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Introduction au développement chimique pharmaceutique

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Partie du cours de Mr Christian Diolez Expert consultant en chimie organique et développement chimique pharmaceutique donné à l'école de chimie de Rennes

Mots clés: Chimie, développement chimique, cours, principe actif, chimie organique, sécurité, cGMP, ICH,

Published in: Science
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Introduction au développement chimique pharmaceutique

  1. 1. 1 Changement d’échelle / Adaptation des voies de synthèse Principes et Applications aux projets RetD dans l’industrie pharmaceutique Christian Diolez Rennes, 2013 Part 1 et 2
  2. 2. 2 Ph. D. Chimie Organique Orsay Développement chimique pharmaceutique Mon parcours  Small Pharma Nativelle 1987 - 1988  Big Pharma Aventis 1988 - 2001  CRO Neosystem 2001 - 2002  Mid-Size Specialist Ipsen 2002 – 2013  Consultant Synthorga 2013
  3. 3. 3 Sommaire Molécule en recherche avec une activité biologique désirée Médicament commercialisé Développement chimique
  4. 4. 4 Laboratoires Nativelle  Nativelle (Pharmacien) cristallise la Digitaline en 1873  Permet d’obtenir un produit pur  Activité “cardiotonique” nécessite dosage précis
  5. 5. 5 Laboratoires Roussel-Uclaf  Roussel (Vétérinaire) crée les laboratoires Roussel en 1920 à partir d’une spécialité l’Hémostyl: sérum de jument gravide, stimulant  Synthèse totale Hydrocortisone  Fusion avec Houdé, Diamant…  Puis avec Hoechst  Puis Marion: HMR  Puis avec RPR: création d’Aventis  Enfin Aventis-Sanofi
  6. 6. 6 Le Groupe Ipsen (Laboratoires Beaufour)  700 personnes R&D / 4500  CA 2011 : 1100 M€  Domaines thérapeutiques ciblés:  Oncologie  Endocrinologie  Désordres neuromusculaires  Hématologie  Médecine générale www.ipsen.com
  7. 7. Synthorga  www.synthorga.fr  Site dédié au développement chimique pharmaceutique  christian.diolez@gmail.com 7
  8. 8. 8 Développement Chimique Pharmaceutique en France  La recherche emploie également une part croissante de salariés au sein des entreprises du médicament. En France, les effectifs ont triplé en 20 ans. En 2003, l’ensemble du secteur emploie 30 158 personnes en R&D dont 35 % de chercheurs (bac + 5 et plus). C’est le deuxième secteur pourvoyeur d’emplois de recherche dans l’industrie française.  Dans l’industrie pharmaceutique, le nombre d’emplois augmente dans les secteurs de la recherche et du développement, au même titre que dans la distribution et la commercialisation. C’est aussi dans cette branche que les chimistes ou biologistes ont le plus de chances de tirer leur épingle du jeu, car dans les autres disciplines, on leur préférera des pharmaciens ou des médecins, mieux à même de répondre aux exigences pratiques de ce secteur. À lire : Les métiers de la chimie et de la biologie, collection Guides J, édition studyrama et Internet ….  Secteurs porteurs:  Techniques: Formulation, analytique et biotechnologie • Métiers connexes: chef de projet, réglementaires, outsourcing…
  9. 9. 9 Plan : 10 chapitres  1) Généralités sur le « Chemical and Process Development » / Projet R&D Pharmaceutiques  2) Hygiène et sécurité  3) « Synthesis Route Design »  4) Cas Particulier de l’assymètrie  5) Optimisation
  10. 10. 10 Plan : 10 chapitres  6) Caractérisation de l’API ou DS  7) « New Technology »  8) Impact réglementation  9) Synergie avec d’autres disciplines  10) Exemples illustrant un ou plusieurs points du cours
  11. 11. 11 Plan  1) Généralités sur le « Chemical and Process Development » / Projet R&D Pharmaceutiques  Missions et objectifs  2) Hygiène et sécurité  3) « Synthesis Route Design »  3.1 4 niveaux de développement  3.2 Propriété intellectuelle  3.3 5 parties d’une synthèse  3.3.1 Produit de départ commerciaux  3.3.2 Drug Substance  3.3.3 « APISM »  3.3.4 Dernières étapes  Convergence  Impact des rendements  3.3.5 Premières étapes  4) Cas Particulier de l’assymètrie  4.1 Synthèse assymètrique et chiralité  4.2 Résolution et purification  5) Optimisation  5.1 Simplification procédé  5.2 Opérations proscrites en scale-up et impact scale-up  5.3 Batch process  5.4 In Process Control et PAT
