Miopatie infiammatorie
idiopatiche: criteri diagnostici e
      diagnosi differenziale
Centro per le Malattie Neuromuscola...
Miopatie infiammatorie
         idiopatiche


– Polimiosite/Dermatomiosite
– Miosite a corpi inclusi
– Miositi in corso di...
Polimiosite/Dermatomiosite:
        epidemiologia
• Dermatomiosite: prevalentemente
  infanto-giovanile
• Polimiosite: inc...
Polimiosite/Dermatomiosite:
         patogenesi

 In un soggetto geneticamente
 predisposto (p.e. portatore di
 specifici ...
Polimiosite: patogenesi

processo citotossico sulle fibre
muscolari attuato da linfociti T
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Dermatomiosite: patogenesi
interessamento primario dei piccoli
vasi arteriosi e dei capillari, che
vengono attaccati da fa...
Polimiosite/Dermatomiosite:
       quadro clinico
• Debolezza simmetrica,
  prossimale > distale
• Debolezza dei muscoli p...
Complicanze sistemiche
• Aritmie, cardiopatie infiammatorie
• Insufficienza respiratoria
• Polmoniti interstiziali
  (23%)...
Associazione con neoplasie
• Rischio maggiore: dermatomiosite
  (32%), maschi, bianchi, sopra 45
  anni, entro 3 aa dalla ...
Miosite a corpi inclusi
• la più frequente miopatia dell’adulto
  anziano: 4-9 casi /milione, 35/milione
  sopra i 50 anni...
Miosite a corpi inclusi
            (IBM)

• debolezza asimmetrica,
  prevalentemente distale specie agli
  arti superiori...
PM/DM: esami diagnostici
• CK molto aumentata, anche 500 volte
• indici di infiammazione spesso normali
• talora anticorpi...
PM/DM:biopsia muscolare
• indispensabile in assenza di alterazioni
  cutanee diagnostiche
• diagnosi differenziale PM/DM e...
Biopsia muscolare: atrofia, necrosi
Biopsia muscolare:infiammazione
Biopsia muscolare: altri aspetti

atrofia perifascicolare

                          deficit parziale di COX
Biopsia muscolare: ultrastruttura
Marcatori infiammatori: CD8
Marcatori infiammatori: MAC (C5b9)
Miosite a corpi inclusi:
          diagnosi

• CK poco elevata
• biopsia indispensabile per la
  diagnosi:
  – aspetti inf...
Revisione della nostra casistica di miopatie
       infiammatorie idiopatiche: 63 pazienti

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Parametri considerati

      clinici                                          IHC e IF
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Distribuzione del deficit di forza
Caratteristiche cliniche
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Marcatori di degradazione proteica




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TDP-43

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TDP-43
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Conclusioni

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Conclusioni


 La biopsia muscolare eseguita prima di iniziare
la terapia è utile per la diagnosi differenziale e
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Centro Malattie Neuromuscolari
Paolo Peirolo, Università di Torino

  T Mongini
  L Vercelli      L Chiadò-Piat
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Miopatie infiammatorie
idiopatiche: criteri diagnostici e
diagnosi differenziale

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2009 Convegno Malattie Rare Palmucci [22 01]

