Genética y cáncer

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Genética y cáncer

  1. 1. Genética y Cáncer<br />Dr. Carlos Fernando Uc Ku<br />
  2. 2. El cáncer es una Enfermedad Genética<br /><ul><li>El cáncer  alteraciones somáticas del DNA: proliferación celular desmedida.
  3. 3. Cambios de secuencias del ácido nucleico (mutaciones):
  4. 4. Errores aleatorios de réplica,
  5. 5. Exposición a carcinógenos (como la radiación) o
  6. 6. Deficiencias de los procesos de reparación del DNA.
  7. 7. Ocurren de manera esporádica; en algunas familias portadoras de una mutación en un gen cancerígeno se advierte incremento de las neoplasias</li></ul>Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 492<br />
  8. 8. El cáncer es un proceso de varios pasos, el primer paso es, en algunos casos una mutación heredada, seguida de una o más mutaciones somáticas en la célula diana. <br />Cada cáncer en última instancia se remonta a una sola célula transformada normal y por lo tanto es clonal en la naturaleza. <br />Chaganti, Raju S.K. Chapter 186 – GENETICS OF CANCER. Cecil Medicine, 23rd Edition. Elsevier<br />
  9. 9. Ciclo vital Celular<br />Todas las células se originan de las células ya existentes:<br />Células Gonadales (Meiosis)<br />Células Somáticas (Mitosis)<br />Antes de la división celular las células sufren crecimiento por el que duplican sus masas y todas sus organelas.<br />Se sintetiza DNA con replicación exacta de todas las moléculas de DNA (Cels hijas genéticamente = cel madre<br />Geneser, Finn. Histologia. Sobre las bases biomeluculares. 3ª ed 7ª reimp. Capitulo 4: Núcleo Celular, Ciclo vital Celular Buenos Aires: Médica Panamericana 2007. Pág. 116-119<br />
  10. 10. <ul><li>Poblaciones estáticas.
  11. 11. Poblaciones estables.
  12. 12. Poblaciones Celulares renovables (Cels Madre)
  13. 13. Muerte Celular</li></ul>Necrosis (lesión)<br />Apoptosis (Requiere energia y esta programado genéticamente)<br /><ul><li>Envejecimiento Celular</li></ul>Geneser, Finn. Histologia. Sobre las bases biomeluculares. 3ª ed 7ª reimpCapitulo 4: Núcleo Celular, Ciclo vital Celular. Buenos Aires: Médica Panamericana 2007. Pág. 116-119<br />
  14. 14. Ciclo Celular<br /><ul><li>El ciclo vital celular o ciclo celular se subdivide en 2 fases: </li></ul>Interfase: Crecimiento y replicación del DNA cromosómico.<br />Esta fase se subdivide en relacion con el periodo de síntesis de DNA en secciones en 4 Periodos:<br /><ul><li>G1: (Gap 1)  M/S: Activa síntesis de RNA, Proteinas y otros componentes celulares
  15. 15. S: (Sintesis) Duplicacion del DNA
  16. 16. G2: (Gap 2)  S/M: Crecimiento y actúa como «Periodo de seguridad».</li></ul>M: Mitosis o Meiosis ( 4 u 8 fases)<br />Geneser, Finn. Histologia. Sobre las bases biomeluculares. 3ª ed 7ª reimp. Capitulo 4: Núcleo Celular, Ciclo vital Celular Buenos Aires: Médica Panamericana 2007. Pág. 119-120<br />
  17. 17. Regulación del ciclo Celular<br />Incluye los procesos que conducen a una célula de una fase del ciclo a la siguiente.<br />Para la regulación del ciclo celular es fundamental la existencia de un Sistema Controlador Célula (Ciclinas, CDK y CDKI) que ejercen la regulación central o primaria del ciclo celular al permitir el paso por 2 puntos de control que llevan a la célula a la fase de sintesis (Punto de control G1) y de mitosis (punto de control G2)<br />Geneser, Finn. Histologia. Sobre las bases biomeluculares. 3ª ed 7ª reimp. Capitulo 4: Núcleo Celular, Ciclo vital Celular Buenos Aires: Médica Panamericana 2007. Pág. 120<br />
  18. 18. Sistema de Control del Ciclo Celular<br /><ul><li>Ciclinas: Proteinas que controlan la actividad e las CDK, que solo se activan por union con las ciclinas para formar un complejo ciclina-CDK. </li></ul>La [ciclinas]  y  durante el trascurso del ciclo celular (var. de vel. de degradación de ciclinas)<br />Existen 6 Ciclinas ( A-F)  Ciclinas G1 y Ciclinas mitóticas<br />Geneser, Finn. Histologia. Sobre las bases biomeluculares. 3ª ed 7ª reimp. Capitulo 4: Núcleo Celular, Ciclo vital Celular Buenos Aires: Médica Panamericana 2007. Pág. 121<br />
