13 °Convegno
                        Patologia Immune e malattie orfane
                                Torino 21-23 Genna...
Tratto da: The Spectrum of Wegener's Granulomatosis and Disease Relapse
Paul A. Bacon, M.D. N Engl J Med 352:330-332, Janu...
Nella Granulomatosi di Wegener le lesioni
                      granulomatose
sono largamente dominanti
sono più difficili...
il protocollo NIH “schema di Fauci”

 Ciclofosfamide orale 2 mg/kg continuata per almeno 1 anno dopo
                orale...
EFFETTI TOSSICI
         dell’uso prolungato di ciclofosfamide

Compromissione delle capacità di difesa e aumentato rischi...
Studio condotto in Danimarca
                293 pazienti dimessi con diagnosi di G. di Wegener dal 1977
                C...
VASCULITI ANCA-POSITIVE: costruzione di nuovi schemi
               ANCA-
                   terapeutici più articolati


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VASCULITI ANCA-POSITIVE: costruzione di nuovi
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             schemi terapeutici più articolati




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            schemi terapeutici più articolati




Quale...
PAZIENTI:
PAZIENTI:
  25 pazienti con malattia di grado lieve o moderato
      artro-mialgie, lesioni cutanee ma non gangr...
VASCULITI ANCA-POSITIVE: quale ruolo della
             ANCA-
    terapia antibiotica nella Granulomatosi di Wegener?


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Terapia di mantenimento della Granulomatosi di Wegener
dopo la fase di induzione

      terapia continuativa con MTX e ste...
PAZIENTI E METODI

Pazienti con GW e recidiva prevalentemente granulomatosa


Schema terapeutico previsto:

     RTX: 1 do...
Pazienti Trattati
-   18 totali
-   2 con follow up breve
-   1 paziente trattato all'esordio (dopo lobectomia polmonare)
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Caratteristiche Dei Pazienti
        Pazienti                                        18
        Sesso (M/F)               ...
Sintesi Dei Risultati
Dopo RTX
a) BVAS 2003 = 0 a 6 mesi: 13/14 (4 pz con FU inferiore a 6 mesi)

b) Tempo medio per la re...
Risultati
                     Variazioni del BVAS 2003

        16
                 BVAS pre RTX
        14
             ...
RISULTATI


    2 granulomi retro-orbitari ridotti di dimensioni (RMN)
    2 lesioni infiammatorie intra/extracraniche rid...
Risultati: Ritrattamento
4 pazienti ritrattati con successo
1 paziente ritrattato per eliminare lo steroide
(gravissima os...
CONCLUSIONI
                        In questo studio:
 AGGIUNTA DI RITUXIMAB ALLA TERAPIA DI
                MANTENIMENTO
...
Gregorini Gina Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa
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Gregorini Gina Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Compa

