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2009 Convegno Malattie Rare Peris [24 01]

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SINDROME DA ANTICORPI
ANTIFOSFOLIPIDI
RISCHIO TROMBOTICO
IN CORSO DI
FECONDAZIONE ASSISTITA

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2009 Convegno Malattie Rare Peris [24 01]

  1. 1. SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI RISCHIO TROMBOTICO IN CORSO DI FECONDAZIONE ASSISTITA Clementina PERIS Maria Gina LANZA Ginecologia Endocrinologica ASO OIRM-S.ANNA Torino
  2. 2. APS: il rischio trombotico in corso di fecondazione assistita • APS è definita dal rischio trombotico • Un rischio trombotico è inerente all’applicazione di tecniche di fecondazione assistita (Procreazione Medicalmente Assistita o PMA) L’entità del rischio della gravidanza in sé è noto, mentre certamente basso ma non indifferente e difficilmente quantificabile è quello della PMA (Al-Khaduri M. e al., 2008) • Assenza di monitoraggio in tutto il mondo di rischio trombotico correlato alla stimolazione ovarica in sé (con il conseguente anche notevole rialzo di estradiolo) e/o all’iperstimolazione ovarica severa (OHSS, condizione caratterizzata dall’emoconcentrazione) (Delvigne A. e Rozenberg S., 2003; Klemetti R. e al., 2005). • OHSS è stimata pari allo 0,5-4% dei cicli di PMA E il rischio trombotico in caso di APS + PMA?
  3. 3. APS: il rischio trombotico in corso di fecondazione assistita Una delle seguenti tecniche di PMA può essere indicata in caso di sterilità e APS (non in caso di aborto ripetuto o morte fetale): • Induzione dell’ovulazione (se anovularietà) • Stimolazione ovarica controllata associata o meno a inseminazione intrauterina (PMA di I° livello) • Ciclo naturale (o minimamente stimolato) o stimolazione ovarica convenzionale associati a FIV-ER o ICSI (PMA di II° livello) con eventuale crioconservazione oociti • IVM (in vitro maturation) (tecnica sperimentale)
  4. 4. APS: il rischio trombotico in corso di fecondazione assistita I farmaci utilizzati comprendono: • se anovularietà: clomifene, gonadotropine, GnRH nativo. • se PMA I° livello: clomifene, gonadotropine a basso dosaggio • se PMA II° livello: gonadotropine ad alto dosaggio (stimolazione convenzionale), applicabile con analoghi risultati anche ciclo naturale o minimamente stimolato (bassi livelli di estradiolo, nessun rischio di OHSS) • se IVM: nessun farmaco
  5. 5. APS: il rischio trombotico in corso di fecondazione assistita • Il rischio trombotico è legato sia alla stimolazione stessa (Harnett M.J.P. e al., 2002) sia alla eventuale condizione di iperstimolazione ovarica severa (Delvigne A. e Rozenberg S., 2003; Al-Khaduri M. e al., 2008) sia all’insorgenza della gravidanza (Ray J.C. e Chan W.S., 1999; Le Thi Huong D. e al., 2001) • Dato che nella definizione di APS è anche compresa una morbilità gestazionale, che eventualmente ne può comportare il riconoscimento, una APS è generalmente identificata in ambito ginecologico in pazienti desiderose di prole ma non sterili e questo anche può spiegare la scarsità di dati relativi all’applicazione di PMA in casi di APS
  6. 6. APS: il rischio trombotico in corso di fecondazione assistita •La nostra esperienza in PMA (1983-2008) non riporta alcun caso di APS noto e trattato con PMA di II° livello (solo 1 caso di sterilità tubarica con connettivite indifferenziata e aPL) • Nei primi anni della nostra esperienza in PMA vi è stato un caso di trombosi arteriosa senza OHSS legato a trombofilia non identificata (non valutata presenza aPL) • Da allora accurata anamnesi e monitoraggio durante e dopo la stimolazione e profilassi con eparina se rischio trombotico: nessuna trombosi
  7. 7. APS: il rischio trombotico in corso di fecondazione assistita • In una casistica di 75 gravidanze in 47 pazienti affette da APS solo tre gravidanze erano dovute a PMA (Le Thi Huong D. e al., 2001) • Solo due casistiche riportano l’esito di trattamenti di PMA in APS (Guballa N. e al., 2000; Le Thi Huong D. e al., 2002) • Vi sono vari “case reports” di stimolazione ovarica controllata (alcuni con documentati aPL o APS) ad esito fatale o grave per un episodio trombotico venoso o arterioso non dovuti a gravidanza, anche senza OHSS (Aurousseau M.H. e al., 1995; Le Thi Huong D. e al., 1996; Casoli P. e al., 1997; Koo E.J. e al., 2002; Chauvet E. e al., 2005; Demirol A.., 2007……..)
  8. 8. APS: il rischio trombotico in corso di fecondazione assistita • In questi casi il rischio trombotico era non noto o non percepito come tale in PMA, poichè correlato piuttosto allo stato di gravidanza e non alla stimolazione ovarica: in realtà la stimolazione ovarica di per sé costituisce un rischio trombotico, indipendentemente dalla gravidanza che può insorgere o meno • La stimolazione ovarica convenzionale in PMA inoltre può essere ripetuta molte volte prima che insorga gravidanza e ogni volta si manifesta un nuovo rischio (trombotico, tumorale…)
