Successfully reported this slideshow.
We use your LinkedIn profile and activity data to personalize ads and to show you more relevant ads. You can change your ad preferences anytime.
Epilessie e sindromi
    disgenetiche
Dr. M. Rolando S.C. NPIA
        ASL TO3
Epilessie parziali e genetica
Eredità complessa
Pochi geni noti
Epilessie idiopatiche generalizzate in
genere causate da m...
Epilessia


                  Parziale                                        Generalizzata


                            ...
Epilessie con RM: genetica

                        Disordini monogenici




                                             ...
Malformazioni dello sviluppo
           corticale
Eterotopia nodulare subependimale
periventricolare ( SBPH): è un
disturb...
Malformazioni dello sviluppo
           corticale
L’eterotopia nodulare è caratterizzata dalla
mutazione del gene della fi...
Malformazioni dello sviluppo
           corticale
L’eterotopia nodulare è frequentemente
associata a cisterna magna e a ip...
Malformazioni corticali
Eterotopia a banda subcorticale è
stata descritta radiologicamente da
Barcovich e al.nel 1989
Il g...
Malformazioni corticali
Sebbene i maschi costituiscano circa il
10% dei casi con SBH, i maschi con SBH
non sono stati osse...
Malformazioni corticali
La SBH è un disturbo della migrazione neuronale
che riguarda il periodo dal 1 al 7° mese di
      ...
SBH EEG
SBH
SBH
Epilessie e sindromi disgenetiche
L’incidenza delle anomalie
cromosomiche nei neonati è valutata
come 1/160 pari allo 0.7%...
Epilessie e sindromi disgenetiche
E’ presente una eziologia di tipo genetico
in circa il 6% di pazienti con RM associato
a...
Epilessie e Genetica
Anomalie cromosomiche
Sindrome del cromosoma X-fragile
                             X-
Pattern tipico con anomalie parossi...
Anomalie cromosomiche
Somiglianza EEG fra S. X-fra ed
                          X-
epilessie parziali idiopatiche come la
...
Anomalie cromosomiche
S. di Down. La presenza di crisi epilettiche
è piuttosto rara tra lo 0.5% e il 15 %
Sono presenti tu...
Anomalie cromosomiche
S. di Angelmann. Il 70% dei casi è
dovuto ad una delezione del braccio
lungo del cromosoma 15 di ori...
Anomalie cromosomiche
S. di Angelmann:L’EEG è peculiare con
presenza di un’attività di fondo lenta e di
anomalie focali pr...
Anomalie Cromosomiche
S. di Angelmann:EEG è caratterizzato da
un’attività di fondo lenta e da anomalie
parossistiche focal...
Anomalie cromosomiche
Anomalie cromosomiche
S. di Prader-Willi: il 14% manifesta
      Prader-
crisi epilettiche in maggioranza
episodi tonico-c...
Detection of PWS by FISH
Anomalie cromosomiche
S. di Wolf-Hirschhorn. Dovuta a
      Wolf-
delezione parziale del braccio corto
del cromosoma 4
Il ...
Genetica
             (letteratura)


Delezione di parte del materiale
genetico del braccio corto del
cromosoma 4
Per l’es...
Fenotipo
                 (letteratura)
Microcefalia              Ritardo mentale
Agenesie dello scalpo     Pianto flebile...
Crisi epilettiche
              (letteratura)
Crisi parziali motorie
Crisi miocloniche, spesso in stato, talora
ad un emil...
EEG
                    (letteratura)
Critico:
Critico:
-   scariche di PO atipiche diffuse
    prevalentemente centro-par...
Stato epilettico
              (soggetto)

Insorto in corso di terapia con VPA 22.5
mg/Kg/die
Clinicamente assenza con clo...
Crisi epilettiche
                (soggetto)


Assenze con mioclonie palpebrali ed
ipotonia muscolare generalizzata
Crisi ...
Anomalie cromosomiche
S. di Movat-Wilson dovuta a
       Movat-
mutazione o delezione in un gene
(ZEB2) sul braccio lungo ...
Un caso di Sindrome di Mowat-Wilson ad esordio atipico
                                          Mowat-
                  ...
Un caso di Sindrome di Mowat-Wilson ad esordio atipico
                                          Mowat-
                  ...
Un caso di Sindrome di Mowat-Wilson ad esordio atipico
                                          Mowat-
                  ...
Rolando Marco Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compat
Rolando Marco Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compat
Rolando Marco Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compat
Rolando Marco Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compat
Rolando Marco Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compat
Rolando Marco Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compat
Rolando Marco Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compat
Rolando Marco Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compat
Rolando Marco Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compat
Rolando Marco Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compat
Rolando Marco Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compat
Rolando Marco Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compat
Rolando Marco Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compat
Rolando Marco Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compat
Rolando Marco Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compat
Rolando Marco Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compat
Rolando Marco Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compat
Rolando Marco Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compat
Rolando Marco Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compat
Rolando Marco Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compat
Rolando Marco Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compat
Upcoming SlideShare
Loading in …5
×

