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Avances científicos en oftalmología - RETINA 2016

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Avances científicos en oftalmología - RETINA 2016

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Actualización de los avances científicos en oftalmología relacionados con las enfermedades de la retina.

Charla impartida por la Dra. Inés Contreras a los afiliados de la Fundación Retina Madrid en Clínica Rementería

Actualización de los avances científicos en oftalmología relacionados con las enfermedades de la retina.

Charla impartida por la Dra. Inés Contreras a los afiliados de la Fundación Retina Madrid en Clínica Rementería

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Avances científicos en oftalmología - RETINA 2016

  1. 1. Avances científicos en Oftalmología Dra Inés Contreras Martín
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  6. 6. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  7. 7. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  8. 8. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  9. 9. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  10. 10. Remodelación retiniana • La pérdida de la retina sensorial (conos y bastones) da lugar a la pérdida de aferencias de la retina neuronal, lo que origina su remodelación • Se producen cambios moleculares que conducen de forma progresiva a la degeneración Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  11. 11. Remodelación retiniana • Fase 1 o período pre-degeneración: – Caracterizado por la presencia de marcadores precoces de estrés de fotorreceptores y alteraciones en células de Müller • Fase 2: – Pérdida de fotorreceptores acompañada de remodelación glial de la capa nuclear externa, produciendo un “sello” glial (no una cicatriz) entre los restos de la retina neuronal y el remanente de EPR/coroides • Fase 3: – Periodo prolongado de remodelación de la retina neuronal, glial y vascular, incluyendo la muerte de neuronas, nuevas conexiones neuronales, alteraciones del metabolismo glial e invasión de la retina por parte del EPR. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  12. 12. Remodelación retiniana • Más agresiva en formas de RP que afectan a conos • Aparece en cualquier enfermedad de la retina que conduzca a la pérdida de fotorreceptores: DMAE, desprendimiento de retina,… Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  13. 13. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  14. 14. La supervivencia de los conos en RP • Factor de viabilidad de conos derivado de los bastones [rod-derived cone viability factor (RdCVF)] • Cuando se proporciona a una retina en la que la mayoría de los bastones han muerto, promueve la supervivencia de los conos • Actúa promocionando la entrada de glucosa a los segmentos internos de los conos y estimulando la glicolisis aeróbica • Es decir, actúa porque los conos se están “muriendo de hambre”… ¿Por qué? Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  15. 15. La supervivencia de los conos en RP • En modelos animales, a medida que los bastones desaparecen, se forman sinapsis ectópicas entre las células bipolares de los bastones y los conos. • En una red neuronal, las neuronas deben permanecer conectadas para sobrevivir • Estas conexiones ectópicas serían necesarias para mantener la integridad de las neuronas supervivientes, para evitar la implosión de todo el sistema en un momento en que los bastones están desapareciendo en masa • Pero a medida que la función de procesamiento de los conos supervivientes aumenta, puede llegar un momento en el que se precisen niveles de energía para la trasmisión sináptica que el cono no es capaz de alcanzar. • Es decir, los conos se “mueren de hambre” porque “trabajan” demasiado Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  16. 16. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  17. 17. Retinosis pigmentaria • Conjunto de enfermedades degenerativas progresivas de la retina • A fecha 1 de octubre de 2015, se han descrito 238 genes y 278 locis independientes involucrados en degeneraciones retinianas (RetNet, http://www.sph.uth.tmc.edu/RetNet/) • La etiología de la RP es múltiple: – Anomalías genéticas del EPR, del gen ABCR y de los casettes de unión del ATP – Defectos en los receptores de tirosín kinasas – Distintas ciliopatías y defectos de transporte – Anomalías en transducinas y arrestinas – Mutaciones en los mecanismos de procesamiento de la rodopsina, incluyendo defectos en la periferinas – Defectos en la fosfodiesterasa de los bastones – Defectos en los receptores de glutamato – Defectos enzimáticos y en genes asociados con la señalización Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  18. 18. Regulador GTPasa RP • Variaciones en la secuencia del RPGR (Retinitis pigmentosa GTPase regulator gene) representan un 70-80% de las formas ligadas a X de RP • Se desconoce su función exacta, aunque parece que está implicado en el transporte de componentes necesarios para la fototransducción y otras proteínas de los segmentos externos a través del cilio de conexión Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  19. 19. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  20. 20. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  21. 21. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  22. 