 18. ANALISIS POBLACIONAL -2084 Se excluyeron→ - 154 por diagnóstico de demencia antes de T5 - 735 por uso frecuente de BZD - 1063 pacientes sin diagnóstico de demencia en T5 y sin consumo frecuente BZD T3 -1063 95 declararon nuevo uso BZD T3-T5→
  19. 19. RESULTADOS DEL ANÁLISIS PRINCIPAL - 15 años de seguimiento 253 casos demencia→ - 30/95 nuevos usuarios T3-T5 - 223/968 no usuarios BZD - Menor supervicia sin demencia en los Nuevos Usurios
  20. 20. RESULTADO ANÁLISIS PRINCIPAL - INCIDENCIA ACUMULADA ( 15 años de seguimiento) • IA en Usuarios BZD = 4,8/100 personas-año • IA en No usuarios = 3,2/100 personas-años DEMENCIA SIN DEMENCIA COCIENTES RIESGO ( IC 95%) ANÁLISIS PRINCIPAL N= 244 N= 776 NO USUARIOS DE BZD 211 708 1,00 USUARIOS BZD 29 58 1,60 (1,08-2,38)
  21. 21. ANÁLISIS SECUNDARIO: COHORTES - Cinco cohortes: Usuarios/No usuarios BZD en cada visita seguimiento (T5, T8, T13 y T1 5) - Se identificaron 116 nuevos usuarios durante seguimiento - Se sumaron a los 95 nuevos usuario descritos al inicio del estudio
  22. 22. ANÁLISIS SECUNDARIO: CASOS Y CONTROLES ANIDADO - 1633 participantes - Se identificaron 467 (449) casos demencia y 1810 (1771) controles ( incluyendo participantes fase T0-T3)
  23. 23. ANALISIS SECUNDARIO: CASOS Y CONTROLES ANIDADO CASOS CONTROLES OR ( IC 95%) ANALISIS MULTIVARIAB LE N=449 N=1771 NO USUARIOS BZD 174 844 1,00 USUARIOS CUALQUIER BZD 233 738 1,55 (1,24-1,95) PÉRDIDAS 42 89 1,09 (0,71-1,73)
  24. 24. ANALISIS SECUNDARIO: CASOS Y CONTROLES ANIDADO - No se encontró diferencias significativas en la OR entre - Usuario recientes ( uso BZD declarado en la última visita seguimiento) - Usuarios antiguos ( uso BZD declarado en al menos las 3 últimas visita seguimiento CASOS CONTROLES OR ( IC 95%) ANALISIS MULTIVARIABLE N=449 N=1771 NO USUARIOS BZD 174 844 1,00 USUARIOS RECIENTES BZD 17 52 1,48 (0,83-2,63) USUARIOS ANTIGÜOS BZD 216 686 1,56 (1,23-1,28)
  25. 25. Hipnóticos sedantes en las personas mayores con insomnio: meta-análisis de los riesgos y beneficios BMJ 2005; 331 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.38623.768588.47 Objetivos Cuantificar y comparar los beneficios potenciales (informes subjetivos de las variables del sueño) y riesgos (eventos adversos y del día después deterioro psicomotor) de tratamiento a corto plazo con sedantes hipnóticos en las personas mayores con insomnio. Fuentes de datos Medline, Embase, Cochrane, PubMed y PsychLit, 1966 a 2003; bibliografías de revisiones publicadas y meta-análisis Criterios de selección Ensayos controlados aleatorizados de cualquier tratamiento farmacológico para el insomnio por lo menos durante cinco noches consecutivas en personas de 60 años o más con insomnio y de libre de trastornos psiquiátricos o psicológicos.
  26. 26. Resultados : 24 estudios (que implican 2417 participante) cumplieron los criterios de inclusión y exclusión. La calidad del sueño mejora (tamaño del efecto 0,14; p <0,05), El tiempo total de sueño aumento (media de 25,2 minutos, p <0,001), y El número de despertares nocturnos disminuyó (0,63, p <0,001) Los eventos adversos fueron más frecuentes con sedantes que con placebo: Eventos cognitivos adversos eran 4,78 veces más comunes (95% intervalo de confianza 1,47 a 15,47; p <0,01); Eventos adversos psicomotoras eran 2,61 veces más comunes (1,12 a 6,09; p> 0,05), Fatiga durante el día eran 3,82 veces más comunes (1,88 a 7,80; p <0,001) Conclusiones En las personas mayores de 60, los beneficios de estos medicamentos no pueden justificar el aumento del riesgo, sobre todo si el paciente tiene factores de riesgo adicionales para los eventos adversos cognitivos o psicomotoras.