Rolando Marco Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compat

3,909 views

Published on

Published in: Health & Medicine
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

Rolando Marco Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compat

  1. 1. Epilessie e sindromi disgenetiche Dr. M. Rolando S.C. NPIA ASL TO3
  2. 2. Epilessie parziali e genetica Eredità complessa Pochi geni noti Epilessie idiopatiche generalizzate in genere causate da mutazioni di canali ionici Epilessia lobo temporale AD, epilessie per malformazioni corticali ed epilessie con RM X-linked in genere associate a mutazioni di altri geni
  3. 3. Epilessia Parziale Generalizzata Dismorfismi Isolata o RM Familiare Rischio ricorrenza Empirico: Cariotipo fratelli di un affetto: 3% Dominanti Recessive? Dominanti a figli di un affetto: 6% penetranza incompleta Notturna lobo frontale Temporale con ipoacusia Familiare con foci variabili Rolandica Firenze: Ospedale Anna Meyer Locus su 15q13: IRCCS "E. Medea“: Bosisio Parini gene?
  4. 4. Epilessie con RM: genetica Disordini monogenici X-Linked: Menkes Autosomici recessivi: Eterot.a bande Autosomici dominanti: M. Metaboliche Lissencefalia Sclerosi tuberosa Leucodistrofie Eterot- nod ( BPNH) Movat-Wilson S. PKU Rett S. Epilessia mioclon pro. West S.
  5. 5. Malformazioni dello sviluppo corticale Eterotopia nodulare subependimale periventricolare ( SBPH): è un disturbo della migrazione neuronale X-linked dominante, con linkage mappato sul cromosoma Xq28 Caratterizzata dalla espressività nelle femmine con rischio quasi completo di letalità perinatale o peri natale nei maschi
  6. 6. Malformazioni dello sviluppo corticale L’eterotopia nodulare è caratterizzata dalla mutazione del gene della filamina 1 ( FLN1). La filamina 1 è una proteina appartenente alla famiglia delle proteine leganti l’actina La filamina ha svariate funzioni nella regolazione dell’emostasi, nell’angiogenesi e nella migrazione di diversi tipi cellulari
  7. 7. Malformazioni dello sviluppo corticale L’eterotopia nodulare è frequentemente associata a cisterna magna e a ipoplasia cerebellare, mentre la morfologia corticale è per lo più normale, a parte i pochi pazienti maschi che possono essere affetti da anomalie delle girazioni corticali Vi può essere una storia familiare di convulsioni febbrili o di aborti spontanei L’EEG intercritico mostra anomalie focali o talvolta brevi sequenze generalizzate di punte- punte-onda a 3-4 Hz.. 3-
  8. 8. Malformazioni corticali Eterotopia a banda subcorticale è stata descritta radiologicamente da Barcovich e al.nel 1989 Il gene della SBH è stato clonato nel 1998 e denominato “ doublecortin” Le mutazioni della doublecortin sono state identificate in severi casi sporadici e in casi familiari di SBH e di SBH associato a lissencefalia
  9. 9. Malformazioni corticali Sebbene i maschi costituiscano circa il 10% dei casi con SBH, i maschi con SBH non sono stati osservati trasmettere la malattia alla prole o ereditare la malattia da altri membri della famiglia con fenotipo neurologico Il difetto genetico evidenziato nei maschi con SBH è sconosciuto, forse è dovuto a mutazioni del mosaico somatico della doublecortin
  10. 10. Malformazioni corticali La SBH è un disturbo della migrazione neuronale che riguarda il periodo dal 1 al 7° mese di 7° gestazione Il quadro EEG è compatibile con le anomalie focali e il lieve rallentamento del ritmo di fondo descritto in letteratura Un EEG con poligrafia eseguito ai 14 mesi dava un esito di “ Anomalie irritative tipo P lenta e PO a disposizione multifocale sulle derivazioni parieto- parieto- temporali dei due emisferi prevalenti a sx.. Brevi fenomeni di desincronizzazione rapida diffusi.lunghe sequenze theta monomorfo ad aspetto parossistico sulle derivazioni anteriori. Nessuna componente clinica concomitante evidenziata dalla poligrafia odierna”
