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  1. 1. Sección Hepatología, División Gastroenterología Esteban Gonzalez Ballerga Hospital de Clínicas José de San Martín, UBA 5ta. Reunión Científica y 18va. Reunión anual de Unidades Centinela para Hepatitis Virales Sobrecarga de Hierro Breves Comentarios
  2. 2. • Introducción • Clasificación de la sobrecarga de Hierro • HCV y sobrecarga de hierro. mecanismos • Hemocromatosis hereditaria y HCV • Hepatotoxicidad de la sobrecarga de hierro • Rol de la depleción de hierro en la hierro en la historia natural y respuesta viral • Diagnóstico. Rol del gen en nuestro medio • Breves conclusiones HCV y sobrecarga de Hierro
  3. 3.  Forma parte de los sistemas biológicos y en estado libre es altamente tóxico.  Ingresa al organismo con los alimentos. Metabolismo del Hierro. Introducción.  La homeostasis celular del hierro depende de una regulación coordinada de las proteínas involucradas en su captación, almacenamiento, utilización y exportación.
  4. 4. I- Hemocromatosis hereditaria (HH o HG) Síndromes por sobrecarga de hierro II- Sobrecarga de hierro adquirida
  5. 5. Sobrecarga de hierro. Clasificación (I) I- Hemocromatosis hereditaria (HH o HG) Tipo 1. Relacionada con el gen HFE • Homocigocis C282Y • Heterocigocis compuesta C282Y/H63D JN Feder. Nat Genet 1996;13:399-408. M Franchini. Am J Hematol 2006; 81:202– 209. OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man database, 2006. No relacionadas con el gen HFE • Tipo 2B: • Tipo 4: • Tipo 3: • Tipo 2A: • Otras Ferroportina B (Cromosoma 2 - Autosómica dominante) Receptor 2 de transferrina (Crom. 3 – Gen TfR2) Hepcidina (Cromosoma 19 – Gen HAMP) Hemocromatosis Juvenil (Cromosoma 1 - Gen HJV) •Homo-heterocigocis H63D, S65D, V53M, H63H, Q217P, Q283P, P168X, E168X, W169X y otras mutaciones
  6. 6. I- Hemocromatosis hereditaria (HH o HG) Tipo 1. Relacionada con el gen HFE • Homocigocis C282Y • Heterocigocis compuesta C282Y/H63D JN Feder. Nat Genet 1996;13:399-408. M Franchini. Am J Hematol 2006; 81:202– 209. OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man database, 2006. No relacionadas con el gen HFE • Tipo 2B: • Tipo 4: • Tipo 3: • Tipo 2A: • Otras Ferroportina B (Cromosoma 2 - Autosómica dominante) Receptor 2 de transferrina (Crom. 3 – Gen TfR2) Hepcidina (Cromosoma 19 – Gen HAMP) Hemocromatosis Juvenil (Cromosoma 1 - Gen HJV) •Homo-heterocigocis H63D, S65D, V53M, H63H, Q217P, Q283P, P168X, E168X, W169X y otras mutaciones Sobrecarga de hierro. Clasificación (I)
  7. 7. OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man database, 2006. II- Sobrecarga de hierro adquirida • Talasemia mayor, sideroblástica, diseritropoyesis congénita • Transfusiones de glóbulos rojos • Alcohol, HCV, NASH, PCT, shunt portocava, cirrosis Anemia por eritropoyesis inefectiva Enfermedades hepáticas • Excesiva ingesta de hierro Misceláneas • Hemodiálisis S. sobrecarga de hierro. Clasificación (II)
  8. 8. II- Sobrecarga de hierro adquirida relacionada al HCV I- Hemocromatosis hereditaria (HH o HG) Vs HCV y sobrecarga de Hierro Ante la posible sobrecarga de hierro. ¿Es importante saber?
  9. 9. HCV y sobrecarga de Hierro ¿Modifica la historia natural de la hepatitis crónica C ? ¿Modifica la respuesta al tratamiento de la hepatitis crónica C ?
  10. 10. ¿ Siempre el hierro es fortaleza ?
  11. 11. Disfunción mitocondrial Hepatotoxicidad hierro. Mecanismo Sobrecarga tisular de hierro Peroxidación de lípidos de membrana de las organelas Fragilidad lisosomal Activación cel. Kuppfer Activación de células estrelladas Lesión del DNA HCCFibrogénesis GA Ramm, RG Ruddell. Semin Liver Dis 2005;25:433–449.