  12. 12. 12 Plan  6) Caractérisation de l’API Part Caractérisation API  6.1 Spécifications  6.2 Substance de référence  6.3 Granulomètrie  6.4 Sélection forme / sels  6.5 Polymorphisme  6.6 Contenant primaire  7) « New Technology »  7.1 « Green Chemistry » Part New tech : Green Chemistry  7.2 MicroRéacteurs Part new tech : Productivité  7.3 Automatisation  7.4 « Quality by Design » et Plan d’expériences  7.5 Electrochimie, sonochimie....  8) Impact réglementation  8.1 Niveau de développement d’un procédé, documentation  8.2 cGMP ou BPF, impact  9) Synergie avec d’autres disciplines  9.1 Formulation, Analytique, Toxicologie…  9.2 Planification  10) Exemples illustrant un ou plusieurs points du cours Part Exemples  Cas particulier de la chimie organométallique
  13. 13. 13 1) Chemical and Process Development  3 Missions principales  Développer les synthèses des nouvelles entités  Participer à l’élaboration des Dossiers réglementaires  Développer en accord avec la réglementation  Assurer l’approvisionnement en principe actif au cours du développement  Sécurité du Patient
  14. 14. 14 1) Chemical and Process Development  Mission Développement  Développer la synthèse des nouvelles matières actives (DS, NCE, API)  Avec une Synthèse donnant: un produit pur, de manière fiable, reproductible, économique, sûre, libre d’exploitation, d’impact environnementaux minimisés. SELECT: Sécurité Environnement Legislation Economique Contrôle Throughput (productivité) Chem. Rev. 2006, 106, 3002-3027
  15. 15. 15 1) Chemical and Process Development  Développer la synthèse des nouvelles matières actives (DS, NCE, API)  Au final:  Le procédé doit être sous contrôle, « validable » (Plan de validation en Phase IIb-III) pour garantir sa production  Le procédé doit pouvoir obtenir l’approbation des autorités pour être mis sur le marché  garantir une qualité et un approvisionnement  s’appuyer sur un dossier solide Pharm. Indus. 2002, 7, 646-651
  16. 16. 16 1) Chemical and Process Development  Chemical development  Phase recherche/ « early development »  Supply, route selection, selection sel  Process Development  Supply activités développement  Scale-up en vue large scale production
  17. 17. 1) Chemical and Process Development Déclinaison des activités en fonction de la phase 17 Chemical development Process development Discovery Pre-clinical Phase I Phase II Phase III Market Research Develop Manufacturing Design safe, cost effective, large scale manufacturing route IND NDA Grams Kg Chimie API Supply API for pre-clinical studies through to Phase III development trials
  18. 18. 18 1) Chemical and Process Development Minimum un à deux ans par Phase Echelle de temps RetD Fournir 3 lots de reproductibilité Production 10 kg et + Synthèse “optimum” Discovery Pre-clinical Phase I Phase II (POC) Phase III Market Fournir du principe actif bien caractérisé 10 g Synthèse “expedient” Rendre la Synthèse “Practical” 100 g et + (préformulation) Fournir la tox. et la formulation 1 kg et + Fournir premier lot cGMP 1 kg et + 10 kg et + Synthèse “efficient” Raw materials supply IP/patent Costs of goods Safety Process freeze SHE, technology transfer, Criticals parameters Transfer to Manufacturing organisation 3 lots de validation Route selection Optimisation DoE Salt/polymorph
  19. 19. 19 1) Attrition Nbre Composés Chirality, 2003 S128-S142 RetD timeline 30000 2000 200 40 12 8 1 ~ Recherche 6.7 % Preclinical 0,67 % Phase I Phase II Phase III 0,13 % 0,04 % 0,027 % 0,003 % Approved Retour sur investissement satisfaisant Courbe idéale de l’investissement en RetD
  20. 20. 20 1) Résultat Le nombre de NCE (new chemical entities) approuvées diminuent d’année en année, le retour sur investissement de la RetD devient problèmatique Source: Solvias prospects 02/2008
  21. 21. 21 1) Chemical Development  Une molécule seulement sur 20 qui entre en développement sera commercialisée  Go-No Go decision avant d’engager les différentes phases et donc les travaux successifs d’amélioration du procédé  On est passé d’un développement de synthèse en vue de production de grandes quantités à un développement plus séquentiel pour économiser ressources et temps
  22. 22. En 2012 centres d’intérêt de l’industrie pharmaceutique 22
  23. 23. 23 1) Chemical Development  « Supply » and on time  Le délai d’approvisionnement en API est crucial en recherche puis en début de développement pour permettre aux autres acteurs de la RetD une évaluation de la molécule et faire progresser le projet dans les meilleurs délais (course contre le temps : coût, durée du brevet et concurrence).  Cet objectif est prioritaire par rapport à l’obtention d’un procédé industriel.