22. Terapia con factores de supervivencia • Neurotrofinas para detener o retrasar la apoptosis de fotorreceptores • Validados en modelos animales de RP • Sin embargo, no está claro que la supervivencia anatómica garantice la preservación de la función • También hay evidencia de que la infusión de factor neurotrófico ciliar (CNTF) en otros modelos animales conduce a una alteración morfológica de fotorreceptores y altera la organización de la retina interna • Es decir, la terapia con factores de supervivencia sin dianas celulares o moleculares claras y sin una ventana de oportunidad definida probablemente no sean efectivas, o en todo caso sólo en las fases iniciales de remodelación Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  23. 23. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  24. 24. Nerve Growth Factor (NGF) • Ventajas: – Su administración exógena promueve la supervivencia de fotorreceptores en modelos animales de RP – Existe evidencia preclínica de que penetra hasta la retina tras la administración tópica – Estudios clínicos apuntan a que presenta actividad en el sistema visual de pacientes con glaucoma y en glioma óptico • Inconvenientes: – Conducen a la regulación a la baja de la cascada enzimática de fototransducción – Estudios preclínicos y clínicos demuestran que el NGF deprime la sensibilidad retiniana tanto en ERG como en perimetría Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  25. 25. Nerve Growth Factor (NGF) • 16 ojos de 8 pacientes con RP • NGF obtenido de glándulas submandibulares de ratones macho • 1 mg de NGF diluido en 5 ml de suero salino, aplicado 3 veces al día en ambos ojos 10 días • Exploración basal, a los 10 y 40 días • No se detectaron efectos adversos, excepto dolor ocular leve Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  26. 26. Nerve Growth Factor (NGF) • No cambios más allá de la variación esperada en agudeza visual, campos visuales y ERGmf • Tres pacientes comunicaron una mejoría subjetiva en función visual, acompañada de una mejoría en el campo visual y en dos de ellos, de una mejoría en la función de los conos en ERGmf • Podría reflejar efecto neuroprotector o neuroestimulador del NGF • No se conoce el mecanismo de acción exacto del NGF: podría actuar a través de las células de Müller Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  27. 27. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  28. 28. Ciliary neurotrophic factor • Ralentiza la pérdida de fotorreceptores durante la degeneración retiniana • Implante de células encapsuladas en vítreo que liberan CNF de forma sostenida • En todos los pacientes, implante en un ojo e implante simulado en el otro • Dos grupos (dosis alta y baja en cada uno): – 65 pacientes con RP avanzada (1 año) – 68 pacientes con RP inicial (2 años) Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  29. 29. Ciliary neurotrophic factor • No efectos adversos graves ni reacción inmunitaria ni detección sistémica de CNF • Miosis en hasta un tercio de los pacientes • No cambios en agudeza visual • Disminución de sensibilidad retiniana en el grupo con dosis elevadas, mayor que en ojo control – Reversible al retirar el implante • CNF produjo un incremento en el volumen macular medido con tomografía Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  30. 30. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  31. 31. Amaurosis congénita de Leber • Una de las causas es la mutación en el gen que codifica RPE65 (proteína específica del EPR de 65 kDa) • La isomerasa retiniana codificada convierte todos los all-trans esteres retinianos a 11-cis para la regeneración de los pigmentos retinianos tras la exposición a la luz • La deficiencia de RPE65 conduce a la disfunción severa de los bastones, que dependen completamente del RPE65 del EPR • Con el tiempo, el acúmulo de esteres tóxicos da lugar a la pérdida de conos y bastones Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  32. 32. Amaurosis congénita de Leber • Administración subretiniana de vectores: Virus recombinantes adeno-asociados (rAAV2) vectors • Estos vectores trasmiten el ADN complementario de RPE65 humana • Conducido bien por un promotor ubicuo (activo en gran variedad de células) o por su promotor nativo Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  33. 33. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  34. 34. • 15 ojos de 15 pacientes • Desprendimiento de retina en 1 paciente, que precisó tratamiento quirúrgico • Desprendimientos coroideos recurrentes en 1 paciente • Adelgazamiento foveal en 3 de 5 ojos en los que la aplicación llegó a la fóvea Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  35. 35. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  36. 36. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  37. 37. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  38. 38. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  39. 39. Terapia génica: Amaurosis congénita de Leber • Mejoría rápida inicial por reconstitución parcial del ciclo retinoide dentro del EPR • Expansión más lenta posterior (meses a años) por extensión lateral del vector • Pérdida de fotorreceptores en estado pre-apotótico en el momento de la inyección • Progresión del proceso degenerativo: pérdida del soporte trófico para los fotorrecpetores supervivientes • Menor expresión transgénica, con pérdida de células de EPR y de los fotorreceptores que dependen de ellas Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  40. 40. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  41. 