Cardiogestión Casa del Corazón Madrid 15 de septiembre de 2016 Nuevas evidencias en Diabetes y Riesgo C.V. Dr. Ramón Bover Unidad de Insuficiencia Cardiaca. Servicio de Cardiología

1. CARDIOGESTIÓN
Nuevas evidencias en Diabetes y
Riesgo C.V.
Dr. Ramón Bover
Unidad de Insuficiencia Cardiaca
Servicio de Cardiología

2. Beneficio CV del tratamiento de la DM2
Cardiología y DM2
Nuevas evidencias en DM2 y riesgo CV
¿Dónde estamos y hacia dónde vamos?
Puntos claves

3. Beneficio CV del tratamiento
de la DM2

4. El objetivo ideal de cualquier tratamiento debe ser mejorar la
mortalidad > morbilidad < calidad de vida
Los “end-points” surrogados y los efectos fisiopatológicos
(PA, FC, BNP, HbA1c…) NO son buenos marcadores del
beneficio clínico final
Curva en J del beneficio de algunos tratamientos:
anti-HTA, bradicardizantes, hipoglucemiantes…
Más no es necesariamente mejor
Reflexiones
Beneficios CV de los hipoglucemiantes

5. Hasta el momento, la disminución de la HbA1c NO ha
demostrado de forma clara disminuir las complicaciones
macrovasculares de la DM2
E incluso los hipoglucemiantes pueden ser CV deletéreos
(insuficiencia cardiaca)
Beneficio clínico neto =
efectos beneficiosos globales - efectos deletéreos
¿En cuál de los dos estamos fallando?
Reflexiones
Beneficios CV de los hipoglucemiantes

6. Tratamiento intensivo: beneficios CV
17%; NNT 5 años: 87
15%; NNT 5 años: 69
7%, ns
ns

7. Tratamiento intensivo: beneficios CV
*Versus less-intensive glycaemic control
Gilbert RE et al. Lancet 2015;385:2107
Variable results of intensive glucose control* on HF outcomes
Number of events (yearly rate, %) DHbA1c (%) Hazard ratio
(95% CI)More intensive Less intensive
Admission to hospital/fatal HF
ACCORD 152 (0.90) 124 (0.75) –1.01 1.18 (0.93, 1.49)
ADVANCE 220 (0.83) 231 (0.88) –0.72 0.95 (0.79, 1.14)
UKPDS 8 (0.06) 6 (0.11) –0.66 0.55 (0.19, 1.60)
VADT 79 (1.80) 85 (1.94) –1.16 0.92 (0.68, 1.25)
Overall 459 446 –0.88 1.00 (0.86, 1.16)
0.5 1.0 2.0
Favours more
intensive control
Favours less
intensive control
(Q=3.59, p=0.31, I2=16.4%)

8. 200 pacientes DM2 tratados durante 5 años
HbA1c media 7,8%
12,5
8,2
2,5
0
2
4
6
8
10
12
14
EventosCV
Disminución 4 mmHg PAS
Disminución 1 mmol/L LDL-C
Disminución 0,9% HbA1c
- Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborators. Efficacy of cholesterol lowering therapy in 18.686 people with diabetes in 14 randomised trials of
statins: a meta-analysis. Lancet 2008; 371: 117–25.
- Turnbull F, Neal B, Algert C, et al. Eff ects of diff erent blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in
individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Arch Intern Med 2005; 165: 1410–
19.

9. Seguridad CV de los ADO
*Meta-analysis; †As a secondary outcome in a CVOT, not in a dedicated HF trial with a study population selected for HF
1. Gilbert RE et al. Lancet 2015;385:2107; 2. Green JB et al. N Engl J Med 2015;373:232; 3. Pfeffer et al. ADA, 8 Jun 2015, Boston, USA
(oral presentation); 4. ORIGIN Investigators. New Engl J Med 2012;367:319; 5. Zinman B et al. N Engl J Med 2015 (epub)
Agent Evidence of impact on HF
TZDs1 Increased
DPP-4 inhibitors1 Variable
•Saxagliptin: increased1
•Alogliptin: not significant
but higher HHF number1
•Sitagliptin: no increase2
GLP-1 RAs3 •Lixisenatide: no increase
Insulin1,4 No increase
SUs1 May increase
Metformin1 No increase
Alpha-glucosidase inhibitors1 •Acarbose: decreased*
SGLT2 inhibitors1 •Empagliflozin: decreased HHF5†

