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Highlights del IAS 2013

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Highlight del IAS 2013, realizado en Kuala Lumpur en julio del 2013, a cargo del Dr. Jorge Galíndez, jefe de servicio de Clínica Médica del Hospital Escuela Eva Perón de Granadero Baigorria.

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Highlights del IAS 2013

  1. 1. INFORME IAS 2013 Prof. Adj. Dr. Jorge O. Galíndez
  2. 2. Kuala Lumpur
  3. 3. Pasado (?) y Presente
  4. 4. Pre- exposure Prophylaxis GSK 1265744 TMC278 HIGHLIGHTS of IAS 2013
  5. 5. Pre Exposición
  6. 6. Introducción • Necesidad urgente de estrategias de prevención primaria. • 40 millones de personas que viven con el VIH. • 2,5 millones de nuevas infecciones por año (ONUSIDA, 2012 Informe Global).
  7. 7. Evidencias • Prevención de la transmisión materno-infantil. • HPTN 052 - infectividad reducida de personas en tratamiento antirretroviral. • Profilaxis después de la exposición de alto riesgo (PPE).
  8. 8. Viral life cycle Shattock R J , and Rosenberg Z Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2:a007385
  9. 9. Características del fármaco útil para PPrE • Seguro y eficaz. • Baja toxicidad. • Buenos perfiles de resistencia. • Propiedades farmacocinéticas – Llegar rápidamente a los sitios apropiados de la infección, en las concentraciones correctas, y durante el tiempo adecuado.
  10. 10. Características del fármaco útil para PPrE • No debe limitar otras opciones recomendaciones terapéuticas. • Debe ser de fácil acceso para poblaciones "en riesgo“. • Aceptable – Los tópicos deben ser aceptados cuando se utilizan junto con el sexo. – Los orales deben necesitar pocas píldoras.
  11. 11. Balance of vulnerabilities between virus and host Infection established • Small founder populations of immune cells in female genital tract, colo- rectum, male foreskin & urethra Local expansion • Early signal amplification • Influx of CD4+ cells • Seeding to distal sites Systemic dissemination • Establishment of lymphatic tissue reservoir • High levels of viral replication • Depletion of gut CD4+ cells Virus vulnerability Hours Window of opportunity for PPrE Days Weeks Adapted from Garcia-Lerma, JG et al, Trends Pharm Sci, 2010; 31(2):74
  12. 12. Human clinical studies reported Stopped early for futility Percent effectiveness - ITT 44% 39% 62-75% 49% Lower or undetectable drug concentrations in subjects who seroconverted versus those who did not
  13. 13. Por que fallaron? • Incidencia de VIH en la población. • Diseño / dosis. • La adherencia. • Comportamientos sexuales. • FEM-PPrE en – Menos del 30% de las personas que contrajeron el VIH tenían concentraciones TFV en plasma ≥ 10ng/mL (datos de recuento de pastillas discordantes) • VOICE – <30% tenían TDF detectable en plasma, y la adherencia era peor entre los jóvenes, las mujeres solteras más en riesgo de contraer el
  14. 14. Farmacología del TVF y FTC • TDF vs TVF • TVF & FTC requiere la fosforilación intracelular. • NTRI-fosfato son ionizadas y persisten en las células tiempo después de su eliminación en plasma 39 22 21 7 7 4,5 14 9 2 1 1 1 9 13 0 20 40 TFV FTC 3TC ABC ZDV d4T Raltegravir Maraviroc Half-life (h) Plasma Intracellular 150
  15. 15. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships Dose administered Concentration at site of action Drug effects (therapeutic/adverse) Pharmacokinetics (PK) - Absorption - Distribution - Metabolism - Elimination Pharmacodynamics (PD) - How do in vivo drug concentrations relate to protective/toxic effects - Limited understanding for PPrE Inter-patient variability
  16. 16. Distribución y eliminación Viral después del sexo • Con técnicas de imagen avanzadas, con marcadores durante el coito. • En mujeres (Louissant, NA et al JID 2012; 205:725.): – Retención en el lumen vaginal, concentrada en la zona peri-cervical. – 1/3 de la dosis administrada retenida a las 4 horas. • En varones (Louissant, NA et al JAIDS 2012, 59:10.) – Retención en el lumen. – Distribución en el colon rectosigmoide detectable a las 24 horas. Modified from Nichol, MR. & Kashuba, ADM. Clin Pharm Ther. 2010; 88(5)598
  17. 17. • Deben ser mantenidas las concentraciones de ARV en niveles suficientes hasta 24 horas después de la exposición viral.