  1. 1. Miopatie infiammatorie idiopatiche: criteri diagnostici e diagnosi differenziale Centro per le Malattie Neuromuscolari, Torino
  2. 2. Miopatie infiammatorie idiopatiche – Polimiosite/Dermatomiosite – Miosite a corpi inclusi – Miositi in corso di collagenopatie (“overlap syndromes)
  3. 3. Polimiosite/Dermatomiosite: epidemiologia • Dermatomiosite: prevalentemente infanto-giovanile • Polimiosite: incidenza 1-12 nuovi casi/milione/anno; prevalenza 4 casi/milione • Sesso: femmine/maschi 2:1, 1:2 per le forme associate a neoplasie
  4. 4. Polimiosite/Dermatomiosite: patogenesi In un soggetto geneticamente predisposto (p.e. portatore di specifici antigeni HLA) interviene un fattore esterno (p.e. virus) che scatena una reazione immunitaria con danno muscolare/cutaneo
  5. 5. Polimiosite: patogenesi processo citotossico sulle fibre muscolari attuato da linfociti T contro componenti della superficie della fibra (antigeni di istocompatibilità) o contro altri organelli intracellulari (nucleo, nucleolo, RNA, ecc.), con conseguente necrosi tessutale
  6. 6. Dermatomiosite: patogenesi interessamento primario dei piccoli vasi arteriosi e dei capillari, che vengono attaccati da fattori del complemento (C5-b9), con distruzione del vaso tramite linfociti B e CD4 → sofferenza muscolare di tipo vasculitico, con microinfarti, atrofia e necrosi per contiguità
  7. 7. Polimiosite/Dermatomiosite: quadro clinico • Debolezza simmetrica, prossimale > distale • Debolezza dei muscoli posteriori del collo • Disfagia, disfonia, deficit muscoli respiratori • Dolore spontaneo ed alla palpazione • Interessamento cutaneo e capillare
  8. 8. Complicanze sistemiche • Aritmie, cardiopatie infiammatorie • Insufficienza respiratoria • Polmoniti interstiziali (23%) • Paresi esofagea (37%)
  9. 9. Associazione con neoplasie • Rischio maggiore: dermatomiosite (32%), maschi, bianchi, sopra 45 anni, entro 3 aa dalla diagnosi • Tipo di neoplasia: polmone, ovaio, linfoma non-Hodgkin, pancreas, colon, altri esiste inoltre una miopatia necrotizzante paraneoplastica
  10. 10. Miosite a corpi inclusi • la più frequente miopatia dell’adulto anziano: 4-9 casi /milione, 35/milione sopra i 50 anni • prevalenza maschile 2:1 • Patogenesi ignota: invecchiamento, “misfolding” proteico, inibizione del proteasoma, stress ossidativo, alterato traffico di colesterolo e traslazione proteica
  11. 11. Miosite a corpi inclusi (IBM) • debolezza asimmetrica, prevalentemente distale specie agli arti superiori • disfagia, non interessamento sistemico • scarsa risposta alla terapia steroidea e IS
  12. 12. PM/DM: esami diagnostici • CK molto aumentata, anche 500 volte • indici di infiammazione spesso normali • talora anticorpi specifici (Jo-1, Mi2; ANA, Ro/SSA, La/SSB, PM/Scl in “overlap syndromes”) • EMG: PUM brevi, polifasici, attività spontanea con fibrillazione
  13. 13. PM/DM:biopsia muscolare • indispensabile in assenza di alterazioni cutanee diagnostiche • diagnosi differenziale PM/DM e con altre miopatie genetiche ed acquisite • può dare informazioni prognostiche e terapeutiche va eseguita prima della terapia steroidea
  14. 14. Biopsia muscolare: atrofia, necrosi
  15. 15. Biopsia muscolare:infiammazione
  16. 16. Biopsia muscolare: altri aspetti atrofia perifascicolare deficit parziale di COX
  17. 17. Biopsia muscolare: ultrastruttura
  18. 18. Marcatori infiammatori: CD8
  19. 19. Marcatori infiammatori: MAC (C5b9)
  20. 20. Miosite a corpi inclusi: diagnosi • CK poco elevata • biopsia indispensabile per la diagnosi: – aspetti infiammatori – vacuoli orlettati, – inclusioni filamentose al ME
  21. 21. Revisione della nostra casistica di miopatie infiammatorie idiopatiche: 63 pazienti follow-up (1-15 anni) gruppi clinico-istologici scarsa risposta alla terapia, polimiositi 36 (57.1%) peggioramento 9 (17.3%) dermatomiositi 9 (14.3%) discreta risposta alla terapia, sintomi residui 21 (40.4%) miositi a corpi inclusi 3 (4.8%) buona risposta alla terapia, asintomatici 22 (42.3%) miositi overlap 15 (23.8%) associati a neoplasie 3 Esclusi: HCV, HIV, CMV correlati deceduti 5 (1 correlato)
