Radiochimiothérapie des tumeurs vésicales

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Radiochimiothérapie des tumeurs vésicales

  1. 1. RADIO-CHIMIOTHERAPIE DES CANCERS DE VESSIE Dr Alexandre Coutte Service Radiothérapie – CHU Amiens Picardie DIU Carcinomes Urothéliaux Amiens, 29/04/2017
  2. 2. Introduction  Aphorisme : « le traitement de référence des cancers infiltrants est la Cystectomie Radicale »  Vieillissement  compliance aux ttt, phases d’hospi parfois déstabilisatrices, comorbidités
  3. 3. « Traitements de l’Age »  USA, National Cancer Database  40.388 patients Fedeli J of Urol 2011
  4. 4. Habitudes Géographiques  Jahnson Scan J Urol 2009  Registre des cancers suédois  N = 1426, T2+ (ttt curatifs)  1141 CYS (80%), 285 RT (20%)  Leliveld World J Urol 2010  Etude de cohorte néerlandaise  n = 548, 1997-2002, T2+  205 CYS (37%), 246 RT (45%), 97 PALLIA (18%)
  5. 5. Traitement Conservateur Nombreuses études randomisées montrant de très bons résultats en cas de préservation d’organe :  Sein  Larynx  Canal Anal  Œsophage Reste pour certaines localisations le problème de la préservation de la fonctionnalité de l’organe…
  6. 6. Traitement Conservateur Différencier 2 types de patients : soit le patient est éligible à la cystectomie mais la refuse, soit le patient n’est pas opérable
  7. 7. Traitement Conservateur : Evolution 1960-90 RT Seule 1985-00 RT-CT CDDP RTUV 1985-00 CT Néoadjuvante 2000-… RT-CT Nouvelles CT Facteurs biologiques RT RT-CT MCVx2 RT-CT RT-CT bidRT Gemzar Taxol
  8. 8. RT vs Cystectomie ESSAIS COMPARATIFS
  9. 9. Radiothérapie Seule  Taux de Réponse Complète : 40-55%  Survie Globale à 5 ans : 20-40%  Facteurs pronostiques favorables :  T2 > T3 > T4 > N1  Tumeur unifocale  < 5 cm  Sans CIS  Sans hydronéphrose  Hb > 10 g/dl  RTUV préalable macroscopiquement complète
  10. 10. Facteurs Pronostiques
  11. 11. Résultats RT-CT Etudes poolées RTOG 8802, 8903, 9506, 9706, 9906 et 0233 :  5 phases II et 1 phase III  486 patients  57% de survie à 5 ans  75% de réponse complète …/… Mak ASCO 2012
  12. 12. Résultats RT-CT the 5- and 10-year OS rates were 57% and 36%, respectively and the 5- and 10-year DSS rates were 71% and 65%, respectively
  13. 13. Larges Séries : Résultats à Long Terme T2-T4 0 20 40 60 80 100 Univ of South California (4) Univ of Bern (3) Erlangen (2) Massachusetts General Hospital (1) 48 47 45 52 Survie à 5 ans (%) (1) Efstathiou, 10ème Uro-Oncol Congress, Antalya (2) Krause Anticanc Res 2011 (3) Madersbacher JCO 2003 (4) Stein World J Urol 2006 n = 348 n = 326 n = 413 n = 633 CHIRURGIE RADIOTH
  14. 14. CHIR vs RT-CT
  15. 15. CHIR vs RT-CT
  16. 16. Place de la Chimiothérapie • Néoadjuvante • Concomitante • Adjuvante • Quelles drogues ?  CBDCA  CDDP  CDDP-5FU  GEMZAR  GEMZAR-CDDP  TAXOL  MITOMYCINE C-5FU • Autres procédés
  17. 17. CT Néoadjuvante • Ph III, 976 patients • 3 CMV vs 0 puis ttt curatif • 16% de réduction du risque de mortalité • Résultats différents selon ttt curatif p 0.07 p 0.022 p 0.417 p 0.019 RADIOTHERAPY CYSTECTOMY Griffith JCO 2011
  18. 18. CT Néoadjuvante Shipley JCO 1998 RTOG 8903, Phase III 2 MCV vs pas de CT puis RT-CDDP Essai négatif
  19. 19. CT Néoadjuvante Lancet 2003; 361: 1927–34
  20. 20. CT Concomitante • RT-CT > RT dans le contrôle locorégional Copin JCO 1996
  21. 21. CT Concomitante  Phase III, BC2001  360 patients, 2001 –2008  T2-4aNx bladder cancer  XRT 55 Gy/20 ou 64 Gy/32  RT +/- Mitomycin C & 5-FU  Suivi médian = 69.9 mois James NEJM 2012