  12. 12. HCV y sobrecarga de Hierro 30-40 % elevada saturación de transferrina concentración de hierro hepático Di Bisceglie AMGastroenterology 1992;102:2108–2113 Bonkowsky HL. Am J Gastroenterol 2002;97:1–4 Algunas evidencias
  13. 13. HCV y sobrecarga de Hierro Índices de concentración de hierro elevados Van Thiel DH. J Hepatol 1994;20:410–415 Olynyk JK. Gastroenterology 1995;108:1104–1109. Mayor progresión de la enfermedad Menor respuesta antiviral
  14. 14. HCV y sobrecarga de Hierro Disminuye los niveles de hepcidina que inhibe la absorción intestinal de Hierro Aumenta la absorción intestinal de Hierro Aumenta las niveles del receptor 2 de transferrina Aumenta la entrada de Hierro al hepatocito Kageyama F. Am J Gastroenterol 2000;95:1041–1050. Hepatitis crónica HCV
  15. 15. HCV y sobrecarga de Hierro ¿Qué influencia tiene el gen HFE en la hepatitis C y su historia natural? ¡ Controversial ! Tung BY Hepatitis C. Gastroenterology 2003;124:318–326. Thorburn D. Gut 2002;50:248–252
  16. 16. HCV y sobrecarga de Hierro ¿Qué efecto tendría la depleción de hierro en el status de la hepatitis C ? Franchini M Hepatol Int (2008) 2:335–340
  17. 17. HCV y sobrecarga de Hierro ¿Qué efecto tendría la depleción de hierro en el status de la hepatitis C ? Disminuye los niveles promedio ALT Previene la progresión de la fibrosis No modifica la carga viral HCV Disminuye los marcadores serológicos de fibrosis Disminuye aparición de HCC Kaito M. J Gastroenterol 2006;41:921–922. Kimura F. Hepatogastroenterology2005;52:563–566. Kato J. Cancer Res 2001;61:8697–8702. Kato J. J Gastroenterol 2007;42:830–836.
  18. 18. HCV y sobrecarga de Hierro ¿Qué efecto tendría la depleción de hierro en el tratamiento de la hepatitis C ? Franchini M Hepatol Int (2008) 2:335–340
  19. 19. HCV y sobrecarga de Hierro ¿Qué efecto tendría la depleción de hierro en el tratamiento de la hepatitis C ? La depleción de hierro mejoraría la respuesta Datos muy heterogéneos Fong TL. J Hepatol 1998;28:369–374. Fontana RJ Hepatology 2000;31:730–736. Hofer H. J Hepatol 2004;40:1018–1022. Desai TK. Dig Dis Sci 2008;53:815–822.
  20. 20. Definición • Grupo de trastornos hereditarios vinculados con una síntesis disminuida de hepcidina, que ocasionan un incremento progresivo del metal en los parénquimas Hemocromatosis hereditaria • Determinados genéticamente • Transmisión autosómica recesiva y penetrancia incompleta • Expresión variable Haute Autorité de Santé, 2005; www.hassante.fr. J Millet y col. Am J Hum Genet 2007; 81:799–807. J Alexander, KV Kowdley. Genet Med 2009:11: 307–313.
  21. 21. error congénito del metabolismo del hierro sobrecarga lenta y progresiva en las células articulaciones, hígado, páncreas, piel, corazón y otros tejidos hemocromatosis hereditaria
  22. 22. • Diagnóstico Hemocromatosis hereditaria
  23. 23. HH. Diagnóstico Manifestaciones clínicas Pruebas de laboratorio Imágenes - Evaluación clínica completa Biopsia hepática
  24. 24. HH. Diagnóstico Pruebas de laboratorio Primer nivel: análisis bioquímicos Ferritina: M >200 µg/l - V >300 µg/l Saturación de transferrina: >45% Segundo nivel: análisis genético Ferremia: normal o elevada A Pietrangelo. N Engl J Med 2004;350:2383-97. J O’Neil, L Powel. Semin Liver Dis 2005;25:381–391. P Brissot, F de Bels. American Society of Hematology, 2006. WJH Griffith. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26:331–342. M Schranz y col. Diagn Mol Pathol 2009;18:53–60.