10. Cardiología y DM2

11. Cardiología y DM2
DM2
Dx - Tratamiento -
Gestión Crónica
FRCV
- Endocrinología
- Atención Primaria
- Cardiología?
- Escaso impacto de la formación
- Dx en eventos (SCA)
- Limitada participación en el tratto.
- No participación en la gestión
crónica - HbA1c
- Cardiología
- Atención Primaria
- Endocrinología
- Amplio estudio del impacto de la
DM2 en la patología CV
- Papel modificador del riesgo y
tratto.: DM2 sí/no
- Ausencia de tratto. eficaz de la
DM2 para reducir riesgo CV

12. ESC HTA Guidelines 2013
Menos del 20% de la HTA se produce en ausencia de uno o más factores de riesgo
DM2 como FRCV

13. ESC Riesgo CV Guidelines 2012
Estratificación del Riesgo CV Global

14. Nuevas evidencias en DM2
y riesgo CV

15. Dificultades para alcanzar objetivos de
glucemia con otros fármacos:
• Hipoglucemias.
• Epidemia de obesidad.
Empagliflozina- Estudios Fase 2 y 3:
• No hipoglucemias (no estimula la
secreción de insulina).
• Pérdida de peso.
• Reducción de la PA.
• Diuresis osmótica modesta.
Farmacocinética - Sin ajuste de dosis en:
• Insuficiencia renal.
• Insuficiencia hepática.
Hasan FM, Alsahli M, Gerich JE. Diabetes Res Clin Pract. 2014 Jun;104(3):297-322.
Neumiller JJ. Drugs Context. 2014 Jun 11;3:212262.
Gliflozinas: Mecanismo de acción

16. En general, la incidencia de Acontecimientos Adversos con los i-SGLT2 es
semejante a otros ADOs e insulina, en monoterapia o combinados.
Sin interacción con otros fármacos cardiovasculares ni necesidad de ajuste
de dosis.
Seguridad arrítmica: no prolongan el QT.
Gliflozinas: Seguridad
• Otros fármacos hipoglucemiantes
(metformina, linagliptina, sitagliptina,
pioglitazona o glimepirida).
• Anticoagulantes (warfarina).
• Hidroclorotiacida.
• Torasemida.
• Verapamilo.
• Ramipril.
• Digoxina.
• Simvastatina.

17. Empa Fases II y III: Balance riesgo/beneficio CV
Beneficio
• ↓PA
• ↓Peso
• ↑HDL-C
• ↓TG
Neutro
• Depleción de
volumen
• ↓Peso
• Perfil lipídico
global
Daño
• ↑LDL-C
Septiembre 2015: Beneficio CV global ¿Neutro? ¿Positivo?

18. Estudio EMPA-REG-OUTCOME
Seguridad CV a la largo plazo de Empagliflozina.
Beneficios potenciales en eventos macro/microvasculares.
Pacientes “drug-naïve” (HbA1c ≥7,0% y ≤9,0%), o en tratamiento hipoglucemiante
(HbA1c ≥7,0% y ≤10,0%), y con elevado riesgo de eventos CV.
Aleatorización 1:1:1 Empagliflozina 10 mg, 25 mg, o placebo + tratamiento óptimo.
Objetivo primario: tiempo hasta muerte CV, IAM no fatal, ictus no fatal.
Resultados septiembre 2015.

19. Excelentes resultados
Alto riesgo cardiovascular, hiperglucemia modesta, tratamiento
estándar hipoglucemiante y CV

20. NNT para mortalidad total

23. Excelentes resultados…
pero NO por el efecto antidiabético
Alto riesgo cardiovascular, hiperglucemia modesta, tratamiento
estándar hipoglucemiante y CV
Separación de curvas en 3 meses:
Gran beneficio no glucémico de un fármaco antidiabético

24. Pacientes “de la consulta”
Alto o muy alto riesgo CV.
63,1 años.
Estatinas 77%.
IECAs/ARA II 80%.
Betabloqueantes 64%.
HbA1c 8,1%.
IMC 30,6.
PA 135/77 mmHg.
LDLc 85 mg/dl.
Buena función renal.
Alto riesgo cardiovascular, hiperglucemia modesta, tratamiento
estándar hipoglucemiante y CV

25. ECV “no seleccionada”
Riesgo CV alto - muy alto:
- Múltiples enfermedades CV.
- Tasa moderada de eventos.
Enfermedad CV concreta:
- Fisiopatología específica.
- Enfermedad menos evolucionada.
Más beneficio potencial pero más
difícil demostrarlo.
- Tasa moderada de eventos.
Pacientes con + riesgo
de eventos:
- Enfermedad más evolucionada.
- Tasa alta-muy alta de eventos.
- Mayor probabilidad de demostrar
beneficio con tratto.

