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Mieloma multiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué?

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Ponencia realizada por el Dr. Ramón García Sanz en el directo online 'Cáncer y riesgo cardiovascular: necesidad de equipos multidisciplinares', del ciclo COH19, celebrado en la Casa del Corazón el 7 de mayo de 2019

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Mieloma multiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué?

  1. 1. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular! ¿Qué es necesario vigilar y por qué?! Ramón García Sanz Hospital Universitario de Salamanca Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia Módulo II - Cáncer y riesgo cardiovascular: necesidad de equipos multidisciplinares
  2. 2. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz Mieloma Múltiple Enfermedad causada por la presencia de una proliferación maligna de células plasmáticas con capacidad para producir paraproteína monoclonal y causar alteraciones clínicas en forma de hipercalcemia, anemia, insuficiencia renal, o lesiones óseas (CRAB: Calcium, Renal, Anemia, Bone). Electroforesis de Proteínas Suero albúmina alfa1 alfa2 Beta Gamma MIELOMA Rajkumar et al, Lancet Oncol 2014; 15: e538–48
  3. 3. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz Electroforesis de Proteínas Suero: PT -> 14,02 MIELOMA Causas de CVD Hipercalcemia Insuficiencia Renal Anemia HiperviscosidadEdad avanzada
  4. 4. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz Mieloma Múltiple: Edad https://seer.cancer.gov/statfacts/html/mulmy.html
  5. 5. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz Prevalence of CVD in MM in US population (2012-2014): Adjusted risk ratio 20,00 15,00 10,00 5,00 0,00 1,00 Lenihan et al, ASH 2016. Blood 2016 128:4794
  6. 6. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz Summary of cardiovascular adverse drug reactions and agents in MM Cardiactamponade Cardio-pulmonaryarrest Cardiacfibrillation Atrialfibrillation Atrialflutter Cardiacfailure Cardiacdysfunction Cardiacarrest Arrhythmia Tachycardia Sinustachycardia Palpitations Anginapectoris Pericarditis Pericardialeffusion Cardiomyopathy Cardiotoxicity Myocardialinfarction Myocardialischemia Myocarditis ↓ejectionfraction QTprolongation ECGchanges Ventriculardysfunction Ventricularextrasystoles Bradycardia Hypertension Hypotension Hypertensivecrisis Orthostatichypotension Cerebrovascularaccident VenousThromboEmbolism Deepveinthrombosis Hemorrhage Shockhemorrhage Thrombophlebitis Circulatorycollapse Phlebitis Phlebosclerosis Flushing Hematoma Poorperipheralcirculation Vasculitis Hyperemia Ecchymosis Doxorubicin PL Doxorubicn Bortezomib Carfilzomib Lenalidomide Thalidomide Pomalidomide Daratumumab Elotuzumab Cyclophosphamide Bendamustine Panobinostat Plummer et al, Blood Cancer Journal ( 2019)9 :26 Reported 0.1-1% Reported 1-10% Reported >10%
  7. 7. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz Tratamiento utilizado en MM •  Antraciclinas: doxorrubicina, doxorrubicina liposomal •  Inhibidores de proteasomas: bortezomib, carfilzomib, ixazomib •  Inmunomoduladores: Talidomida, Lenalidomida, Pomalidomida •  Anticuerpos monoclonales: Anti-SLAM7, anti-CD38 •  Corticosteroides: Dexametasona, Prednisona •  Alquilantes: melfalán, bendamustina, ciclofosfamida •  Inhibidores de histona deacetilasa: panobinostat •  Radioterapia Subrayados, con aprobación en España Plummer et al, Blood Cancer Journal ( 2019)9 :26
  8. 8. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz Balance Riesgo / Beneficio Eficacia Toxicidad
  9. 9. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz Depresión de la contractilidad
  10. 10. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz Nebigil & Désaubry. Front Pharmacol. 2018; 9:1262 VAD DVD, DVd,DPLVd PAD PACE VDL-PACE Myeloma