  18. 18. C24hrs of TDF/FTC after a single oral Truvada dose C24hrs(ng/mL,ng/gorfmol/g) Patterson, KB et al. Sci Trans Med. 2011; 3(112)112re4 100X10X
  19. 19. Resumen • Las concentraciones de fármaco para protección dependen de : – Ruta de la exposición (vaginal, pene, recto). – Forma de administración. • El consistente uso PPrE se asocia con un efecto protector en los individuos con la exposición continua / repetida al VIH. • Los datos disponibles son limitados de estudios clínicos en humanos.
  20. 20. PPrE – New Drugs and Delivery Systems Roy M. Gulick, MD, MPH Chief, Division of Infectious Diseases Professor of Medicine Weill Medical College of Cornell University
  21. 21. Approved ART: 2013 nucleoside/tide RTIs (NRTIs) • zidovudine (ZDV, AZT) • didanosine (ddI) • stavudine (d4T) • lamivudine (3TC) • abacavir (ABC) • emtricitabine (FTC) • tenofovir (TDF) NNRTIs • nevirapine (NVP) • delavirdine (DLV) • efavirenz (EFV) • etravirine (ETR) • rilpivirine (RPV) protease inhibitors (PIs) • saquinavir (SQV) • ritonavir (RTV) • indinavir (IDV) • nelfinavir (NFV) • lopinavir/r (LPV/r) • atazanavir (ATV) • fosamprenavir (FPV) • tipranavir (TPV) • darunavir (DRV) entry inhibitors (EIs) • enfuvirtide (T-20, fusion inh) • maraviroc (MVC, CCR5 ant) integrase inhibitors (IIs) • raltegravir (RAL) • elvitegravir (EVG)
  22. 22. Approved ART: 2013 nucleoside/tide RTIs (NRTIs) • lamivudine (3TC) • emtricitabine (FTC) • tenofovir (TDF) entry inhibitors (EIs) • maraviroc (MVC, CCR5 inh)
  23. 23. Maraviroc (MVC) • Antagonista CCR5, Inhibidor de entrada. • No es activo contra el virus X4. • Aprobado por la FDA 2007. • Se utiliza comúnmente para el tratamiento del VIH. • Buen perfil de seguridad. Farmacorresistencia rara.
  24. 24. Maraviroc (MVC) • Alcanza altos niveles en las secreciones vaginales (3X ↑) y el tejido rectal (8-26X ↑) Dumond JAIDS 2009; Brown JID 2011. • Una dosis diaria oral en estudio Rosario Brit J Clin Pharm 2008. • Algunos posibles interacciones entre fármacos. • Gel y anillos Veazey JID 2010; Malcolm AAC 2012. • Oral y gel podrían prevenir la infección en macacos PLoS One 2011;
  25. 25. HPTN 069: NEXT-PPrE • Estudio multicéntrico Fase II, de 4 ramas. • MVC monoterapia • MVC + FTC • MVC + TDF • TDF + FTC (control) • N = 400 hombres HSH VIH- en riesgo. • N = 200 mujeres VIH- en riesgo. • Duración: 48 semanas • Variable principal: toxicidades grado> 3, durante el estudio.