26. ECV “no seleccionada”
Enfermedad
coronaria
Ictus
Enfermedad
vascular
periférica
Insuficiencia
cardiaca
Empa ha demostrado un gran
beneficio pronóstico en el
conjunto de la enfermedad CV:
- Donde es más difícil demostrar beneficio
por una tasa de eventos moderada.
- Sin seleccionar enfermedad CV
concreta: múltiples fisiopatologías.
- Esta es la amplia población de pacientes
susceptible de tratamiento.
Estudio de no-inferioridad
División de la “n” entre las patologías CV

31. Muerte CV
Mortalidad
total

32. LEADER TRIAL
Liraglutide vs. Placebo

34. Seguridad/beneficio en IC
Study drug* Comparator
HR 95% CI HR (95% CI)
n/N (%) n/N (%)
SAVOR-TIMI 53 (HHF)1 228 2.8 289 3.5 1.27 1.07, 1.51
EXAMINE (HHF analysis 1)2 79 2.9 85 3.1 1.07 0.79, 1.46
EXAMINE (HHF analysis 2)2 89 3.3 106 3.9 1.19 0.90, 1.58
TECOS (HHF)3 229 3.1 228 3.1 1.00 0.83, 1.20
TECOS (HHF or CV death)3 525 7.2 538 7.3 1.02 0.90, 1.15
ELIXA (HHF)
4
127 4.2 122 4.0 0.96 0.75, 1.23
ELIXA (HHF or CV death)
4
253 8.3 248 8.2 0.97 0.85, 1.10
EMPA-REG OUTCOME
®
(HHF)
5
126 2.7 95 4.1 0.65 0.50, 0.85
EMPA-REG OUTCOME
®
(HHF or CV death)
5
265 5.7 198 8.5 0.66 0.55, 0.79
ORIGIN (HHF)
6
310 4.9 343 5.5 0.90 0.77, 1.05
*Study drug type.
Analysis 1 = as component of expanded MACE
Analysis 2 = as component of post hoc composite of CV death and HHF
1. Scirica BM et al. N Engl J Med 2013;369:1317; 2. Zannad F et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63;
3. Green et al. N Engl J Med 2015;epub; 4. Pfeffer et al. ADA, 8 Jun 2015, Boston, USA (oral presentation);
5. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;epub; 6. The ORIGIN trial investigators N Engl J Med 2012;367:319
DDP-4inhibitors*
GLP-1R
agonists*
SGLT2-
inhibitor*
Favours
comparator
Favours placebo
1.0 2.0
IGlar*
0,4

35. ¿Dónde estamos y
hacia dónde vamos?

36. Impacto en las guías

38. Prevención

39. Diabetes Cardiovascular
¿Impacto en IC?

40. Guías Prevención

41. Cardiología y DM2
DM2
Dx - Tratamiento -
Gestión Crónica
FRCV
- Endocrinología
- Atención Primaria
- Cardiología?
- Escaso impacto de la formación
- Dx en eventos (SCA)
- Limitada participación en el tratto.
- No participación en la gestión
crónica - HbA1c
- Cardiología
- Atención Primaria
- Endocrinología
- Amplio estudio del impacto de la
DM2 en la patología CV
- Papel modificador del riesgo y
tratto.: DM2 sí/no
- Ausencia de tratto. eficaz de la
DM2 para reducir riesgo CV

42. Papel del cardiólogo: ¿puede el cardiólogo NO
prescribir Empagliflozina?
Check List para el tratamiento con Empaglifozina en Cardiología:
DM2 de cualquier tiempo de evolución, adultos.
Enfermedad CV establecida (cardiopatía isquémica, ictus, enfermedad vascular periférica; con
o sin insuficiencia cardiaca).
IMC ≤45, MDRD ≥60 ml/min/1,73 m2.
HbA1c ≥7,0% y ≤9,0% SIN tratamiento hipoglucemiante 12 semanas previas ó
HbA1c ≥7,0% y ≤10,0% CON cualquier tratamiento hipoglucemiante 12 semanas previas.
Sin ajuste de dosis por función renal o hepática.
Sin interacción con otros fármacos cardiovasculares ni necesidad de ajuste de dosis.
Excluidos: SCA, ictus/AIT en los dos meses previos.
Precaución: diuréticos de asa (hipovolemia), hipotensión arterial, hipoglucemias si toma insulina
o sulfonilureas, infecciones urinarias/genitales previas.
Preservando la continuidad asistencial y el manejo clínico habitual del paciente

44. Conclusiones Finales
La reducción aislada de la HbA1c no previene eventos macrovasculares.
Probablemente, sólo la actuación simultánea sobre diversos factores
deletéreos a nivel CV sea capaz de ofrecer beneficio.
Empagliflozina ha demostrado una adecuada seguridad y tolerabilidad.
El balance de la reducción de la PA y el peso vs. la alteración lipídica
puede mostrarse favorable en la mejora del pronóstico CV.
La confirmación de su seguridad CV y posible beneficio macrovascular
debe realizarse en el contexto de un estudio aleatorizado y controlado:
EMPA-REG-OUTCOME.