  11. 11. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz Chemotherapy agents Incidence (%) Anthracyclines (dose dependent) Doxorubicin (Adriamycin) •  400 mg/m2 •  550 mg/m2 •  700 mg/m2 3–5 7–26 18–48 Idarubicin (>90 mg/m2) 5–18 Epirubicin (>900 mg/m2) 0.9–11.4 Mitoxantrone >120 mg/m2 2.6 Liposomal anthracyclines (>900) 2 Alkylating agents Cyclophosphamide 7–28 Ifosfamide •  <10 g/m2 •  12.5–16 g/m2 0.5 17 Antimetabolites Clofarabine 27 Antimicrotubule agents Docetaxel 2.3–13 Paclitaxel <1 Chemotherapy agents Incidence (%) Monoclonal antibodies Trastuzumab (anti-HER2) 1.7–20.1 Bevacizumab 1.6–4 Pertuzumab 0.7–1.2 Small molecule tyrosine kinase inhibitors Sunitinib 2.7–19 Pazopanib 7–11 Sorafenib 4–8 Dasatinib 2–4 Imatinib mesylate 0.2–2.7 Ponatinib 3–8 Nilotinib 1 Proteasome inhibitors Carfilzomib 11–25 Bortezomib 2–5 (NS) Miscellanous Everolimus <1 Temsirolimus <1 Zamorano et al, European Heart Journal (2016) 37, 2768-2801 Incidence of Left Ventricular dysfunction with chemotherapy drugs
  12. 12. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz Hipertensión arterial
  13. 13. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz Gopal et al. Clin Sci. 2016;130:1763–1779. Problema paradójico Retirada de medicación antihipertensiva Infecciones, Reacciones infusionales (AcMo) HIPOTENSIÓN Hipertensión
  14. 14. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz Arritmias
  15. 15. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz Tipo de arritmia fármaco causante Bradicardia trióxido de arsénico, bortezomib, capecitabina, cisplatino, ciclofosfamida, doxorubicina, epirubicina, 5-FU, ifosfamida, IL-2, metotrexato, mitoxantrona, paclitaxel, rituximab, talidomida. taquicardia sinusal Antraciclinas, carmustina Bloqueo auriculoventricular Antraciclinas, trióxido de arsénico, bortezomib, ciclofosfamida, 5-FU, mitoxantrona, rituximab, taxanos, talidomida. Alteraciones de la conducción Antraciclinas, cisplatino, 5-FU, imatinib, taxanos. Fibrilación auricular Agentes alquilantes (cisplatino, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán), antraciclinas, antimetabolitos (capecitabina, 5-FU, gemcitabina), IL-2, interferones, rituximab, romidepsina, TKI de moléculas pequeñas (ponatinib, sorafenib, sunitinib, ibrutinib), inhibidores de la topoisomerasa II (amsacrina, etopósido), taxanos, alcaloides de la vinca. Taquicardias supraventriculares Agentes alquilantes (cisplatino, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán), amsacrina, antraciclinas, antimetabolitos (capecitabina, 5-FU, metotrexato), bortezomib, doxorrubicina, IL-2, interferones, paclitaxel, ponatinib, romidepsina. Taquicardia/Fibrilación ventricular Agentes alquilantes (cisplatino, ciclofosfamida, ifosfamida), amsacrina, antimetabolitos (capecitabina, 5-FU, gemcitabina), trióxido de arsénico, doxorubicina, interferones, IL-2, metotrexato, paclitaxel, inhibidores del proteasoma (bortezomib, carfilzomib), rituximab, romidepsin. Muerte cardíaca súbita Antraciclinas (reportadas como muy raras), trióxido de arsénico (secundario a torsade de pointes), 5-FU (probablemente relacionado isquemia y espasmos coronarios), interferones, nilotinib, romidepsina Zamorano et al, European Heart Journal (2016) 37, 2768-2801 Arrythmias that can be presented as drug Advers Events
  16. 16. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz Atrial Fibrillation reported in ibrutinib randomized controlled registration trials  Wiczer, et al,  Blood Advances 2017 1:1739-1748
  17. 17. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz Quimioterápicos que prolongan el QT Cancer drug agents Average QT prolongation (ms) Increase in QTc >60 ms (%) QTc >500 ms (%) Torsade de pointes (%) Anthracyclines Doxorubicin 14 11–14 NA NA Histone deacetylase inhibitors Depsipeptide 14 20–23.8 NA NA Vorinostat <10 2.7–6 <1 NA Tyrosine kinase inhibitors Axitinib <10 NA NA NA Bosutinib NA 0.34 0.2 NA Cabozantinib 10–15 NA NA NA Crizotinib 9–13 3.5 1.3 NA Dasatinib 3–13 0.6–3 <1.4 NA Lapatinib 6–13 11 6.1 NA Nilotinib 5–15 1.9–4.7 <1.2 NA Pazopanib NA NA 2 <0.3 Ponatinib <10 NA NA NA Sorafenib 8–13 NA NA NA Sunitinib 9.6–15.4 1–4 0.5 <0.1 Vandetanib 36 12–15 4.3–8 Described, % NA Vemurafenib 13–15 1.6 1.6 Described, % NA Others Arsenic trioxide 35.4 35 25–60 2.5