  26. 26. Rilpivirine (RPV)-LA • NNRTI VIH. • Aprobado por la FDA 2011. • Es posible una dosis mensual IM. Baert Eur J Pharm Biopharm 2009 • "Medicamento alternativo" en las guías actuales. • Bajo barrera a la resistencia; cruzada a otros NNRTI. • Algunas interacciones entre fármacos. • RPV nanopartículas gel. NIC 2.013 # MOPE141
  27. 27. HPTN 076 RPV-LA – Fase II en el desarrollo. – Estudio clínico monoterapia (N = 33) Jackson CROI 2012 # 35 – Combinado con otros fármacos Spreen NIC 2.013 # WEAB0103
  28. 28. Dapivirine • NNRTI (TMC 120) • Ensayos clínicos Fase I-II vía oral, sólo para prevención. • Anillo, gel, film, diafragma y nanopartículas. • Estudios de seguridad del anillo. • IPM 001/008: Fase de Seguridad / PK Romano SIDA Res Hum Retro I 2009; Nel JAIDS 2009 – IPM 015: Estudio de fase I / II de 12 semanas 5 países africanos (frente a placebo), dosis mensual (N = 265): Nel CROI 2012 # 1089 – IPM 026/MTN 013: Dapivirine / MVC anillo (N = 48)
  29. 29. Anillo de Dapivirine IPM 027 • Anillo. • Seguridad y eficacia. • 1650 mujeres de Sudáfrica. • Inscripción 04 2012. MTN 020 • Anillo de uso extendido (ASPIRE). 3 anillos dapivirina. • 3475 mujeres en 5 países africanos. • Inscripción 07 2012.
  30. 30. Ibalizumab para PPrE • Inhibidor de la fusión en investigación. • Anticuerpo monoclonal. • Antagonista de la unión CD4. • Inyecciones subcutáneas semanales. • Estudios Fase IIb en individuos infectados Jacobson AAC 2009; Khanlou ICAAC 2011 # H2794b. • No se espera resistencia a los medicamentos. • No hay datos farmacocinéticos en tejidos. • No hay interacciones entre fármacos.
  31. 31. Ibalizumab para PPrE TMB-108 • Fase I: Seguridad. • Vía subcutánea semanal. • 3 dosis. • N: 25 NCT01292174; www.clinicaltrials.gov
  32. 32. GSK 1265744 („744) – Fase II fármaco similar dolutegravir. – Otros inhibidores de la integrasa (RAL, EVG) de uso común en el tratamien del VIH. – Superior barrera a la resistencia. Bien tolerado. – Datos clínicos de seguridad (N = 48 voluntarios sanos). – Vida media larga (30 horas) por vía oral. – Dosificación parenteral extendida. Min ICAAC 2009 #H-1228
  33. 33. GSK ‟744-LAP – Formulación de Nanotecnología. – SC + IM. – T ½ 21-50 días! Spreen NIC 2.012 # TUPE040 – Administración trimestral. – Altos niveles tisulares Ford PK Workshop 2013 # O-02. – Pocas interacciones farmacológicas.
  34. 34. GSK‟744-LAP PPrE en Macacos • Macacos machos (N = 16) • Tratamiento: – GSK '744-LAP 50mg/kg X 2, 4 semanas de separación placebo. - Control semanal de VHS rectal X 8. • Resultados preliminares: – GSK 744LAP: ninguna infección – Placebo: todos infectados Andrews CROI 2013 #24LB
  35. 35. GSK „744-LAP • Estudio piloto Fase I, aleatorio, randomizado dosis orales. • Dosis mensual y trimestral de 744-LAP. • Objetivos: seguridad, tolerabilidad, PK. Spreen NIC 2.013 # WEAB0103
  36. 36. Resumen: Nuevas Drogas PPrE Mecanismo Vía de administración Dosis Estado Investigación maraviroc (MVC) CCR5 antagonista oral diaria Fase II enrolando rilpivirine (RPV)-LA NNRTI inyectable, IM diaria Fase I piloto Fase II en avance dapivirine NNRTI anillo mensual Fase III enrolando ibalizumab Inhibidor de la Fusión inyectable, SC semanal Fase I piloto „744-LAP Inhibidor de la Integrasa inyectable, IM trimestral Fase I piloto Fase II en Avance
  37. 37. Intermittent PPrE Opportunities and Challenges of Oral iPPrE Jean-Michel Molina Department of Infectious Diseases Saint-Louis Hospital, INSERM U941 University of Paris 7, France CHU Saint Louis Paris
  38. 38. Consideraciones generales • iPPrE Oral no está aprobado y su uso debe ser desalentado fuertemente hasta que se disponga de más datos. • iPPrE es diferente de profilaxis la pre-exposición "periódica", que es el inicio y la detención de la PPrE diaria.