  19. 19. <ul><li>Proteinquinasas dependientes de ciclinas (CDK): Enzimas que mediante fosforilación de determinadas proteínas desencadenan los procesos específicos del ciclo celular.</li></ul>[CDK] Constante<br />Existen 5 CDK (CDK1-CDK5) as cuales forman tres grupos principales: <br />CDK de G1 (Cdk2), <br />CDK de fase S (Cdk2) y <br />CDK de fase M (Cdk1)<br /><ul><li>La formación de los complejos ciclina-CDK representa el sistema de control del ciclo celular</li></ul>Geneser, Finn. Histologia. Sobre las bases biomeluculares. Capitulo 4: Núcleo Celular, Ciclo vital Celular 3ª ed 7ª reimp. Buenos Aires: Médica Panamericana 2007. Pág. 121<br />
  20. 20. <ul><li>Otras señales pueden inhibir la progresion del ciclo celular al inducir a los CDKI, los cuales se fijan al e inhiben complejos especificos de ciclina-CDK.</li></ul>Ej: TGF  CDKI: p15 y p18 inactivan ciclinaD/CDK6 y evitan el ingreso a la fase S.<br /><ul><li>La progresión a través de la fase G1 también se caracteriza por la acumulación de otros factores de transcripción: ProteinasFos, Jun, y c-Myc.</li></ul>Parslow, T. G., Stites, D. P., Terr, A. I., Imboden, J. B. Inmunología Básica y Clínica. (10ed). Cap. 1: Bases biológicas de las celulas sanguíneas. Pág.: 16-18<br />
  21. 21. Varios otros factores también pueden inhibir la progresión a través de los limites G1/s. Uno de los más importantes es el daño del DNA. La integridad del DNA cromosómico se controla de manera continua a través de un mecanismo desconocido que implica a una proteina llamada p53.<br />Parslow, T. G., Stites, D. P., Terr, A. I., Imboden, J. B. Inmunología Básica y Clínica. (10ed). Cap. 1: Bases biológicas de las celulas sanguíneas. Pág.: 16-18<br />
  22. 22. Origen clonal y naturaleza escalonada del cáncer<br /><ul><li>Casi todos los cánceres nacen de una sola célula y dicho origen clonal es un signo determinante que permite diferenciar entre las neoplasias y las hiperplasias.
  23. 23. Se necesitan innumerables fenómenos de mutación, que se acumulan para que un fenotipo normal evolucione y se transforme en otro totalmente canceroso
  24. 24. «Microevolución darwiniana»
  25. 25. Se creen necesarias de cinco a 10 mutaciones acumuladas para que una célula evolucione de su fenotipo normal a otro totalmente maligno</li></ul>Desarrollo clonal escalonado de un cáncer. En el esquema, una serie de cinco mutaciones acumuladas (T1, T2, T4, T5, T6), cada una con una modesta ventaja de crecimiento cuando actúa sola, culmina en la aparición de un tumor maligno. Se advierte que no todas las alteraciones señaladas culminan en progresión o evolución; por ejemplo el clon T3 es un callejón sin salida. No se conoce en casi todos los tumores el número real de mutaciones acumuladas para transformar una célula normal en otra cancerosa. (Con autorización de P Nowell, Science 194:23, 1976.)<br />Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 492<br />
  26. 26. Fases mutacionales somáticas progresivas en la génesis y evolución del carcinoma de colon. La acumulación de alteraciones en diferentes genes ocasiona la transformación del epitelio normal en carcinoma florido, pasando por la fase de adenoma. La inestabilidad genética (de microsatélites o cromosomas) acelera la evolución, al incrementar la posibilidad de que surjan mutaciones en cada fase. Los individuos con poliposis familiar se han adelantado una fase en la vía en cuestión, porque heredan una alteración del gen APC en la línea germinal. TGF, factor transformador de crecimiento (transforminggrowth factor).<br />Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 492-493<br />
  27. 27. Clases generales de Genes Cancerígenos<br />Dos grandes clases de genes vinculados con el cáncer. <br />Oncogenes<br />Genes Oncosupresores<br />Estos genes actúan en la proliferación tumoral gracias a su capacidad de controlar la división celular (nacimiento) o la muerte de las células (apoptosis). <br />Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 492-493<br />
  28. 28. <ul><li>Los oncogenesson regulados de manera muy estricta en las células normales.