41. • 12 pacientes incluidos • Aumento de sensibilidad retiniana tras adaptación a la oscuridad (6 pacientes) y en microperimetría (en 5 pacientes) • 5 pacientes comunicaron mejoras subjetivas en visión nocturna • Pérdida de agudeza visual >15 letras en 2 pacientes, algo menor en otro • De los 10 ojos en los que se aplicó el vector incluyendo la fovea, en 6 se detectó un adelgazamiento retiniano con alteración de los fotorreceptores • Evidencia de respuesta inmune en 5 de los ocho pacientes que recibieron una dosis mayor Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  42. 42. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  43. 43. Coroideremia • Causada por mutaciones en el gen CHM • La ausencia de la proteína que codifica este gen, REP-1, es la causa de la degeneración retiniana • Casi todos los casos se deben a mutaciones funcionalmente nulas, lo que unido al pequeño tamaño de la secuencia codificadora del gen CHM (1,9 kb) hace que sea candidata a terapia génica Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  44. 44. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  45. 45. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  46. 46. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  47. 47. • Se emplea rAAV para transducir células retinianas con sFLT-1, un potente inhibidor de VEGF • 8 pacientes: – 3 inyección a dosis baja – 3 inyección a dosis alta – 2 controles • No efectos adversos graves ni locales ni sistémicos; no reacción inmune sistémica • 4 de los 6 pacientes tratados no precisaron nuevas inyecciones de anti-VEGF durante el seguimiento Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  48. 48. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  49. 49. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  50. 50. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  51. 51. Terapia con células madre 1. ¿Cuál es la mejor fuente para producir células de la retina externa? – Células progenitoras retinianas (RPCs) • Pueden originar c. ganglionares, amacrinas, horizontales, EPR y fotorreceptores • Resultados prometedores en modelos animales • Obtenidas de globos oculares de embriones – Células pluripotenciales embrionarias – Células madre inducidas Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  52. 52. Terapia con células madre inducidas • Se obtienen reprogramando fibroblastos • Un problema es el mecanismo por el que se logra la reprogramación: – Las plataformas retro y lentovirales necesitan que su ADN se incorpore al del huésped, lo que puede alterar la expresión de los genes del huésped – Este problema se puede soslayar con virus episomales o con la transfección transitoria con ADN episomal plásmido o con ARN sintético auto- replicante Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  53. 53. Terapia con células madre inducidas • Ventajas: – Capaces de generar células retinianas autólogas incluyendo fotorreceptores, EPR, células coroideas y endoteliales – Capacidad ilimitada de auto-renovación – Menos posibilidades de rechazo inmunológico – No problemas éticos – Proporcionan un modelo de enfermedad in vitro • Inconvenientes: – Posibilidad de desarrollar tumores si no se diferencian y aíslan correctamente – Dependiendo del fenotipo de la enfermedad, puede ser necesario corregir genéticamente las mutaciones específicas del paciente Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  54. 54. Terapia con células madre 2. ¿Cuál es la etapa óptima de diferenciación para la supervivencia, integración y función celular post-transplante? – Para los fotorreceptores, células precursoras de fotorreceptores post-mitoticas. Realizado ya en modelos animales. – Pendiente de determinar para células de EPR y endoteliales coroideas Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  55. 55. Terapia con células madre 3. ¿Cómo responderá inmunológicamente el entorno dañado a las células transplantadas? – Existe un privilegio inmunológico en el ojo, pero en los pacientes con la mayoría de las enfermedades a tratar, existe un daño importante del EPR con un deterioro de la barrera hemato-retiniana Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  56. 56. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  57. 57. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  58. 58. Implante de células EPR • Implante en dos pacientes de células de EPR derivadas de células madre humanas • Paciente con DMAE mejoría de 7 letras • Paciente con enfermedad de Stargardt mejoría de movimiento de manos a 0,05 • No evidencia de desarrollo de teratomas, proliferación anormal ni rechazo Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  59. 59. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  60. 60. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  61. 61. • 9 pacientes con atrofia geográfica • 9 pacientes con enfermedad de Stargardt • 13 pacientes presentaban un aumento de la pigmentación macular • No correlación entre pigmentación macular y mejoría de agudeza visual • 8 pacientes mejoría de al menos 15 letras de agudeza visual • No efectos adversos más allá de los esperados por la intervención quirúrgica o del tratamiento inmunosupresor Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  62. 62. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  63. 63. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  64. 64. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  65. 65. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología
  66. 66. Dra. Inés Contreras Avances en Oftalmología

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