  11. 11. SBH EEG
  12. 12. SBH
  13. 13. SBH
  14. 14. Epilessie e sindromi disgenetiche L’incidenza delle anomalie cromosomiche nei neonati è valutata come 1/160 pari allo 0.7% Gli studi degli ultimi anni sono andati alla ricerca di una associazione fra singole cromosomopatie con pattern epilettici peculiari
  15. 15. Epilessie e sindromi disgenetiche E’ presente una eziologia di tipo genetico in circa il 6% di pazienti con RM associato a epilessia Le anomalie cromosomiche sono costituite da anomalie nei numeri dei cromosomi come monosomie, trisomie.. O da anomalie strutturali dei cromosomi come delezioni, duplicazioni, inversioni, traslocazioni…
  16. 16. Epilessie e Genetica
  17. 17. Anomalie cromosomiche Sindrome del cromosoma X-fragile X- Pattern tipico con anomalie parossistiche focali durante il sonno lento, in forma di P difasiche che possono diventare multifocali, alternanti, sui due emisferi Il pattern tipico è presente in circa il 50% dei soggetti La prevalenza di epilessia nella s. X-fra è X- di circa il 20% Il periodo di comparsa è fra i 2 e i 10 anni
  18. 18. Anomalie cromosomiche Somiglianza EEG fra S. X-fra ed X- epilessie parziali idiopatiche come la EPR L’evoluzione della epilessia è piuttosto favorevole
  19. 19. Anomalie cromosomiche S. di Down. La presenza di crisi epilettiche è piuttosto rara tra lo 0.5% e il 15 % Sono presenti tutti i tipi di crisi epilettiche con le GTC più rappresentate Sono frequenti gli spasmi infantili con evoluzione benigna S. di Lennox-Gastaut nel 15% dei casi Lennox- Picco nel primo anno di vita, in epoca perinatale e nalle 4-5 decade di vita 4-
  20. 20. Anomalie cromosomiche S. di Angelmann. Il 70% dei casi è dovuto ad una delezione del braccio lungo del cromosoma 15 di origine materna (q11-q13), nel 3% dei casi (q11- è presente una disomia uniparentale paterna, e sono stati riportati casi sporadici e familiari con mutazioni a carico del gene UBEA3A, localizzato nella regione 15q11-13 15q11-
  21. 21. Anomalie cromosomiche S. di Angelmann:L’EEG è peculiare con presenza di un’attività di fondo lenta e di anomalie focali prevalenti in regione frontale e occipitale Spesso vi sono bouffées di PO diffuse con mioclonie ritmiche e bilaterali non correlabili con le anomalie EEG. Si evidenzia uno stato di male mioclonico correlato clinicamente con atassia e scosse miocloniche
  22. 22. Anomalie Cromosomiche S. di Angelmann:EEG è caratterizzato da un’attività di fondo lenta e da anomalie parossistiche focali e multifocali, in genere frontali e parieto-occipitali parieto- Scariche diffuse di punta-onda lenta, punta- accompagnate da mioclonie ritmiche e bilaterali Stato di male mioclonico correlato con atassia, mioclonie e iperattività Ipotesi di una disfunzione dei meccanismi inibitori GABAergici poiché la regione 15q11-13 contiene i 15q11- geni del recettore GABA-A GABA-
  23. 23. Anomalie cromosomiche
  24. 24. Anomalie cromosomiche S. di Prader-Willi: il 14% manifesta Prader- crisi epilettiche in maggioranza episodi tonico-clonici o assenze tonico- atipiche I soggetti con crisi presentano tutti una delezione 15q11-13 15q11-
  25. 25. Detection of PWS by FISH
  26. 26. Anomalie cromosomiche S. di Wolf-Hirschhorn. Dovuta a Wolf- delezione parziale del braccio corto del cromosoma 4 Il pattern EEG è simile a quello della S. di Angelmann
  27. 27. Genetica (letteratura) Delezione di parte del materiale genetico del braccio corto del cromosoma 4 Per l’espressione fenotipica è necessaria la delezione della banda 4p16 Conseguente errore di codificazione delle subunità alfa-2 e beta-1 del alfa- beta- recettore GABA-A GABA-
