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QT largo y cáncer: protocolos de monitorización

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Presentación realizada por el Dr. Juan Tamargo Menéndez en el directo ‘COH. Módulo V - Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores’, realizado en la SEC el 16 de mayo de 2018.

Published in: Health & Medicine
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QT largo y cáncer: protocolos de monitorización

  1. 1. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores QT largo y cáncer: Protocolos de monitorización Juan Tamargo, Departamento de Farmacología Facultad de Medicina Universidad Complutense, Madrid
  2. 2. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores El intervalo QT del ECG • QT corto ≤ 370 ms • QT largo >450/470 ms V/M Intervalo QT
  3. 3. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores Cardio-Oncología • Los avances recientes en quimioterapia han permitido curar algunos tipos de cáncer y prolongar la supervivencia • Algunos fármacos anticancerosos pueden producir RAs graves • Cardiotoxicidad es la reacción adversa más grave y puede poner en peligro la vida de los supervivientes – ICC, tromboembolismo, HTN, arritmias – Prolongación del intervalo QT del ECG • Muchas de estas reacciones adversas cardiovasculares deben ser tratadas por un equipo (Cardio-oncología) – El cardiólogo debe participar en la evaluación de los fármacos anticancerosos Zamorano et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines. Eur Heart J 2016;37:2768-2801.
  4. 4. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores EUROPEAN UNION REGULATORY AUTHORITY QTc (ms) Varón Mujer Normal 430 450 Límite 431-450 451-470 Prolongada >450 >470 Cambios en el QTcB (ms) Implicaciones <30 Sin problemas 31-60 Posible riesgo >60 Riesgo proarrítmico La prolongación del QT >500 ms aumenta el riesgo de TdP (cada aumento de 10 ms confiere un 5-7% de aumento de riesgo)
  5. 5. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores Características de un estudio del QTc • Debemos incluir ambos sexos • Definir el rango de dosis a utilizar (supraterapéuticas) • Analizar el ECG basal • Historia cardiológica y farmacológica - identificar factores de riesgo • Se debe establecer de forma clara en el protocolo: – Cómo medir el QT (control interno para valorar la sensibilidad del método) – Manual vs automática, Ciego – Corregir por la frecuencia – Criterios para interrumpir el tratamiento (o reducir la dosis) – Cómo analizar los datos (centralizados, estadístico experimentado) – Presentar los datos para una auditoría (toxicidad) • El objetivo es caracterizar el efecto del fármaco sobre el QT, NO determinar el riesgo de producir TdP – Determinar si se precisan estudios adicionales durante las fases 2 y 3 para valorar el riesgo
  6. 6. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores Medir el intervalo QT “no es fácil” 1. Difícil de medir: ondas de baja amplitud, T anormales (planas, bífidas), ondas U 2. Cambios importantes del QT dependiendo de: a. Derivación (II y V5/V6 diferencian ondas T y U) b. La frecuencia cardiaca (Bazett o Frederichia) c. Comidas (16-23 ms tras comidas), obesidad (10 Kg- >5 mseg) d. Fs. psicológicos: estrés, antidepresivos, psicofármacos e. Mayor durante el sueño y fase REM (M) y en invierno vs verano (V) 3. Fármacos que prolongan el QT (muchos, algunos OTC) • Fármacos – medir al mismo tiempo y cuando se alcanzan las Cmax 4. Se recomienda la medida manual, no la automática: promedio de 3-5 latidos, 50 mm/s, 0.5 V/cm
  7. 7. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores ECG en el que se identifican los intervalos RR y QT, junto con una onda U típica que no debería incluirse en el cálculo del QTc Postema et al. Heart Rhythm 2008;5:1015-8 “Teach-the-tangent” para mediar el QTc o “avoid the tail” • Ondas U prolongan el QTc 20-80 ms • Deben incluirse en la medida solo si son lo suficientemente grandes para parecer fusionarse con la onda T