  25. 25. • Mutación C282Y en población blanca caucásica: 0,8 - 2% (Francia, Irlanda, Australia, Alemania, USA, Italia, Sudáfrica). HH C282Y. Epidemiología • Prevalencia variable • Penetrancia Bioquímica: 75-100% Fibrosis hepática: 10-25% Cirrosis: 2-10% A Brissot y col. Curr Hematol Rep 2004;3:107-115. KV Kowdley. Gastroenterology 2004;127(S1):S79–S86. Haute Autorité de Santé, 2005; www.hassante.fr. J Millet y col. Am J Hum Genet 2007; 81:799–807. MJ Wood y col. Blood 2008;111:4456-4462
  26. 26. ¿Solicitamos el gen en nuestro medio? Hemocromatosis hereditaria
  27. 27. Prevalencia en hemodonantes En 1/2 se comprobó heterocigosis H63D Gen HFe En 11/ 2255 (0.49%) DVSS del sexo masculino la ferritina fue >300 ug/dl y la saturación de transferrina >50% Ferritina y saturación de transferrina En el sexo femenino (0/815) no se detectó aumento de los niveles ferritina ni de la saturación de transferrina J Daruich y col. ALEH, 2000
  28. 28. En 1 de cada 205 varones DVSS (11/2255) se detectó aumento de los niveles de ferritina y de la saturación de transferrina; por lo tanto, pueden ser considerados portadores potenciales de HH Prevalencia en hemodonantes J Daruich y col. ALEH, 2000
  29. 29. HH. Mutaciones Homo C282Y/C282Y Hetero C282Y/WT Hetero C282Y/H63D Homo H63D/H63D Hetero H63D/WT Hetero H63D/S65C WT/WT 26.9% 10.1% 8.9% 12.3% 22.4% 1.1% 18.3% Mutación % G Fernández y col, AAEEH 2009. N= 89
  30. 30. Pruebas de laboratorio Primer nivel: análisis bioquímicos Ferritina: M >200 µg/l - V >300 µg/l Saturación de transferrina: >45% Segundo nivel: análisis genético Ferremia: normal o elevada A Pietrangelo. N Engl J Med 2004;350:2383-97. J O’Neil, L Powel. Semin Liver Dis 2005;25:381–391. P Brissot, F de Bels. American Society of Hematology, 2006. WJH Griffith. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26:331–342. M Schranz y col. Diagn Mol Pathol 2009;18:53–60. Evaluación clínica completa HH. Diagnóstico
  31. 31. A Pietrangelo. N Engl J Med 2004;350:2383-97. J O’Neil, L Powel. Semin Liver Dis 2005;25:381–391. WJH Griffith. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26:331–342. NF Schwenzer. Invest Radiol 2008;43: 854–860. RM (T2 “estrella”) TAC Imágenes HH. Diagnóstico
  32. 32. A Pietrangelo. N Engl J Med 2004;350:2383-97. J O’Neil, L Powel. Semin Liver Dis 2005;25:381–391. P Brissot, F de Bels. American Society of Hematology, 2006. WJH Griffith. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26:331–342. Grado de sobrecarga Estadio de la lesión hepática Indicación en <40 años: controversial Biopsia hepática HH. Diagnóstico
  33. 33. Biopsia hepática HH. Diagnóstico
  34. 34. HH. Manifestaciones clínicas Triada clásica Diabetes mellitus Cirrosis Piel oscura 10-30% M Krayeski y col, 2008.
  35. 35. HH. Motivo de consulta M Krayeski y col, 2008. N= 98 %
  36. 36. HH. Manifestaciones clínicas M Krayeski y col, 2008. N= 98%
  37. 37. Predisposición genética Sobrecarga bioquímica Síntomas Lesiones orgánicas Modificadores ambientales Tiempo Historia natural de la HH AsintomáticaSintomática Factores del huésped y genéticos
  38. 38. 0 1 2 3 4 STf STf STf STf Ferritina Ferritina Ferritina QoL QoL Riesgo de vida A Brissot y col. Curr Hematol Rep 2004;3:107-115. HAS. Haute Autorité de Santé, 2005; www.hassante.fr Hemocromatosis hereditaria C282Y Estadios
  39. 39. HAS. Haute Autorité de Santé, Consensus formalisé d’experts, 2005. HH C282Y. Estadios 0 1 2 3 4 STf STf STf STf Ferritina Ferritina Ferritina QoL QoL Riesgo de vida Fase subclínica Fase clínica Inicio de la flebotomía o EA antes de la aparición de lesiones orgánicas irreversibles: expectativa de vida normal
  40. 40. Tratamiento Hemocromatosis hereditaria
  41. 41. Hemocromatosis. Terapéutica ¿Quiénes deben evaluar a estos pacientes? Equipos multidisciplinarios Hepatólogos A Brissot y col. Curr Hematol Rep 2004;3:107-115. HAS. Haute Autorité de Santé, Consensus formalisé d’experts, 2005. British Society for Haematology. Guidelines on diagnosis and therapy. Genetic haemochromatosis, 2000. Reumatólogos Hematólogos Cardiólogos Endocrinólogos Clínicos Educar al paciente y su grupo familiar
  42. 42. Hemocromatosis. Terapéutica Objetivo primario Reducir la sobrecarga tisular de hierro Objetivos secundarios Modificar la historia natural de la HH Prevenir o revertir las lesiones tisulares vinculables a la sobrecarga férrica British Society for Haematology. Guidelines on diagnosis and therapy. Genetic haemochromatosis, 2000. A Brissot y col. Curr Hematol Rep 2004;3:107-115. HAS. Haute Autorité de Santé, Consensus formalisé d’experts, 2005. M Franchini y col. Am J Hematol 2006 81:202–209.