  24. 24. 24 1) Mission du développement chimique : Satisfaire des Clients nombreux  Composition du groupe Toxicologie Reglementaire Analytique API Qualité API Analytique DP Affaires Industrielles Lot Clinique Formulation DP Clinique Safety Marketing CMC Recherche Pharmacologie Pharmacocinetique
  25. 25. 25 1) Mission du développement chimique  Participer à l’élaboration du Dossier CMC ou eCTD  Le dossier contribue par ses chapitres au “design” du développement chimique Guideline ICH M4 / January 2004 ORGANISATION OF THE COMMON TECHNICAL DOCUMENT FOR THE REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE M4 Module 3 Quality 3.2.S DRUG SUBSTANCE (NAME, MANUFACTURER)... 3.2.S.1 General Information (name, manufacturer)........ 3.2.S.1.1 Nomenclature (name, manufacturer)................... 3.2.S.1.2 Structure (name, manufacturer)............................ 3.2.S.1.3 General Properties (name, manufacturer)........... http://www.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/Guidances/UCM129865.pdf
  26. 26. 1) Mission du développement chimique 3.2.S.2 Manufacture (name, manufacturer).................... 3.2.S.2.1 Manufacturer(s) (name, manufacturer)... 3.2.S.2.2 Description of Manufacturing Process and Process Controls (name, manufacturer)......... 3.2.S.2.3 Control of Materials (name, manufacturer)...................... 3.2.S.2.4 Controls of Critical Steps and Intermediates (name, manufacturer) 3.2.S.2.5 Process Validation and/or Evaluation (name, manufacturer).. 3.2.S.2.6 Manufacturing Process Development (name, manufacturer)... 3.2.S.3 Characterisation (name, manufacturer).................................... 3.2.S.3.1 Elucidation of Structure and other Characteristics (name, manufacturer)................... 3.2.S.3.2 Impurities (name, manufacturer)........................... 3.2.S.4 Control of Drug Substance (name, manufacturer)..................... 3.2.S.4.1 Specification (name, manufacturer).............................. 3.2.S.4.2 Analytical Procedures (name, manufacturer)................ 3.2.S.4.3 Validation of Analytical Procedures (name, manufacturer).... 3.2.S.4.4 Batch Analyses (name, manufacturer).................................... 3.2.S.4.5 Justification of Specification (name, manufacturer)............ 3.2.S.5 Reference Standards or Materials (name, manufacturer)....... 3.2.S.6 Container Closure System (name, manufacturer)............... 3.2.S.7 Stability (name, manufacturer)................................................. 3.2.S.7.1 Stability Summary and Conclusions (name, manufacturer)......... 3.2.S.7.2 Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment (name, manufacturer)........ 3.2.S.7.3 Stability Data (name, manufacturer).............................
  27. 27. 1) Mission du développement chimique  Respecter l’ensemble des lois régissant cette activité  Guideline ICH et GMP (FDA, EMEA..)
  28. 28. 1) Mission du développement chimique  Respecter l’ensemble des lois régissant cette activité notamment  Guideline ICH Q11: Développement et fabrication de la “drug substance” – Novembre 2012  ICH Q7A: règles cGMP  ICH M4Q: contenu du dossier CTD  …..