  1. 1. 13 °Convegno Patologia Immune e malattie orfane Torino 21-23 Gennaio 2010 AGGIUNTA DI RITUXIMAB (RTX) ALLA TERAPIA DI MANTENIMENTO CON STEROIDE E METHOTREXATE NELLE RECIDIVE DI TIPO GRANULOMATOSO NELLA GRANULOMATOSI DI WEGENER (GW). Gregorini G, Jeannin G,Toninelli C, Lombardi D, Redaelli De Zinis L, Possenti S, Cancarini G. U.O. Nefrologia e Sezione di Nefrologia - A.O. Spedali Civili e Università di Brescia Servizio di Endoscopia respiratoria e laser terapia, Spedali Civili di Brescia, Brescia U.O. Otorinolaringoiatria e Sezione Otorinolaringoiatria, Spedali Civili e Università Brescia.
  2. 2. Tratto da: The Spectrum of Wegener's Granulomatosis and Disease Relapse Paul A. Bacon, M.D. N Engl J Med 352:330-332, January 27, 2005
  3. 3. Nella Granulomatosi di Wegener le lesioni granulomatose sono largamente dominanti sono più difficili da trattare presentano una forte tendenza a recidivare
  4. 4. il protocollo NIH “schema di Fauci” Ciclofosfamide orale 2 mg/kg continuata per almeno 1 anno dopo orale: la completa remissione dei sintomi clinici ridotta di 25 mg ogni 2/3 mesi discontinuata o mantenuta al dosaggio minimo in grado di impedire riacutizzazzioni Steroide: Steroide 1 mg/kg per os per 2-4 settimane, in 1-2 mesi 60 mg/dì alterni (scalo e sospensione in 6 mesi-1 anno) • elevata efficacia: remissione in > 90 % dei casi • recidive nella fase di riduzione o sospensione → terapie prolungate • effetti tossici della ciclofosfamide Hoffman GS et al. Ann Inten Med 1992116:488-498
  5. 5. EFFETTI TOSSICI dell’uso prolungato di ciclofosfamide Compromissione delle capacità di difesa e aumentato rischio infettivo in 73 pz (46%) 140 episodi di infezione con necessità di ospedalizzazione: - 6 episodi di PCP di 20 volte incidenza di Herpes Zoster Effetto di soppressione midollare (soprattutto sui leucociti) Urotossicità: - 35%: cistite emorragica - di 35 volte il rischio di K a cellule transizionali Disfuzione gonadica: 12-100% di sterilità permanente femminile e maschile Oncogenità: di 11 volte incidenza di linfomi sindrome mielodisplastica → neoplasia conclamata neoplasie cutanee Hoffman GS et al. Ann Inten Med 1992116:488-498
  6. 6. Studio condotto in Danimarca 293 pazienti dimessi con diagnosi di G. di Wegener dal 1977 Confronto con Danish Cancer Registry pazienti seguiti dalla diagnosi fino alla morte/emigrazione o fino a Dicembre 2003 RISULTATI: SIR* 95% IC Cancro 2.1 1.5 - 2.7 LMA 19.6 4.0- 5.7 6.9 – 18.5 anni Tumore vescicale 3.6 1.2 - 8.3 dopo ciclofosfamide Tumore cutaneo (non melanoma) 4.7 2.8 - 7.3 * Standardized Indicence Ratio: osserved/expected * Non aumento nei pazienti mai trattati con ciclofosfamide o con dose cumulativa < 36 grammi
  7. 7. VASCULITI ANCA-POSITIVE: costruzione di nuovi schemi ANCA- terapeutici più articolati STUDIO NORAM (“non renal alternative treatment with metotrexate”) Il methotrexate può sostituire la ciclofosfamide? ciclofosfamide? Popolazione: Popolazione: pz. con nuova diagnosi di AASV sCreat alla presentazione < 150 uM/l no coinvolgimento critico di altri organi granulomatosi di Wegener: 94/100 pazienti Terapia: Terapia: terapia steroidea CICLOFOSFAMIDE per os 2 mg/kg/die tutti i farmaci scalati e randomizzazione a ricevere sospesi entro 12 mesi METOTREXATE per os 20-25 mg/sett 20-
  8. 8. VASCULITI ANCA-POSITIVE: costruzione di nuovi ANCA- schemi terapeutici più articolati Risultati (1): - Tempo di remissione: methotrexate vs. ciclosfosfamide -
  9. 9. VASCULITI ANCA-POSITIVE: costruzione di nuovi ANCA- schemi terapeutici più articolati Quale è il ruolo del methotrexate nella granulomatosi di Wegener? Farmaco di induzione della remissione in: - forme limitate - forma sistemica in fase precoce - forme senza rischio di morte o di perdita di funzione di organi Migliore candidato per il mantenimento della remissione nel trattamento continuativo a lungo termine Necessità di NUOVI TRIALS
  10. 10. PAZIENTI: PAZIENTI: 25 pazienti con malattia di grado lieve o moderato artro-mialgie, lesioni cutanee ma non gangrena, ENT, coinvolgimento oculare senza rischio di perdita del visus, METHOTREXATE infiltrati polmonari focali o noduli, GNRP con sCreat < 2 dall’inizio mg/dl 57 pazienti con malattia di grado severo CICLOFOSFAMIDE emorragia polmonare, GNRP, coinvolgimento del SN centrale o periferico, ischemia gastro-intestinale, METHOTREXATE coinvolgimento oculare a rischio di perdita del visus (solo se sCreat < 2 mg/dl) RISULTATI: RISULTATI: frequenza di remissioni uguale a quella dei protocolli basati su uso di ciclofosfamide eccellente sopravvivenza non tossicità relapses comuni (soprattutto nella fase di riduzione/sospensione ! solo 7/49 in corso di Methotrexate) incrementale morbidità permenente Terapia a lungo termine con Methotrexate per i pz che hanno avuto relapses