  28. 28. Fenotipo (letteratura) Microcefalia Ritardo mentale Agenesie dello scalpo Pianto flebile Emangioma frontale Ritardo psicomotorio Ipertelorismo Crisi epilettiche Ipoplasia orbitaria Ipospadia Epicanto Microsomia Strabismo Malfromazioni renali Coloboma Cardiopatie congenite Micrognatia Anomalie cutanee
  29. 29. Crisi epilettiche (letteratura) Crisi parziali motorie Crisi miocloniche, spesso in stato, talora ad un emilato, scatenate da febbre e dalla chiusura degli occhi Assenze atipiche con minima componente mioclonica Mioclono erratico, asincrono, spesso in sonno Fotosensibilità con scosse bilaterali prevalentemente agli arti superiori
  30. 30. EEG (letteratura) Critico: Critico: - scariche di PO atipiche diffuse prevalentemente centro-parietali centro- - durante SLI scariche di PPO Intercritico: - rallentamento del fondo (theta) - Punte lente bi-centro-occipitali bi-centro- - Scariche di PO atipiche centro-parietali e/o centro- parieto- parieto-temporali - Scariche di PO, PP, diffuse a prevalenza emisferica
  31. 31. Stato epilettico (soggetto) Insorto in corso di terapia con VPA 22.5 mg/Kg/die Clinicamente assenza con clonie oculari e palpebrali EEG: continue scariche di PO e PPO ad inizio focale con secondaria diffusione seguite da abbattimento dell’attività di fondo Risposta clinica ed EEG a etosuccimide 20 mg/Kg/die, in 48 ore.
  32. 32. Crisi epilettiche (soggetto) Assenze con mioclonie palpebrali ed ipotonia muscolare generalizzata Crisi tonico-cloniche generalizzate tonico- Stato epilettico a tipo assenza , con anomalie EEGrafiche critiche focali (emisferiche Dx)
  33. 33. Anomalie cromosomiche S. di Movat-Wilson dovuta a Movat- mutazione o delezione in un gene (ZEB2) sul braccio lungo del cromosoma 2, in posizione 2q22 L’alterazione genetica è quasi sempre sporadica Il rischio di ricorrenza della patologia è basso, circa il 2%
  34. 34. Un caso di Sindrome di Mowat-Wilson ad esordio atipico Mowat- Dr. Marco Rolando Direttore S.C. Neuropsichiatria dell’infanzia e dell’adolescenza ASL TO3 Dr. Paolo Negro Dirigente Medico di Primo Livello Neuropsichiatria dell’infanzia e dell’adolescenza ASL TO3 Caratteristiche cliniche •Dismorfismi faciali •Ipertelorismo, •Ptosi •Coloboma dell’iride •Radice nasale corta •Sopracciglia spesse nella porzione mediana •Orecchie: forma a “orecchietta” della pasta •Segni neurologici Segni Ritardo mentale da moderato a severo, di solito severo: 100% Età media del cammino: 4,3 anni Microcefalia: 81% Prognosi Esordio linguaggio verso i 5 anni, vocabolario ridottissimo (10 parole) Poco conosciuta: tre pazienti morti Carattere socievole e allegro (anomalie cardiache). Epilessia (> assenze, crisi miocloniche) e/o anomalie EEG (73%) Il più vecchio paziente diagnosticato Svariate anomalie RMN encefalo (43% ipoplasia corpo calloso ecc.) ha trent’anni. •Altro Morbo di Hirschprung: 57% Cardiopatie congenite: 52% Diagnosi Mutazione eterozigote nel gene ZEB2 che codifica per la Anomalie urogenitalirenali (ipospadia): 52% proteina SIP Bassa statura: 46% Trattamento •Trattamento sintomatico, chirurgico o farmacologico, per le anomalie cardiache, genito-urinarie, per l’epilessia. •Trattamento psico-educativo e riabilitativo per il ritardo motorio, cognitivo e del linguaggio. •Sostegno psicologico ed eventuale presa in carico psicoterapeutica dei famigliari.