  39. 39. Desafíos • Sólo una muy alta adherencia (> 80%) se asocia a una reducción significativa de la incidencia infección. • Algunos adolescentes las mujeres jóvenes no pueden sostener la PPrE. • Hacer más fácil la adherencia.
  40. 40. Que piensa la comunidad gay de la iPPrE? Francia: Encuesta “on line” entre 939 hombres homosexuales seronegativos. en 63% prefiere «bajo demanda» vs 25% PPrE diaria. Más interesado por la PPrE si el sexo sin protección. EE.UU: Encuesta “on line” de> 1.000 hombres homosexuales seronegativos, mostró que aquellos que eligieron PPrE intermitente eran: Adultos mayores. Bien educados. Utilizaban redes sociales. Frecuentes relaciones ocasionales. Capote et Pilule study, Adam P, Alexandre A. et al - Volk JE et al. J AIDS 2012, 61: 112
  41. 41. Friday Saturday Sunday Monday Tuesday Wednesday Thursday Friday Saturday Sunday Time-Driven iPPrE
  42. 42. Friday Saturday Sunday Monday Tuesday Wednesday Thursday Friday Saturday Sunday Time and Event-Driven iPPrE
  43. 43. Potenciales beneficios • Superior adherencia. • Más eficacia. • Mayor seguridad debido a menor exposición al fármaco. • Menor riesgo de selección de resistencia. • Más rentable.
  44. 44. Estudios actuales
  45. 45. Daily Truvada 1 tablet/d Regarless of sexual activity (n = 180) Time driven Truvada: 1 tablet 2 days/week + 1 post-exposure dose within 2 hours after sex (n = 180) High risk women and MSM (New York, Bangkok, Cape Town) Event driven Truvada: 1 tablet prior to sex + 1 post-exposure dose within 2 hours after sex (n = 180) Wk 24 primary endpoint Primary Objective: Is intermittent vs. daily dosing associated with equivalent coverage of sex events, lower number of pills used and decreased side effects R. Grant, F. Van Griensven, et al. HPTN 067/ADAPT (Alternative dosing to augment PPrE pill taking) Phase II, Randomized, Open-Label, Pharmacokinetic and Behavioral Study of the Use of Intermittent Oral PPrE with TDF/FTC 6-week lead-in period 1 pill/week DOT before randomization
  46. 46. IPERGAY Study Design •High risk MSM •Condomless anal sex with > 2 partners Full prevention services* TDF/FTC before and after sex (n=950) Full prevention services* placebo before and after sex (n=950)  Counseling, testing for STI, condoms, vaccination, PEP  Primary endpoint : HIV infection, 64 events expected  Incidence of HIV-infection: 3%PY, 50% efficacy, ~ 2000 pts Effectiveness of “on demand” PPrE Randomized placebo-controlled trial www.ipergay.fr
  47. 47. Mutua et al. PLoS ONE 2012 e33103 MSM (n=67) and FSW (n=5) Aged 18-49 yrs in Kenya Current or previous STI or Unprotected vaginal/anal sex or Transactional sex Daily oral TDF/FTC* (1 pill per day) (n =24) Daily oral Placebo* (1 pill per day) (n =12) Adherence : MEMS Sexual activity: daily SMS and interviews Intermittent oral TDF/FTC* (1 pill Monday Friday and 2h after sex) (n =24) Intermittent oral Placebo* (1 pill Monday, Friday and 2h after sex) (n =12) *Double blind vs. Placebo but Open-label daily vs. intermittent 4-Month follow-up Safety and Adherence to iPPrE in Kenya (IAVI E001)
  48. 48. Conclusiones • iPPrE Oral es una estrategia interesante y prometedora. • No debe utilizarse fuera del ámbito de la investigación. • Las personas que no deseen la PPrE diaria deberían considerar otras herramientas preventivas. • Se necesita más investigación sobre iPPrE (PK y ciencias del comportamiento).
  49. 49. Mientras esperamos
  50. 50. La vacuna….!!!
  51. 51. MUCHAS GRACIAS!!!

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