  18. 18. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz ST ST • V5 Cardiopatía isquémica
  19. 19. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz Formas de presentación de la cardiopatía isquémica en el enfermo con MM bajo tratamiento Angina estable Síndrome coronario agudo Radioterapia (lesión endotelial, trombosis) FRCV (HTA) Antraciclinas Anti-VEGF Trombosi s arterial Espasmo coronario Otros mecanismos
  20. 20. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz Miocarditis y pericarditis
  21. 21. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz Valvulopatías
  22. 22. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz Hipertensión pulmonar
  23. 23. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz Enfermedad vascular periférica
  24. 24. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz Enfermedad Tromboembólica Venosa
  25. 25. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz Therapy No prophylaxis Aspirin (100-325 mg) Fixed low-dose heparin Full-dose heparin LMWH Thalidomide 4% - - - - Plus dexamethasone 2-17% - 13–25% 8% - Plus melphalan - 14% - NA 3% Plus doxorubicin 10-32% 7% 12–14% NA 8–10% Plus multiagent chemotherapy 14-58% 14–25% 8% NA 5–24% Lenalidomide 4% - - - - Plus dexamethasone 12-26% 3–19% - - - Plus melphalan 9% 0–6% - - - Plus doxorubicin 14% 4% - - - Pomalidomide Plus dexamethasone 17% 0–5% - - - Incidence of VTE in trials of immunomodulatory agents with thromboprophylaxis in MM Li W, Garcia D, Cornell RF, et al. JAMA Oncol. 2017; 3:7, 980–8
  26. 26. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz Thrombotic risk factors in plasma cell neoplasms Disease-related Treatment-related Patient-related Immunoglobulin dependent •  Hyperviscosity, e.g. serum viscosity >4 cp (serum IgG usually IgA ≥60 g/l) •  Defective fibrin polymerisation and fibrinolysis •  Lupus anticoagulant activity of the paraprotein, antibodies against Protein S and C, acquired APC resistance Immunoglobulin independent •  Elevated PAI-1 •  Increased proinflammatory cytokines IL6 and VEGF •  Increased endothelial tissue factor expression •  Elevated FVIII, VWF and fibrinogen levels •  Increased cell surface phosphatidylserine expression •  Acquired APC resistance due to reduced levels of thrombomodulin Drugs •  Initial therapy •  Thalidomide/lenalidomide •  Dexamethasone •  Multiagent chemotherapy •  Proteasome inhibitors- bortezomib exerts a protective effect, carfilzomib is a risk factor for VTE •  Erythropoietin-stimulating agents •  Indwelling central catheters •  Fractures and other causes of immobility •  Severe infections •  Elevated body mass index •  Comorbidities, e.g. cardiac disease, failure chronic renal, diabetes mellitus, inflammatory bowel disease, autoimmune disease •  Surgery, anaesthesia, trauma •  History of VTE or inherited thrombophilias (not myeloma- specific) Swan et al, Br J Haematol. 2018; 183:538-556.
  27. 27. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz Inhibidores del Proteasoma •  Bortezomib •  Carfilzomib •  Ixazomib •  Oprozomib •  Marizomib – Mieloma múltiple –  Linfoma del Manto –  Linfoma difuso de célula grande
  28. 28. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz All-Grade Adverse Events Grade ≥3 Adverse Events Outcome No. Of Studies % (95% CI) P Value I2 P Value No. Of Studies % (95% CI) P Value I2 P Value All events 22 18.1 <.001 87.4 <.001 24 8.2 <.001 71.6 <.001 (13.5-23.3) (5.9-10.7) Congestive 17 4.1 <.001 65.2 <.001 23 2.5 <.001 49.2 .004 heart failure (2.3-6.2) (1.5-3.8) Hypertension 16 12.2 <.001 54.1 .004 17 4.3 <.001 60.3 .001 (9.8-14.9) (2.6-6.4) Arrhythmia 13 2.4 .004 84.4 <.001 17 0.8 <.001 0 .86 (0.4-5.6) (0.3-1.4) Ischemia 13 1.8 <.001 38.0 .08 18 0.8 <.001 0 .78 (0.8-3.0) (0.4-1.4) Cardiac arrest NA NA NA NA 24 0.0 >.99 0 .98 (0.0-0.1) Dyspnea 17 23.9 <.001 88.4 <.001 18 3.2 <.001 29.5 .11 (18.4-29.9) (2.2-4.3) Edema 12 24.7 <.001 64.2 .001 12 0.4 <.001 0 .61 (21.0-28.6) (0.1-0.9) Summary of Carfilzomib Cardiovascular Adverse Events Waxman et al, JAMA Oncol. 2018 Mar 8;4(3):e174519