  22. 22. CT Concomitante n Réponse Complète (%) RT Exclusive 98 57 RT + Carboplatin 69 64 RT + Cisplatin 115 81 RT + Cisplatin + 5FU 45 87 Rodel IJROBP 2002
  23. 23. CT Concomitante & Gemcitabine Protocole n Survie à 5 ans Patients avec vessie fonctionnelle (%) Caffo & al Cancer, 2011 54 Gy /1.8 CDDP 100 / 3w Gem 400 / w 25 70.1 85 Oh & al IJROBP, 2009 60 Gy / 2 Gem 2x27 / w 24 76 75 Choudhury & al JCO, 2011 52.5 Gy / 2.625 Gem 100 / w 50 65 64 Azria & al 63 Gy CDDP 80 / 3w Gem 2x25 En cours En cours En cours
  24. 24. CT Concomitante & Gemcitabine  n = 78  CT neoadj = 48%  CT conco = GEM 100 mg/m² hebdo  RT 3D = 52,5 Gy / 20f  Suivi med = 15,9 mois  Tolérence OK, pas de ≠ CT neoadj
  25. 25. CT Concomitante & Gemcitabine  Protocoles divers (volumes, fractionnement, CDDP, dose GEM…)  mais tolérance acceptable  Etudes randomisées en cours visant à acter l’efficacité
  26. 26. Autres Procédés • HYPOXIE • Phase II comparant : – RT – RT + CON (Carbogen-Nicotinamide) • RT : 55 Gy / 20 ou 64 Gy / 32 • Pas de différence sur critère principal (contrôle cysto à 6 mois) • Autres critères significatifs Hoskin & al, JCO, 2010
  27. 27. Les différentes étapes de la Radiothérapie RCP Consultation 1 Scanner de Simulation « Centrage » Eventuels examens complémentaires Prescription Contourage Dosimétrie Evaluation du plan de traitement Transfert des données Mise en traitement & vérification IP & dosimétrie in vivo Surveillance en cours de RxT Surveillance à distance Cs Accompagnement Paramédicale
  28. 28. Radiothérapie  GTV = tumeur (+/- ADP… indication discutée)  CTV :  CTV 1 : vessie en totalité + axes de drainage ganglionnaires ilio- obturateurs bilatéraux +  CTV 2 : tumeur + marges (1-2 cm) ou vessie entière  PTV :  CTV + 10-15 mm dans toutes directions  PTV1 : 45 Gy en 25 fractions ou 44 Gy en 22 fractions  PTV2 : 21.6 Gy en 12 fractions ou 22 Gy en 11 fractions  OAR : têtes fémorales, rectum, grêle, canal anal
  29. 29. Radiothérapie
  30. 30. Radiothérapie
  31. 31. Radiothérapie
  32. 32. Radiothérapie
  33. 33. Radiothérapie
  34. 34. Radiothérapie
  35. 35. Radiothérapie
  36. 36. Radiothérapie
  37. 37. Radiothérapie PTV1 PTV2
  38. 38. Radiothérapie  Classiquement 4 champs de traitement premier temps puis 4 champs réduits (ou 2 latéraux + 4 obliques) – Ant – Lat droit – Lat gauche – Post  Jamais de bolus  Energie : photons > 10 Mv (15-18 Mv)  Caches ou lames en général avec une marge de 5mm à 1 cm par rapport au PTV
  39. 39. Radiothérapie - Dosimétrie
  40. 40. Radiothérapie - Suivi  1 an
  41. 41. Radiothérapie - IMRT IMRT Epargne grêle et moelle osseuse Meilleure conformation de la dose
  42. 42. Radiothérapie - IGRT • IMRT + IGRT avec réalisation de CBCT à chaque séance +/- bibliothèque dosimétrique afin de choisir la plan avec la réplétion vésicale la plus proche de celle de la séance Meijer Radioth Oncol 2012
  43. 43. Radiothérapie – Technique  N = 118, T3-4 = 69%  3D = 57% / IMRT = 43%  3yOS = 44% / 3yLRC = 73%  Réduction de la toxicité IMRT vs 3D  Survies idem Lutkenhaus Rad Oncol 2016 Univariate analysis revealed that the use of IMRT, combined with daily image-guidance, reduced late intestinal toxicity from 20 % for the conformal box technique, to 5 % for the intensity-modulated techniques (p = 0.05). In addition, the introduction of IMRT also influenced acute urinary toxicity (grade ≥ 3 toxicity reduced from 22 to 2 %, p = 0.02).