45. Reducción significativa PAS 3-5 mmHg.
Más acusado si PAS >130-140/80 mmHg basal (-13,4 a -17 mmHg).
• Riesgo bajo de hipotensión en normotensos.
Reducción no dosis dependiente.
No claramente correlacionados con reducción de peso o glucemia.
Causa inicial: diuresis osmótica - reducción de volemia.
Con el tiempo hipotéticamente:
• Inhibición local del SRA por aumento del sodio en el túbulo distal detectado por
las células de la mácula densa - inhiben a las células yuxtaglomerulares en la
secreción de renina.
• Nefroprotección: disminución en la presión intraglomerular y de la hiperfiltración.
Características de la reducción de la PA

46. Descensos leves en el FG, reversibles a las 3 semanas tras suspensión, causados por
los efectos hemodinámicos de la inhibición SGLT2.
Menor eficacia en la reducción de HbA1c en estadio 3 y ausencia en estadio 4.
Empagliflozina en DM2 e IRC
Estadio 2 Estadio 3
Barnett AH, Mithal A, Manassie J et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:369–84.

47. Depleción de volumen similar con Empa 10 mg, 25 mg y placebo.
• Más frecuente en pacientes con diuréticos: mayor alerta.
Hipotensión ortostática:
• Similar y <3% en todos los brazos de tratamiento.
• Gravedad leve a moderada.
No se ha observado alteración de electrolitos ni incluso en la IRC.
MA Nauck. Drug Des Devel Ther. 2014 Sep 11;8:1335-80.
Rosenwasser RF, Sultan S, Sutton D, et al. Diabetes Metab Syndr Obes. 2013 Nov 27;6:453-67.
Barnett AH, Mithal A, Manassie J et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:369–84.
Hipovolemia, ortostatismo, alteraciones electrolíticas

48. Mecanismo no del todo esclarecido.
2/3 es pérdida de grasa.
Mayor reducción en grasa subcutánea y visceral.
Mayor pérdida en las primeras semanas.
Mayor pérdida en estadios avanzados: DM2 con insulina.
Causas de la Reducción de Peso

49. Alteración del Perfil Lipídico
Hasan FM, Alsahli M, Gerich JE. Diabetes Res Clin Pract. 2014 Jun;104(3):297-322.

50. Alteración del Perfil Lipídico
•Cambios en el perfil lipídico poco consistentes
entre los estudios.
•Empagliflozina: incremento leve de HDL-C y
LDL-C, y pequeño descenso de TG.
•“Endpoints” de seguridad en los estudios,
necesarios estudios comparativos que los
consideren endpoint secundarios.
Hasan FM, Alsahli M, Gerich JE. Diabetes Res Clin Pract. 2014 Jun;104(3):297-322.

51. ¿Dosis de 10 o de 25 mg?
Igual beneficio pronóstico con ambas dosis.
Elección según respuesta individual al control glucémico.
Situación semejante en otros fármacos: betabloqueantes, IECAs/ARA II…

52. ¿Efecto de clase?
No se debe presuponer un
efecto de clase.
Es preciso la demostración
individual por cada uno de los
fármacos.
Ejemplo: betabloqueantes,
IECAs/ARA II en la
insuficiencia cardiaca.
Guías ESC IC 2012

53. Áreas futuras de investigación
En pacientes DM sin eventos CV previos - Prevención primaria
En pacientes con insuficiencia cardiaca
En pacientes no diabéticos
…….

54. Reflexiones finales
Podemos reducir los eventos CV con un control óptimo de la glucemia,
pero… tiempo prolongado y beneficio limitado.
Empagliflozina añade al punto anterior un beneficio CV adicional, al
menos de igual cuantía y en un menor tiempo.
El beneficio en EMPA-REG-OUTCOME es claro, y deberíamos ofertarlo a
nuestros pacientes con características semejantes a los incluidos en el
estudio.

55. ESC Riesgo CV Guidelines 2012
Estratificación del Riesgo CV Global

56. Seguridad CV de fármacos orales hipoglucemiantes

57. Diseño de estudios “peculiar”