  29. 29. 29 1) Chemical and Process Development  Rappel des 3 Missions principales  Développer les synthèses des nouvelles entités (SELECT) en intégrant la réglementation  Participer à l’élaboration des Dossiers réglementaires (rubriques de l’eCTD)  Assurer l’approvisionnement en principe actif au cours du développement (Lots en fonction des phases cliniques – safety patient)
  30. 30. 30 2) Hygiène et Sécurité  Chapitre 2  Hygiène et Sécurité
  31. 31. 31 2) Chapitre Hygiène/Sécurité: Illustration à travers un exemple Réaction de Reformatskii O R H R OH O OEt BrCH2COOEt Zn THF R = CH3-(CH2)10- / Lauraldéhyde PPrroobbllèèmmee ddee rreepprroodduuccttiibbiilliittéé :: iinniittiiaattiioonn ddee llaa rrééaaccttiioonn…… Biblio: Zn peut être activé par lavage acide, initié par l’iode, préparé par réaction de ZnCl2 avec NaOH…
  32. 32. 32 2) Chapitre Hygiène/Sécurité: Réaction de Reformatskii O R H R OH O OEt BrCH2COOEt Zn THF R = CH3-(CH2)10- / Lauraldéhyde Sur 50 g (changement fournisseur, Parfumerie) Réaction avec Zn activé impeccable Sur 500 g Illustration à travers un exemple
  33. 33. 33 2) Chapitre Hygiène/Sécurité: Illustration à travers un exemple Réaction de Reformatskii O R H R OH O OEt BrCH2COOEt Zn THF Wikipedia: In World War I, ethyl bromoacetate was used as a lachrymatory agent and tear gas agent for chemical warfare under the German code Weisskreuz (White Cross), and later as odorant or warning agent in odourless, toxic gases. MSDS ou FDS Aldrich: Lachrymatory
  34. 34. 3 enseignements: - Sécurité (MSDS, design réaction, moyens) - Bibliographie (Zn, mais aussi aldéhyde) - Observations (difficile à l’atelier) 34 Réaction de Reformatskii O R H R OH O OEt BrCH2COOEt Zn THF * Controle par addition du réactif * Moyens de protection individuels (masque à gaz) et de refroidissement O R H OH OH R O R H2O mp 12° mp > 40° Science expérimentale Sens de l’observation : -prise en masse de l’aldehyde - Initiation de la réaction * Qualité matière première 2) Chapitre Hygiène/Sécurité: Illustration à travers un exemple
  35. 35. 35 Chapitre 2: Sécurité / Hygiène  Première priorité  Première responsabilité  Enjeu économique (impact destruction biens ou atteintes aux personnes) AZF, Bophal… Impact sur l’image de notre métier  Responsabilité pénale  Responsabilité éthique (environnement) Avoir comme premier soucis de développer un procédé sûr et propre et d’exposer au minimum de risques les personnes
  36. 36. 36 2) Sécurité / Hygiène  Des réactifs, solvants  MSDS (FDS) disponible sur site d’Aldrich…  Législation sur les CMR « Cancérigène, Mutagène, Reprotoxique » (MeI, DMF…)  Politique de remplacement/sustitution (toluène à la place du benzène…) premier élément qui peut impacter développement La manipulation des CMR est d’année en année de plus en plus contraignantes et notamment au niveau des ateliers.
  37. 37. 37 2) Sécurité / Hygiène  Des réactifs, solvants  Valeur de DL50 (dose léthale pour 50 % des animaux) Substance DL50 rat oral Ethanol 7000 mg/kg DDT 100 mg/kg BrCH2COOEt 100 Nicotine 60 Fluoroacetic acid 5 Gaz Sarin 0.55 Dioxin 0.02 Tetrodotoxin 0.02 C. S. Rao Chem. Proc. Dev. Hygiène à un coût Une politique de niveau est nécessaire Très toxique: DL50 < 10 mg/kg
  38. 38. 38 2) Sécurité / Hygiène  3 niveaux de manipulation A l’air libre (Paillasse) Sous hotte (Fume-hood) En isolateur (Glovebox) L’impact sur le temps de travail nécessaire aux manipulations est important Cet impact est encore plus important à l’atelier Renforçe l’intérêt d’une politique de remplacement des substances CMR
  39. 39. Chaque entreprise doit définir 39 2) Sécurité / Hygiène  3 niveaux de manipulation  Suivant 3 critères CMR non alkylant DNA Effet réversible Niveaux indicatifs ses niveaux CMR alkylant DNA Effet irréversible Classe Quantité: jusqu’à 50 g Au dessus Fréquence: une fois Tous les jours….