  8. 8. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores ¿ Qué fórmula utilizar para corregir el QT ? Fridericia and Framingham correction formulae showed the best rate correction and significantly improved prediction of 30-day and 1-year mortality. Bazett overestimated the number of patients with potential dangerous QTc prolongation, which could lead to unnecessary safety measurements as withholding the patient of first-choice medication Vandenberk et al. J Am Heart Assoc. 2016;5:e003264
  9. 9. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores La mayoría de los médicos no reconoce un QT largo en el ECG 877 physicians, 25 world-renowned QT experts. Correct classification of QT intervals as either "long" or "normal" was achieved by 96% of QT experts and 62% of arrhythmia experts, but by only 43-47% of cardiologists and 32-38% of non- cardiologists (Viskin et al. Heart Rhythm 2005;2:569–574) Male, LQTS Woman, healthy Woman, LQTS Woman, healthy
  10. 10. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores Factores de riesgo de las TdP inducidas por fármacos 1. Sexo femenino 2. Edad >65 años 3. Alt. Electrolíticas: hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia 4. Bradiarritmias: bradicardia, reducción reciente de la frecuencia (reversión de Fl/FA), bloqueo AV, tras parada cardiaca 5. Cardiopatías: isquémica (IMA), ICC, HVI, miocarditis, CMH 6. SNC: hemorragia subaracnoidea, ictus, traumatismos craneales,  Pic 7. Alt. metabólicas: hipotermia, hipotiroidismo, anorexia nerviosa, dietas líquidas protéicas, cetoacidosis diabética, hipotermia 8. Cp elevadas de un fármaco que prolonga el QT 9. Coadministración de >1 fármaco que prolonga el QT 10. Insuficiencia hepática y/o renal (ancianos) 11. Posibles interacciones farmacológicas (CYP450s) 12. Predisposición genética - Síndrome de QT largo congénito
  11. 11. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores Fármacos que prolongan el QT (bloquean la IKr) http://crediblemeds.org
  12. 12. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores Peculiaridades de los fármacos anticancerosos • No se estudian en voluntarios sanos (no es ético – seguridad) • Fase I - pacientes con neoplasias avanzadas, ancianos, con múltiples medicamentos y comorbilidades (excluidos en otros estudios) • Puede no ser posible interrumpir algunos tratamientos que pueden prolongar el QT (antieméticos) • El uso de un control positivo o un placebo no son defendibles • El intervalo QTc en pacientes con cánceres hematológicos o sólidos es mayor que en la población general – ¿ Cuál es el valor de corte ? • El análisis de la prolongación del QT no debe enmascarar los beneficios del fármaco y los riesgos de no utilizarlo – La FDA aprueba fármacos que prolongan QT pero que considera que sus beneficios superan el posible riesgo de eventos cardíacos – Se incluyen “warnings” en el prospecto del producto – Se aprueban para mejorar la esperanza de vida de los pacientes
  13. 13. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores Estudio del QT en pacientes con cáncer • El límite de QTc <450/470 ms (V/M) puede ser muy restrictivo – Los pacientes con cáncer presentan QT prolongados en condiciones basales – > 10% de los posibles participantes del estudio serían excluidos • Se ha pedido liberalizar la definición QTc normal en los ensayos de oncología – La mayoría de los casos de TdP ocurren con valores QTc >500 ms y cuando aparecen cambios marcados del QT basal (>100 ms) – Pacientes con QTc basal 480 ms podrían incluirse • Monitorizar el ECG antes, durante y cuando las Cp hayan alcanzado valores estables (5 semividas) • Duración de la monitorización depende de la semivida del fármaco • En estudios de Fase 3 dependerá de los resultados previos
  14. 14. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores Monitorización del QT en fases más tardías del desarrollo clínico dependerá de: 1. La magnitud de la prolongación del QTc observada en estudios de fase I o en estudios específicos que analizaron el QT 2. Circunstancias en las que podría producirse una prolongación importante del QT • En condiciones habituales de uso o solo cuando aumentan marcadamente las Cp del fármaco (IH, IR, otros fármacos) • Factores que pueden aumentar el riesgo proarrítmico • Enfermedad cardíaca estructural • Hipokalemia, bradicardia, bloqueo cardíaco 3. Propiedades del fármaco • PK (metabolitos), posibles interacciones, variabilidad interindividual en las Cp del fármaco 4. La monitorización frecuente del ECG no mejora la predicción o el diagnóstico de futuros eventos cardíacos