  29. 29. En las células neoplásicas dichos genes experimentan mutaciones que anulan tal control y originan una mayor actividad del producto génico.
  30. 30. La mutación mencionada surge típicamente en un solo alelo del oncogén y actúa de forma dominante. </li></ul>Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 492-493<br />
  31. 31. <ul><li>A diferencia de ello, la función normal de los genes oncosupresores es frenar la proliferación celular, función de control que se pierde en el cáncer.
  32. 32. Debido a la naturaleza diploide de las células de los mamíferos, es necesario que queden inactivados ambos alelos para que se pierda totalmente la función de un gen oncosupresor y ello culmine en un mecanismo recesivo a nivel celular.
  33. 33. No afectan directamente la proliferación celular  capacidad de la célula para conservar la integridad de su genoma. </li></ul>Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 493<br />
  34. 34. Mecanismos de inactivación de los Genes Oncosupresores<br />2 tipos de lesiones somáticas en los genes oncosupresores durante el desarrollo de una neoplasia son las <br />Mutaciones puntuales: en la región codificadora de los genes oncosupresores, suelen ocasionar productos proteínicos truncados o proteínas por lo demás no funcionales. <br />Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 493<br />
  35. 35. Deleciones: hacen que se pierda algún producto funcional; a veces comprenden todo el gen o incluso todo un brazo del cromosoma, con lo cual se pierde la heterocigosidad (loss of heterozygosity, LOH) en el DNA del tumor, en comparación con el DNA correspondiente del tejido normal <br />Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 493<br />
  36. 36. Se considera que la LOH del DNA tumoral es un signo definitivo de la presencia de un gen oncosupresor en un locus particular <br />Otro mecanismo de inactivación de genes oncosupresores es el silenciamiento génico, que sucede junto con la hipermetilación del promotor. El silenciamiento es un cambio epigenético más que una alteración de la secuencia.<br />Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 493<br />
  37. 37. Síndromes de Cánceres en Familias<br />Una fracción pequeña de los cánceres se observa en individuos con predisposición genética a ellos. En estas familias, las personas afectadas tienen una mutación predisponente de pérdida funcional en un alelo del gen oncosupresor o del gen cuidador. <br />Los tumores en dichos sujetos muestran pérdida del alelo normal restante, como consecuencia de fenómenos somáticos (mutaciones puntuales o deleciones). pocas células con una mutación en el alelo normal restante terminarán por desarrollar una proliferación irrestricta. <br />Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 493<br />
  38. 38. Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 494<br />
  39. 39. <ul><li>Casi todos los síndromes de cáncer con un mecanismo de herencia dominante autosómica dependen de mutaciones de los genes oncosupresores
  40. 40. Algunas por ganancia de Función</li></ul>La neoplasia endocrina múltiple de tipo II (Protooncogen RET)<br />Carcinoma papilar hereditario de riñón (Protooncogen MET)<br />Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 494<br />
  41. 41. Oncogenes en el cáncer humano<br /><ul><li>Los oncogenes que aparecen en los cánceres humanos fueron identificados inicialmente por estar en el genoma de retrovirus.
  42. 42. Los homólogos celulares de dichos genes víricos presentan a menudo mutaciones o regulación aberrante en el cáncer humano.