  9. 9. APS: il rischio trombotico in corso di fecondazione assistita Incresead risk of upper extremity deep vein thrombosis in ovarian hyperstimulation syndrome after assisted reproductive technology: more common than we thought (Al Khaduri M. e al., Fertil.Steril. 2008, 90, Suppl.1: S398) • Incidenza 0,08-0.11% (escluso rischio trombotico arterioso o dell’emisoma inferiore) dei casi di stimolazione ovarica, più comune in caso di OHSS (71%), ma presente anche solo con stimolazione ovarica (29%). Circa in metà dei casi era stata diagnosticata una trombofilia. Si manifesta generalmente in caso di gravidanza, verso la 7°-10° settimana, anche dopo la risoluzione della OHSS. La trombosi può manifestarsi nonostante la profilassi anticoagulante. • Sottostima in quanto sovente il curante dell’episodio trombotico non è in contatto con chi ha condotto la stimolazione ovarica • Non vi è registro per tali episodi, solo per l’OHSS e anche questa è sottostimata (riportati 197 casi in Italia nel 2006 su circa 70000 cicli di PMA) • In caso di trombofilia nota generalmente si instaura profilassi anticoagulante
  10. 10. APS: il rischio trombotico in corso di fecondazione assistita Ovulation induction and IVF in SLE and APS (Guballa N. e al., Arthritis&Rheumatism, 2000; 43: 550-6) • 47 cicli indotti con varie terapie in 10 pazienti con APS in contemporaneo trattamento con ASA e/o eparina: 16 gravidanze (34% per ciclo), 5 bimbi “in braccio” (10,6% per ciclo) • Nessuna trombosi • 1 caso di osteopenia; 1 caso di emorragia intracranica in neonato • Elevato rischio di aborto e parto prematuro (50%) • Conclusioni: Attenzione IVF non è una pratica banale per pazienti con APS, dato il rischio fetale e neonatale!
  11. 11. APS: il rischio trombotico in corso di fecondazione assistita Importance of Planning Ovulation Induction Therapy (OIT) in Systemic Lupus Erythematosus and Antiphospholipid Syndrome: A Single Center Retrospective Study of 21 Cases and 114 Cycles Le Thi Huong D., e al., Seminars in Arthritis and Rheumatism, 2002; 32: 174-88 Se APS non è nota al momento di PMA: • Elevato rischio abortivo in caso di gravidanza (3/4 dei casi) • Non rischio di trombosi in caso di uso di clomifene • Rischio trombotico elevato in caso di uso di gonadotropine (17 cicli con gonadotropine senza gravidanza: 1 embolia polmonare,1 trombosi vena cava inferiore) • 47 cicli, 6 gravidanze (12,7%), 1 bimbo nato (2,12%)
  12. 12. APS: il rischio trombotico in corso di fecondazione assistita Importance of Planning Ovulation Induction Therapy (OIT) in Systemic Lupus Erythematosus and Antiphospholipid Syndrome: A Single Center Retrospective Study of 21 Cases and 114 Cycles Le Thi Huong D., e al., Seminars in Arthritis and Rheumatism, 2002; 32: 174-88 Se APS è nota al momento di OIT: • 25 cicli (9 con gonadotropine): 5 gravidanze (20%), • di cui 1 aborto, 1 morte fetale, 1 prematuro e 2 a termine (12% nati per ciclo) • Nessuna trombosi • Alta incidenza prematurità e HELLP
  13. 13. Importance of Planning Ovulation Induction Therapy (OIT) in Systemic Lupus Erythematosus and Antiphospholipid Syndrome: A Single Center Retrospective Study of 21 Cases and 114 Cycles Le Thi Huong D., e al., Seminars in Arthritis and Rheumatism, 2002; 32: 174-88 CONCLUSIONI: OIT può svelare APS o SLE con aPL per complicanze tromboemboliche anche senza gravidanza, dunque: • in tutti i casi di PMA, sempre accurata anamnesi che comprenda il rischio trombotico e esame clinico • se sospetto rischio, consulenza immuno-reumatologica che non controindichi gravidanza, quindi • ricorso a OIT solo in caso di reale sterilità • le gonadotropine devono essere usate a basso dosaggio e con continuo e accurato monitoraggio • aspirina a basse dosi è probabilmente sufficiente in aPL, ma anche APS, se OIT con clomifene; se gonadotropine, da subito LMWH
  14. 14. Management of the controversial aspects of the antiphospholipid syndrome pregnancies: a guide for clinicians and researchers Erkan D. e al., Rheumatology 2008; 47 iii23-iii27 • I medici che trattano pazienti con APS spesso affrontano problemi che non hanno una risposta nella medicina basata sull’evidenza, ma che in ogni modo richiedono una decisione • C’è una sottostima della severità dei problemi legati a una gravidanza in APS verosimilmente per non essere direttamente coinvolti nella gestione dei momenti più rischiosi (ad es. HELLP) • Non ci sono linee guida per una prevenzione ottimale delle trombosi in PMA: generalmente si ricorre a ASA se aPL asintomatica e a eparina se APS
  15. 15. APS: il rischio trombotico in corso di fecondazione assistita • Ove necessario per reale sterilità e APS, è raccomandabile una terapia individualizzata con ricorso a PMA su ciclo spontaneo o minimamente stimolato al posto delle stimolazioni convenzionali con gonadotropine, dato il rischio trombotico e autoimmune insito nella stimolazione in sé, che deve essere comunque probabilmente ripetuta più volte, e il rischio legato alla gemellarità • Il consenso dei pazienti deve essere ottenuto dopo counselling in stretta collaborazione con l’immuno-reumatologo e l’ostetrico esperto in gravidanze a rischio riguardante il rischio di trombosi, effetti collaterali dei farmaci, aborto, eclampsia, HELLP, parto prematuro e rischio neonatale • E’ possibile che una buona alternativa in futuro sia offerta dalla IVM

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