  27. 27. CRITERIOS DE INCLUSIÓN - Ensayo clínicos controlados y aleatorizados, doble ciego de fármacos hipnóticos en Inglés. - Comparan fármaco activo vs placebo. - > 60 años y cumplir criterios diagnósticos predefinidos insomnio - Cognitivamente capaces de reportar puntuaciones ( minimental) - Periodo de lavado tratamiento farmacológico previo. - Duración mínima del tratamiento cinco noches consecutivas. - Cualquier sedante ( antiH, BZD, zolpidem, zoplicona y zaplenon) - CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: - Uso concominante de fcos afectan SNC - Trastornos psiquiatricos/ enf. aguda/grave perturbe el sueño - Barbitúricos
  28. 28. MEDIDAS RESULTADO - BENEFICIOS: • Cambio percibido por el paciente • Calidad delsueño ( solidez/profundidad) • Tiempo total del sueño ( minutos) • Latencia del sueño ( minutos) • Facilidad de llegar a dormir ( medida cualitativa) • Nº despertares noche - EVENTOS ADVERSOS: • Cognitivos ( desorientación, pérdida de memoria, confusión) • Psicomotor ( pérdida equilibrio o caidas) • Resaca matutina ( sedación residual por la mañana) • Deterioro matutino ( tiempo reacción /coordinación)
  29. 29. - CALIDAD DEL SUEÑO: - No hay una medida standarizada. - Utilizamos el tamaño del efecto del cambio de la puntuación: M1 – M2/δ M1 : Media puntuación calidad sueño grupo tratamiento M2: Media puntuación calidad sueño grupo control δ-> Desviación estandar poblacional para grupo control, tratamiento o ambos. - DETERIORO PSICOMOTOR • Efecto en el rendimiento la mañana siguiente
  30. 30. Mean effect size (95% confidence intervals) for subjective improvements in sleep quality with any sedative treatment and benzodiazepines only compared with placebo for at least five nights in people aged 60 or older with insomnia.
  31. 31. CALIDAD DEL SUEÑO: - NNT Obtenido de 4 estudios (1072 participantes)→ → NNT con sedantes ( zaleplon, brotizolam, nitrazolam loprazolam) para mejorar la calidad del sueño en uno es de 13. TIEMPO TOTAL SUEÑO - En 8 estudios ( 601 participantes) para cualquier sedante vs placebo • El aumento total del sueño 25,2 min( 12,8 a 37,8 p=0,001) - En 8 estudios (524 pacientes ) para BZD vs placebo • El aumento total del sueño para 34,2 min (16,5 a 52,8 p < 0,01) NÚMERO DE DESPERTARES - En 6 estudios (296 participantes) para BZD vs placebo • El nº total despertares disminuyó 0,6 ( -0,4 a -0,78 p < 0,001)
  32. 32. EFECTOS ADVERSOS - NNH: • 16 estudios (2220 paciente) • Nº pacientes necesarios para tener un efecto secundario con sedantes vs placebo 6→ • Los más comunes: – Somnolencia o fatiga diurna – Cefalea – Pesadillas – Nauseas/alteraciones GI
  33. 33. - EFECTOS COGNITIVOS:
  34. 34. - EFECTOS COGNITIVOS: • 10 estudios ( 772 pacientes) • Fueron significativamente más frecuentes con sedantes con placebo 4,78 ( 1,47- 15,47 p < 0,01)→ - EFECTO PSICOMOTOR: • Mareo o pérdida del equilibrio • 13 estudios (1016 pacientes) • Más frecuentes para grupo sedantes pero no significativo 2,25 (0,93-5,41 p= 0,07)→ -DETERIORO DEL RENDIMIENTO/ FATIGA DURANTE DIA: • 4 estudios (251 paciente) • Deterioro del rendimiento fue significativamente mayor grupo sedante que con placebo OR 3,82 ( 1,88-7,80→ p <0,001)
  35. 35. CONCLUSIONES - Las mejoras en el sueño con el uso de sedantes son estadísticamente significativos, pero la magnitud del efecto es pequeña. - El mayor riesgo de eventos adversos es estadísticamente significativo y clínicamente relevante en las personas mayores en situación de riesgo de caídas y el deterioro cognitivo. - En las personas > 60, los beneficios de estos medicamentos no pueden justificar el aumento del riesgo, sobre todo si tiene factores de riesgo adicionales para los eventos adversos cognitivos o psicomotoras.

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