  40. 40. 40 2) Sécurité / Hygiène  Classification du principe actif (et des intermédiaires)  4 ou 5 classes suivant les entreprises (Safebridge)  Système basé sur les données de Tox., Pharmaco., doses actives, voies d’administration…  En fonction de la classe seront définies les protections collectives (hottes, boites à gants..) ou individuelles (masque, gants..) adaptées. Notion d’OEL.  Etablir leurs MSDS (FDS)  Obligatoire pour le transport  L’industrie pharmaceutique dispose des éléments (DL50, génotoxicité…) au cours du développement
  41. 41. 41 2) Sécurité / Hygiène  OEL (stade Phase III / commercial)  Occupational Exposure Limit  Exemple de calcul d’OEL: OEL = TD Therapeutic dose UF x PK x BV UF: uncertainty factor PK: pharmacokinetic BV: bioavailability Exemple d’OEL: Naproxen 5000 μg/m3 Paclitaxel 0.8 μg/m3 (cytotoxic) Nafarelin 0.001 μg/m3 (peptide hormonal) Mesures d’empoussièrement
  42. 42. 42 2) Sécurité / Hygiène  3 niveaux de manipulation A l’air libre (Paillasse) Sous hotte (Fume-hood) En isolateur (Glovebox) Limite “ingéniérie” des hottes 0,3 μg/m3 coupe la catégorie III
  43. 43. Diagramme de Stossel 43 2) Sécurité / Hygiène  Sens et vitesse d’introduction  Eviter l’accumulation de potentiel..  Choix des réactifs/solvants  Température du procédé  Mesure calorimètrique en RC1 MAT Tb Tb Tb MTSR MTSR Tb Tb Tp Tp Tp Tp Tp 1 2 3 4 5 Tp : Temperature process Tb : Temperature boiling MTSR : Max. T°C. Synthesis reaction MAT : Max. Adiabatic T°C (décomposition) OPRD 2006 p 1300 et 1997 p 428 T°C 5 classes de la moins risquée à la plus dangereuse MAT MAT MAT MAT MTSR MTSR MTSR
  44. 44. 44
  45. 45. 45 2) Sécurité / Hygiène Tb MTSR MAT OPRD 2008 p 435 Dimsyl anion 3 réactions successives: - Formation de l’anion dimsyl - Ajout de 16 - Ajout de 17 / Cl-(CH2)3-OTHP L’ajout de THF permet de remonter la température de décomposition et que MTSR reste en dessous De tb (on passe de classe 5 à 1). MAT Tb MTSR Tp 1 Tp 5
  46. 46. 46 2) Sécurité / Hygiène  Estimation du potentiel des réactions par l’énergie des liaisons  Δ = Σ énergie liaison rompues - Σ énergie liaisons formées Permet de déterminer les réactions à risque  Risque dès que présence de NO2, N=N, H2, métaux réducteurs, O2 ou oxydant … Voir OPRD 2007 11 1112 (Pfizer, bonne corrélation théorie versus mesures)
  47. 47. 47 2) Sécurité / Hygiène  Cas particulier de l’oxydation Oxygène Inertage à l’azote Comburant Solvant… Triangle du feu Source d’inflammation Zone ATEX (mise à la terre, Point chaud, Dispositif antidéflagrant…) Revue sur “large scale oxidations in the pharmaceutical industry” Chem. Rev. 2006, 106, 2943-2989
  48. 48. 48 2) Sécurité / Hygiène  Sécurité Solvants  Non conducteurs et inflammables  Addition antistatique (ex: Stadis 450)  Solvants à l’atelier de qualité différente du labo  Inertage, atelier antidéflagrant…  Instable  HCOOH : flacon avec soupape  EtOH dans CHCl3….  Formation de peroxydes  Addition de stabilisant  BHT dans THF… (BHT très toxique en iv) …..
  49. 49. 49 2) Sécurité / Hygiène Sécurité Réactifs OPRD 2008, 345 DAST instable au dessus de 80°C Deoxofluor recommandé Autres exemples: Pd/C à utiliser humide et pas sec….
  50. 50. 50 2) Sécurité / Hygiène  Sécurité de la poudre  EMI (Energie minimale d’inflammation)  Explosion des poussières  Instabilité thermique  aux chocs….  Services internes ou CRO (contract research organisation) spécialisées Chillworth, Institut Suisse de sécurité…

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