  22. 22. Parametri considerati clinici IHC e IF sierologici istologici • Linfociti T • Età all’esordio CD8+ • CK • Vacuoli • Distribuzione • macrofagi deficit • Proteine • Infiltrati della fase • MAC • Disfagia • Necrosi acuta • HLA • Ipostenia collo • COX – • Leucocitosi • αB-cristallina • Dolore • Autoanticorpi • p-tau • EMG • β-amiloide • Risposta alla terapia • TDP-43 • Interessamento multisistemico
  23. 23. Distribuzione del deficit di forza
  24. 24. Caratteristiche cliniche % PM DM IBM OM 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Dolore muscolare Ipostenia muscoli del collo Disfagia Ipotrofia Aumento proteine della fase acuta
  25. 25. Creatin kinasi (CK) sierica Titolo del grafico 100 90 80 70 60 PM 50 DM IBM OM 40 30 20 10 0 CK >10x CK 3x-10x CK < 3x CK normale
  26. 26. Parametri istologici e IHC
  27. 27. Marcatori di degradazione proteica αB-cristallina β -amiloide p-tau PM DM s-IBM OM % 100 Fortemente espressi nei 90 casi di IBM 80 70 Espressi anche nelle PM, 60 nelle DM e nelle OM 50 40 L’espressione non è 30 significativamente 20 correlata a esordio, 10 diagnosi o CK sierica 0 p-tau b-amiloide ab-cristallina (p > 0.05)
  28. 28. Follow up % 100 90 80 scarsa risposta alla terapia, in 70 peggioramento 60 parziale risposta alla terapia, sintomi lievi 50 costanti 40 buona risposta alla 30 terapia, asintomatici 20 10 0 p-tau b-amiloide ab-cristallina La proteina tau, la β-amiloide e l’αΒ αΒ-cristallina sono maggiormente espresse αΒ nei pazienti con peggioramento sintomatologico Si avvicinano, ma non raggiungono la significatività statistica i confronti tra espressione dei marcatori e decorso della patologia
  29. 29. TDP-43 Proteina nucleare altamente conservata, ubiquitaria, implicata nella repressione della trascrizione genica e nell’inibizione dello splicing esonico. E’ il componente maggiore delle inclusioni neuronali patologiche della degenerazione lobare frontotemporale e della sclerosi laterale amiotrofica. Ayala Y.M., Pantano S., D’Ambrogio A. Et al. Journal of Molecular Biology 2005; 348: 575-88. Neumann M., Sampathu D.M., Kwong L.K. Et al. Science 2006; 314: 130-33. Elman L.B., McCluskey L., Grossman M. NeuroSignals 2008; 16: 85-90.
  30. 30. TDP-43 % 100 100% scarsa risposta 90% 90 alla terapia, in 80% peggioramento 80 70% 70 60% TDP-43 60 50% parziale risposta alla 40% 50 terapia, sintomi 30% lievi costanti 40 20% 30 10% buona risposta 0% alla terapia, 20 TDP-43 asintomatici 10 PM DM IBM OM 0 TDP-43 Tutti i casi di IBM esprimono questa proteina. La proteina è espressa, in percentuali minori, anche nelle PM, nelle DM e nelle OM Esiste una relazione (p<0.001) in senso prognostico negativo tra espressione della TDP-43 e decorso della patologia.
  31. 31. Conclusioni In 9 casi di PM (25%), 1 caso di DM (11%), 7 casi di OM (46%) sono risultati positivi uno o più marcatori considerati caratteristici delle IBM, pur in assenza di vacuoli orlettati; 3 non hanno risposto alla terapia, 3 hanno avuto una buona risposta, gli altri sono casi intermedi. Tutti i casi di PM e DM non rispondenti presentano forte positività per p-tau, TDP- 43 e beta-amiloide
  32. 32. Conclusioni La biopsia muscolare eseguita prima di iniziare la terapia è utile per la diagnosi differenziale e per la caratterizzazione istopatologica L’uso di marcatori di degradazione proteica (TDP 43 > p-tau > beta-amiloide) è utile per identificare un sottogruppo di pazienti in cui il meccanismo eziopatogenetico porta a sintesi di proteine atipiche, simile a quello delle miositi a corpi inclusi, con tendenza a prognosi peggiore
  33. 33. Centro Malattie Neuromuscolari Paolo Peirolo, Università di Torino T Mongini L Vercelli L Chiadò-Piat M Zotta E Vittonatto G Gai C Anatrone N Olivero

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