  44. 44. Radiothérapie – Effet Dose • +/- augmentation de la dose • +/- boost intégré
  45. 45. Radiothérapie – Effet Dose  N = 44, T2 = 88%  Tomotherapy, MVCT  Suivi med = 30 mois  3yOS = 67%, 3yLRC = 78%  Toxicité urinaire G≥3 : 11% aigu et 4% tardif +/- CT neodaj (36%) = CDDP + GEM Pelvis (73%) : 32 * 1,72 Gy : 55 Gy Vessie : 32 * 2 Gy : 64 Gy Tumeur (55%) : 32 * 2,125 : 68 Gy +/- CT conco (68%) = CDDP hebdo
  46. 46. Radiothérapie & Complications 157 patients avec conservation vésicale entre 2 et 13 ans (suivi médian 5.2 ans) 22% Grade 1 10% Grade 2 7% Grade 3 (5.7% GU, 1.9% GI) 0% Grade 4 0% Grade 5 Efsathiou JCO 2009
  47. 47. Radiothérapie & QOL • Essai Prospectif GETUG sur 51 pateints évaluables • Questionnaires : EORTC QLQ-C30, LENT-SOMA • Fonction vésicale : – Très satisfaisante dans 2/3 des cas Lagrange IJROBP 2010
  48. 48. Chirurgie de Rattrapage • MGH, Boston :  1986-2007,  n = 386 RT-CT  n = 91 cystectomies de rattrapage  n = 50 après réévaluation intermédiaire & 41 à distance  16% de complications majeures < 90 jours  21% de réadmissions < 90 jours  2.2% de mortalité < 90 jours  Complications CV ou hémato : chir immédiate > chir retardée (p 0.02)  Problèmes de cicatrisation : chir retardée > chir immédiate (p 0.05) Eswaraa J of Urol 2012 Donat European Urol 2009
  49. 49. Chirurgie de Rattrapage • MGH, Boston :  1986-2007,  n = 386 RT-CT  n = 91 cystectomies de rattrapage  n = 50 après réévaluation intermédiaire & 41 à distance  16% de complications majeures < 90 jours  21% de réadmissions < 90 jours  2.2% de mortalité < 90 jours  Complications CV ou hémato : chir immédiate > chir retardée (p 0.02)  Problèmes de cicatrisation : chir retardée > chir immédiate (p 0.05) 13% 26% 2% Eswaraa J of Urol 2012 Donat European Urol 2009 n = 1142
  50. 50. Schéma Thérapeutique Type  RTUV la + large possible  RT pelvienne (40-46 Gy) + 2 CDDP  Réévaluation intercallée  si RC :  RT boost Tumeur (60-66 Gy) + 1 CDDP  Cas particuliers :  Patients fragiles : Mitomycin C + 5FU (cf BC2001)  Discuter cystectomie de rattrapage pour les poursuites évolutives ou récidives
  51. 51. Radiothérapie adjuvante Nouveau standard dans des indications bien définies ? Place de la chimiothérapie ? Volumes ? Dose ? Technique ? …/…
  52. 52. Radiothérapie adjuvante RATIONNEL GENERAL :  Rechutes locoR fréquentes et dépendantes de plusieurs facteurs pronostiques  Rechutes souvent précoces (9-18 mois)  Grande variabilité dans la topographie des rechutes  Lien étroit entre rechute locoR et survie globale  Survie globale à 5 ans post cystectomie = 60% T2, 10-40% T3 et +  Etude SWOG testant la place de la CT neoadj :  n = 317, suivi med = 8,9 ans  Rechutes locoR = 29% (pN+), 32% (pT3 et +), 68% (R1)  Etude rétrospective MDA :  Suivi med = 5 ans  Rechutes locoR = 29% (pT3), 44% (pT4) Herr JCO 2004 Cole IJROBP 1995 Skinner Urol Oncol 2007 Stein JCO 2001
  53. 53. Radiothérapie adjuvante RATIONNEL (suite) :  Curage extensif > curage limité : contrôle locoR passant de 85 à 63%  Rechute locoR = facteur prédictif indépendant d’apparition de métas  Rechute = diminution survie globale = point de départ des métastases ??? Skinner Urol Oncol 2007 Ide Jpn JCO 2008
  54. 54. Radiothérapie adjuvante DESCRIPTION DES RECIDIVES • n = 442, 1990-2008 • University of Pennsylvania, Philadelphia Baumann IJROBP 2013
  55. 55. Radiothérapie adjuvante SOUS GROUPES • n = 442, 1990-2008 • University of Pennsylvania, Philadelphia Baumann IJROBP 2013
  56. 56. Radiothérapie adjuvante SOUS GROUPES Sargos Cancer Radioth 2017
  57. 57. Radiothérapie adjuvante PROPOSITION DE GUIDELINES n°1 Baumann IJROBP 2016
  58. 58. Radiothérapie adjuvante PROPOSITION DE GUIDELINES n°2  334 pT3-4  58 récidives locoR  Adaptation des guidelines de contourage pour chaque récidive :  25% des récidives hors contours issus des référentiels  5 iliaques communes  proposition extension à la bifurcation aortique  5 obturatrices (partie interne)  proposition extension médiane de 9mm Reddy IJROBP 2017
  59. 59. Radiothérapie adjuvante TOXICITE  45-50 Gy dans un pelvis opéré…  18-37% de complications intestinales tardives (occlusions…)  Nouvelles technique prometteuses
  60. 60. Radiothérapie adjuvante
  61. 61. Radiothérapie adjuvante
  62. 62. Conclusion Cystectomie = ttt de référence des formes infiltrantes RT-CT = alternative dans une population sélectionnée Résultats encourageants pour une tolérance acceptable Question en suspens de l’adjuvant Progrès =  Chimiothérapie concomitante, CDDP, un jour Gemzar en routine ?  Radiothérapie : escalade de dose, IMRT si IGRT
  63. 63. Une collaboration étroite Ontario Cancer Registry, 5259 patients avec intention curative entre 1998-2004

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