  43. 43. Otros, en particular los que intervienen en translocaciones que son características de leucemias y linfomas particulares, fueron aislados por medio de estrategias genómicas. </li></ul>Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 495<br />
  44. 44. Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 496<br />
  45. 45. Señales (factores de crecimiento + receptores en la superficie de las células ) transmitidas al interior de la célula a través de cascadas de señales en que intervienen cinasas, proteínas G y otras proteínas reguladoras  modifican la actividad de los factores de transcripción en el núcleo proliferación, la diferenciación y la muerte celulares. <br />Oncogenes intervienen en etapas trascendentales de dichas vías y que la activación inapropiada de estas últimas puede culminar en oncogénesis.<br />Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 496<br />
  46. 46. Mecanismos de Activación de los Oncogenes<br /><ul><li>Mutación puntual
  47. 47. Amplificación del DNA:</li></ul>Amplificación de secuencias de DNA la expresión excesiva (sobrexpresión) del producto génico  alteraciones cromosómicas: regiones de tinción homogénea (homogeneousstainingregions, HSR), si están integradas dentro de los cromosomas, o minúsculas dobles (double minutes, dmins), si su naturaleza es extracromosómica; Por ejemplo, suelen estar amplificados ERBB2/HER2 y NMYC en cánceres mamarios y neuroblastomas agresivos, respectivamente.<br /><ul><li>Reordenamiento cromosómico: </li></ul>Alteraciones de los cromosomas  cambios genéticos que suceden en el cáncer. <br />Tumores «sólidos» humanos (carcinomas): son heterogéneas y complejas selección orientada a la pérdida de genes oncosupresores del cromosoma afectado. <br />Tumores «líquidos»(leucemias y linfomas): translocaciones simples, es decir, transferencia recíproca de brazos de un cromosoma a otro.<br />Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 496-497<br />
  48. 48. Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 496<br />
  49. 49. Inestabilidad Cromosómica en los Tumores Sólidos<br /><ul><li>Inestabilidad Cromosomica (CIN)
  50. 50. Los tumores de este tipo por lo común son altamente aneuploides y contienen un número anormal de cromosomas y estos últimos también muestran alteraciones estructurales como translocaciones, deleciones y amplificaciones.
  51. 51. El puesto de control del huso, que asegura la adhesión adecuada del cromosoma al huso mitótico antes de permitir que se separen las cromátides hermanas, es deficiente en algunos tipos de cáncer.
  52. 52. Ej: Cáncer de colon</li></ul>Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 497<br />
  53. 53. Virus en el Cáncer Humano<br /><ul><li>Algunos tipos de cáncer humano guardan relación con virus
  54. 54. El linfoma de Burkitt (virus de Epstein-Barr)
  55. 55. El carcinoma Hepatocelular (virus de la hepatitis)
  56. 56. El cáncer Cervicouterino [virus del papiloma humano (human papillomavirus, HPV)]
  57. 57. La leucemia de células T (retrovirus).
  58. 58. Mecanismos de acción de virus heterogéneos:
  59. 59. Incluyen la activación de vías promotoras de la proliferación o inhibición de productos oncosupresores en las células infectadas.
  60. 60. Por ejemplo, las proteínas E6 y E7 del HPV se ligan e inactivan los oncosupresores celulares p53 y pRB, respectivamente. Los virus solos no son suficientes para la tumorigénesis, pero constituyen una alteración en el proceso escalonado de desarrollo del cáncer.</li></ul>Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 497<br />
  61. 61. Regulación Epigenética de la expresión génica en el Cáncer<br />La modificación epigenética es un cambio en el genoma que se transmite por herencia a las células hijas y que no implica un cambio en la secuencia del DNA<br />No se ha definido la participación de los mecanismos de control epigenéticos en la tumorigénesis humana. Sin embargo, se ha observado que una modificación frecuente en los cánceres es la disminución general del grado de metilación del DNA. Además, al parecer, se tornan hipermetilados e inactivos durante la cancerigénesis innumerables genes, incluyendo algunos oncosupresores. <br /><ul><li>Ej: genes oncosupresores que son inactivados por metilación en cánceres humanos son: VHL y p16INK4. </li></ul>Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 497<br />

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