  35. 35. Un caso di Sindrome di Mowat-Wilson ad esordio atipico Mowat- Dr. Marco Rolando Direttore S.C. Neuropsichiatria dell’infanzia e dell’adolescenza ASL TO3 Dr. Paolo Negro Dirigente Medico di Primo Livello Neuropsichiatria dell’infanzia e dell’adolescenza ASL TO3 La paziente giunge all’osservazione all’età di 17 mesi inviata dal pediatra per un ipertono ingravescente ai quattro arti più marcato agli AAII, in un quadro di ritardo globale di sviluppo. Anamnesi familiare: segnalata microcefalia (?) nonna materna. Anamnesi personale: nata a termine con parto spontaneo da gravidanza decorsa fisiologicamente. Rilevata microcefalia in utero. PN 3250g (50° centile), L 48 (10°-25°centile), CC 32 cm (<3° centile), APGAR 10. Segnalato rilevante ritardo neuromotorio. Eco cerebrale ai sei mesi di vita: nella norma. Alla nascita riscontro di cardiopatia: stenosi dell’arteria polmonare, DIA, DIV E.O.N.: schema motorio in iperestensione. ROT patellari aumentati. Locomozione orizzontale da prona con pivot e rotolo. Mantiene la stazione seduta se aiutata a raggiungerla. Afferra e manipola oggetti e li porta alla bocca. Scialorrea abbondante. Movimenti stereotipati agli arti sup. Vocalizzo spontaneo non modulato. Segni dismorfici: grandi sopracciglia, orecchie spesse, piccole ad impianto basso, fronte alta, bocca aperta, ipertelorismo e epicanto marcato. Microcefalia. Esami ematochimici di base: nella norma RMN encefalo: nei limiti della norma (verme cerebellare di piccole dimensioni, lieve assottigliamento del III posteriore dello splenio del corpo calloso). RMN colonna cervico-dorsale e dorso-lombare: nella norma. Visita cardiologica: DIV muscolare restrittivo. Piccola pervietà del forame ovale. Paziente in ottimo compenso emodinamico. Controlli annuali. Profilassi dell’endocardite infettiva al bisogno. CONCLUSIONI: grave ritardo Visita genetica: mappa cromosomica, cognitivo e del linguaggio Ipotesi diagnostica: associato a segni dismorfici e a sindrome disgenetica FISH 22, RX scheletro totale, EEG, quadro neuromotorio di ipertono Test di Guthrie per la madre Presa in carico riabilitativa
  36. 36. Un caso di Sindrome di Mowat-Wilson ad esordio atipico Mowat- Dr. Marco Rolando Direttore S.C. Neuropsichiatria dell’infanzia e dell’adolescenza ASL TO3 Dr. Paolo Negro Dirigente Medico di Primo Livello Neuropsichiatria dell’infanzia e dell’adolescenza ASL TO3 24 mesi Tutti gli accertamenti eseguiti risultano negativi, tranne EEG (Fig. 1). Acquisisce la posizione quadrupedica. 30 mesi Screening per malattie metaboliche (aa plasmatici ed urinari, ac. orotico, ac. pipecolico, VLCFA, isoelettrofocusing della transferrina) nella norma. 36 mesi Valutazione ortopedica e fisiatrica. Si confezionano tutori gamba piede. 3aa12 Inizia la Scuola Materna con l’ausilio dell’insegnante di sostegno Fig.1 4aa12 Inizia a deambulare autonomamente: ipertono e componenti atassiche. Affettivo relazionale: socievolezza inizialmente intercalata con marcate crisi di pianto e di paura, umore allegro ma poco congruo. Cognitivo: fig. 2-3. 5aa12 Il quadro neuromotorio appare mutato: gli aspetti ipertonici sono ridotti, accentuate invece le componenti atassiche. Si decide di effettuare una rivalutazione diagnostica globale: visita genetica, RMN encefalo, EEG. 6aa La RMN è negativa. L’EEG mostra bouffées generalizzate ad apparente precessione fronto-temporale su attività di fondo conservata (fig. 4). Non vengono segnalate crisi. Fig. 2 La genetista (dr.ssa Silengo) ipotizza la Sindrome di Mowat-Wilson 7aa Si ha la conferma diagnostica della sindrome tramite sequenziamento diretto del gene ZEB2 (sostituzione allo stato eterozigote del nucleotide A con il nucleotide T nell’introne 9). (Laboratorio Genetica Ospedali Galliera di Genova) Discussione •Sospetto diagnostico: fondamentali le caratteristiche dismorfiche in associazione al Fig. 3 ritardo prestazionale. •Al momento permane di difficile inquadramento il quadro neuromotorio di ipertono che non rientra nelle modalità di presentazioni descritte per questa sindrome e che inizialmente ha sviato la diagnosi. Ipotesi: - presentazione atipica (correlazione genotipo-fenotipo? Non ci sono casi descritti) - sovrapposizione di eventi patogeni (evento ischemico? RMN encefalo negative) Fig. 4

×