  15. 15. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores Some examples of TKI that prolong QT Many TKIs cause ΔQTc >60 msec or absolute QTc >500 msec, and yet, the percentage of patients developing TdP is very low or anectodical
  16. 16. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores Prevalencia de posibles interacciones con el intervalo QT estratificadas por edad, sexo y tipo de cáncer Khan et al. BMC Pharmacol Toxicol. 2017; 18: 75. Overall Por pte Gender Edad Diagnoses based prevalence Malignidad
  17. 17. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores Algoritmo para estudiar la prolongación del QT antes o durante el tratamiento anticanceroso Fármaco con riesgo potencial ¿ Presenta el paciente historia de arritmias o cardiopatía ? SI NO 1. Estudio por el cardiólogo /EF antes del trat. 2. Monitorización cuidadosa durante el FU ECG basal QTc Anormal QTc normal 1. Inicial el trat. anticanceroso 2. Seguir las recomendaciones del fármaco 3. Lista de fármacos que deben evitarse Medir el QTc manual y corregir alt. de conducción o “pacing” 1. Monitorizar electrolitos 2. Buscar fármacos que prolongan el QTc 3. Descartar cardiopatías estructurales QTc Anormal La corrección normaliza el QTc 1. Evaluación por el cardiólogo/EF 2. Buscar tratamientos alternativos QTc normal Sigue la prolongación del QT tras corregir las causas Porta-Sánchez et al. J Am Heart Assoc. 2017;6:e007724
  18. 18. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores Protocolo de colaboración con Oncología ECG y medir QTc (Friedericia or Balzett) Paciente en riesgo de prolongación del QTc Yes QTc basal > 500 msec. Historia de cLQTS Iniciar el tratamiento QTc > 450-480 msec: monitorizar electrolitos, discontinuar otros fármacos que prolongan el QTc Consultar al cardiólogo QTc > 500 msec or prolongación del QT > 60 msec – suspender el tratamiento Normalización del QTc Suspender el tratamiento Monitor ECG al cabo de 1 semana o tras modificar la dosis No No Yes Seguir el tratamiento No Yes Historia previa CV y farmacológica Coppola et al. Caner Treatment Rev 2018;63:135-143
  19. 19. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores Tratamiento de la prolongación del QTc Grado Definición Recomendaciones 1 QTc 450-480 ms Removal of the offending agent is indicated (IA) 2 QTc 481-500 ms or > 60 ms sobre la basal • Reducir la dosis/discontinuar el fármaco. Utilizar uno alternativo • Corregir alteraciones electrolíticas 3 QTc >500 ms en 2 ECG •Considerar discontinuar el fármaco. Utilizar uno alternativo •Corregir factores de riesgo 4 QTc >500 ms o >60 ms sobre la basal y torsades de pointes o TVP o signos/síntomas arritmias graves (ICC, hipotensión síncope, choque) • Hospitalizar, referir al cardiólogo y discontinuar el fármaco • Mantener los niveles séricos de K >4 mEq/L y los de Mg > 1.8 mg/dL • Monitorizar el ECG cada 2-4 horas hasta que e QTc se normalice • Si el QTc <460 ms se puede reiniciar el fármaco a dosis bajas Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), NIH 20090000
  20. 20. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores Factores implicados en la prolongación del QT en el paciente canceroso http://crediblemeds.org
  21. 21. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores Conclusiones 1. Numerosos fármacos anticancerosos producen cardiotoxicidad • Algunos prolongan el intervalo QTc • Pueden producir otros muchos tipos de RAs (IC, trombiembolismos, HTA, arritmias cardiacas..............) 2. Debe existir una estrecha colaboración entre cardiólogos, hematólogos y oncólogos 3. El intervalo QT del ECG es difícil de medir y se ve alterado por el propio cáncer, las comorbilidades y fármacos que toma al paciente canceroso 4. Existen protocolos internacionales de monitorización para diversos anticancerosos y Normas de la FDA/EMA 5. La IF no se puede permitir el lujo de un mal estudio

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