  11. 11. VASCULITI ANCA-POSITIVE: quale ruolo della ANCA- terapia antibiotica nella Granulomatosi di Wegener? I pz con Granulomatosi di Wegener I pz con Granulomatosi di Wegener trattati portatori cronici nasali di Stafilococco con cotrimoxazolo vs placebo per 24 mesi Aureus presentano un’aumentata presentano una significativo minor numero frequenza di recidive. di recidive
  12. 12. Terapia di mantenimento della Granulomatosi di Wegener dopo la fase di induzione terapia continuativa con MTX e steroide con molto lenta riduzione delle dosi fino a mantenimento a dosaggio minimo (MTX 5-7.5 mg/sett;steroide 20 mg /sett) a partire dal 2005 se in corso di terapia con MTX e steroide sviluppo di relapse granulomatoso Rituximab
  13. 13. PAZIENTI E METODI Pazienti con GW e recidiva prevalentemente granulomatosa Schema terapeutico previsto: RTX: 1 dose/settimana di 375 mg/m2 x 4 settimane + Steroide: mantenimento della dose in atto o transitorio incremento: dose media iniziale 19 mg/die (range 7,5-37,5) + Immunosoppressore: mantenimento di methotrexate(MTX) o azatioprina(AZA)
  14. 14. Pazienti Trattati - 18 totali - 2 con follow up breve - 1 paziente trattato all'esordio (dopo lobectomia polmonare) Ciclo di RTX Completo: 15 pazienti Parziale: 2 pazienti solo 2 somministrazioni (ipogammaglobulinemia preesistente) 1 paziente un’unica somministrazione Steroide ed immunosoppressore Invariati: 7 pazienti ↑ prednisone (max 0,5 mg/Kg): 5 pazienti ↑ immunosoppressore: 1 pazienti ↑ prednisone ed immunosoppressore: 5 pazienti MTX 13 pazienti dose media 15,9 mg/w (range 7,5-25) AZA 2 pazienti dose media 112.5 mg/die (range 75-150) Ciclosporina + MTX 1 paziente dose 150 mg/die (tx rene) solo steroide 2 pazienti
  15. 15. Caratteristiche Dei Pazienti Pazienti 18 Sesso (M/F) 9/9 M ± DS range Età (anni) 47,4 ± 19,3 16-79 Mesi dalla diagnosi di GW 97,7 ± 63,7 0- 228 Recidive/paziente 3,1 ± 2,5 0- 8 BVAS 2003 pre RTX 7,5 ± 3,6 4- 15 Follow-up post RTX (mesi) 24,4 ± 15,8 1- 48 Manifestazioni granulomatose Numero pz Noduli polmonari 8 Manifestazioni vasculitiche Numero pz Stenosi subglottica e/o bronchiale 2 Microematuria 4 Sindrome dell'apice orbitario 2 Porpora vasculitica 1 Rinite crostosa e/o sinusite 5 Pseudotumore orbitario 3 Porpora cutanea granulomatosa 1 Sintomi sistemici 6 necrotizzante Episclerite 2
  16. 16. Sintesi Dei Risultati Dopo RTX a) BVAS 2003 = 0 a 6 mesi: 13/14 (4 pz con FU inferiore a 6 mesi) b) Tempo medio per la remissione (mesi ± DS): 2,0 ± 2,0 (Range 0,5-6) c) PCR: negativizzata od ai limiti inferiori in 12/14 d) ANCA: 3/18 ANCA neg e PCR normale prima del trattamento 15/18 ANCA pos 3/15: negativizzati 5/15: ai limiti inferiori della norma 5/15: rimasti a livelli elevati 2/15: insufficiente FU Mancanza di correlazione fra livello degli ANCA post RTX e risposta clinica. e) Effetti collaterali severi: nessuno
  17. 17. Risultati Variazioni del BVAS 2003 16 BVAS pre RTX 14 BVAS a 3 mesi BVAS 12 BVAS a 6 mesi 10 8 6 4 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Pazienti
  18. 18. RISULTATI 2 granulomi retro-orbitari ridotti di dimensioni (RMN) 2 lesioni infiammatorie intra/extracraniche ridotte di dimensioni (RMN) 2/6 noduli polmonari scomparsi (Rx/TC torace) 2/6 noduli polmonari ridotti di dimensioni 1/6 nodulo polmonare invariato - La risposta delle manifestazioni granulomatose al RTX è più lenta,continua oltre 6 mesi dopo la soministrazione del farmaco specie nelle lesioni nodulari polmonari e nei granulomi retro-orbitari. -Queste lesioni possono permanere a lungo radiologicamente di dimensioni pressoché invariate (o poco ridotte) anche in situazioni di remissione clinica (tessuto fibrotico/cicatriziale? Infiammazione locale subclinica?)
  19. 19. Risultati: Ritrattamento 4 pazienti ritrattati con successo 1 paziente ritrattato per eliminare lo steroide (gravissima osteoporosi)
  20. 20. CONCLUSIONI In questo studio: AGGIUNTA DI RITUXIMAB ALLA TERAPIA DI MANTENIMENTO Efficace nel controllo delle recidive granulomatose E' ipotizzabile che le differenze tra i nostri risultati e quelli della letteratura negli effetti del RTX sulla recidiva granulmatosa derivino da un effetto sinergico tra RTX e steroide ed immunosopressore

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