  43. 43. Hemocromatosis. Terapéutica Objetivo primario Reducir la sobrecarga tisular de hierro Saturación de transferrina <45% Ferritina sérica 20 - 40 ng/ml A Brissot y col. Curr Hematol Rep 2004;3:107-115. HAS. Haute Autorité de Santé, Consensus formalisé d’experts, 2005. British Society for Haematology. Guidelines on diagnosis and therapy. Genetic haemochromatosis, 2000. A Kohan y col. Vox Sang 2000;79:40-45.
  44. 44. • Eritroaféresis Hemocromatosis. • Flebotomías periódicas • Eritroaféresis + rHu EPO • Quelantes: sc, infusión continua, oral Alternativas terapéuticas A Brissot y col. Curr Hematol Rep 2004;3:107-115. HAS. Haute Autorité de Santé, Consensus formalisé d’experts, 2005. British Society for Haematology. Guidelines on diagnosis and therapy. Genetic haemochromatosis, 2000. A Kohan y col. Vox Sang 2000;79:40-45.
  45. 45. Eritroaféresis + rhEPO periódicas Sesiones: 1 por semana (30% masa globular) EA: depleción de 0,75 g de hierro Tiempo de tratamiento: 4 - 6 meses (18 g) Hemocromatosis. Terapéutica El volumen de glóbulos rojos extraído no debe exceder el 30% de la masa globular circulante A Kohan y col. Vox Sang 2000;79:40-45. J Muncunill y col. J Clin Apheresis 2002;17:88-92. HAS. Haute Autorité de Santé, Consensus formalisé d’experts, 2005. 1 año de tratamiento = 36 g de hierro deplecionado
  46. 46. Contraindicaciones transitorias Flebotomía y eritroaféresis. • Hipotensión arterial (TAS <100 mmHg) • Frecuencia cardíaca <50 o >100 x´ • Artreriopatía de MMII, trombosis o ACV recientes • Prueba de embarazo positiva • Accesos venosos inadecuados • Enfermedad intercurrente con deterioro del estado general • Hemoglobina <11 g/dl
  47. 47. hh. alternativas terapéuticas flebotomías periódicas 1 – 2 sesiones por semana (180 a 220 ml) flebotomía: depleción de 180 a 220 mg  nivel de hb no vuelve a la normalidad en 7 días tiempo de tratamiento: 1 a 3 años  eficacia terapéutica sobreestimada
  48. 48. hh. terapéutica Deferasirox (Exjade) 20-30mg/Kg/dïa Promisorio quelante oral mas efectivo que desferoxiamina
  49. 49. Conclusiones Se debería incluir el estudio de la saturación de transferrina y de la ferritina en los pacientes con hepatitis C. La sobrecarga de hierro siempre es potencialmente toxica. HCV y sobrecarga de Hierro
  50. 50. Conclusiones La depleción de hierro mejoraría la respuesta viral La depleción de hierro mejoraría la historia natural de la Hepatitis C La depleción de hierro sería una alternativa terapéutica para no respondedores HCV y sobrecarga de Hierro
  51. 51. Conclusiones La HH tiene en nuestro medio, probablemente, tenga una mayor prevalencia . HCV y sobrecarga de Hierro La ausencia de mutaciones no invalida el diagnóstico de HH. En estos últimos, se debe investigar otras comorbilidades que pueden presentar sobrecarga de hierro.
  52. 52. Hemocromatosis Hereditaria. Conclusiones En estos últimos, se debe investigar otras comorbilidades que pueden presentar sobrecarga de hierro. Es necesario educar a los pacientes con HH y al grupo familiar, para lograr una mayor adherencia y mejores resultados terapéuticos. El estudio genético, en nuestro medio, debe indicarse a los familiares directos de casos índices.
  53. 53. Muchas Gracias

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