  29. 29. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz Cardiovascular Disease in Multiple Myeloma:
 Hypothesized Mechanisms of Proteasome Inhibitor-Induced Cardiotoxicity Increased apoptosis of endothelial progenitor cells1 Impaired endothelial nitric oxide synthase activity1 Functional and structural abnormalities in cardiomyocytes due to protein accumulation (decreased proteasomal protein degradation)2,3 Potentiation of cardiomyocyte cytoxicity from other agents (melphalan, doxorubicin)2 Left ventricular contractile dysfunction2 mitochondrial cardiac function dysruption2 Induction of ER stress in cardiomyoblasts2 Myocardial scarring and fibrosis4 Suppression of adaptive, cytoprotective ubiquitin-proteasome system activity in the setting of baseline cardiomyopathy5 1Takamatsu. Int J Hematol. 2010; 91:903; 2Nowis. Am J Pathol. 2010; 176:2658; 3Hacihanefioglu. Int J Hematol. 2008; 88:219; 4Foley. J Cardiovasc Med. 2010; 11:386; 5Voortman. BMC Cancer. 2006; 6:129
  30. 30. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz Cardiac AEs in ASPIRE/ENDEAVOR Updated analyses Grade ≥3 AE rates, % KRd Rd Hypertension 5.9 2.1 Cardiac failure 3.9 1.8 Peripheral neuropathy 2.8 3.1 ASPIRE update: median follow-up of 37.8 (KRd) and 37.0 months (Rd)1 Kd (n = 463) Vd (n = 456) All grade Grade ≥ 3 All grade Grade ≥ 3 AE, % Acute renal failure* 10.4 5.6 6.1 3.3 Hypertension 32.2 14.5 9.9 3.3 Dyspnea 32.2 6.3 13.6 2.2 Cardiac failure* 10.8 5.8 3.3 2.0 Peripheral neuropathy* 21.0 2.4 54.6 9.6 Ischemic heart disease* 3.9 2.6 2.0 1.5 1) Siegel. Poster presented at IMW 2017. 2) Dimopoulos. Lancet Oncol. 2017; 18:1327 ENDEAVOR update: median follow-up of 37.5 (Kd) and 36.9 months (Vd)2 *Grouped term
  31. 31. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz MM – Kd vs Vd: Primary End Point: Progression-Free Survival (N=929) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Proportion Surviving Without Progression 0 Months Since Randomization Kd Vd Kd (n=464) 171 (37) 18.7 Vd (n=465) 243 (52) 9.4 0.53 (0.44–0.65) 1-sided P<0.0001 Disease progression or death – n (%) Median PFS – months HR for Kd vs Vd (95% CI) Median follow-up: 11.2 months 6 1 2 1 8 2 4 3 0 Dimopoulos: 16th International Myeloma Workshop; March 1-4, 2017; New Delhi, India.
  32. 32. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz 1 ANTES Consideraciones previas al tratamiento Identificar y determinar el riesgo potencial de EA cardíacos en pacientes1: •  Edad avanzada: ≥75 años •  Fallo cardíaco previo (Clase NYHA III & IV) •  Infarto de miocardio reciente (4 meses1) •  Anomalías de conducciòn •  Angina •  Arritmia no controlada farmacológicamente Medidas para mitigar el riesgo •  Control de hipertensión y/o fallo cardíaco previos previa y considerar la consulta previa al cardiólogo antes de empezar tratamiento con carfilzomib1,2 •  Control de fluidos: •  Establecer el peso basal del paciente •  Oral: 30 mL/kg/day de líquidos al menos 48 h antes del Ciclo 1, Día 11,2 •  IV: 250-500 mL de líquidos antes de la cada dosis del 1er Ciclo1,2 •  Considerar reducir el volumen de fluido en pacientes con mayor riesgo cardíaco1,2 1 Efectos cardiovasculares adversos (CVAEs) Prevención y control (I) 1) Kyprolis Summary of Product Characteristics (SmPC). Amgen. 2.) Mikhael et al. CLML. 2016;16:241. 3). AHA. Get With The Guidelines® ‐ Heart Failure. June 2011.
  33. 33. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz Monitorizar TA y CVAEs: Medición regular de la TA en todos los pacientes1 Monitorización de signos y síntomas de fallo cardíaco activo1: •  Disnea3 •  Tos/sibilancias3 •  Edema3 •  Dolor torácico4 •  Fatiga/debilidad3 •  Confusión/aletargamiento4 •  Naúseas/anorexia3 •  Ritmo cardíaco acelerado3 •  Cambios bruscos en el peso3 Monitorización y adaptación de hidratación : •  Monitorizar signos de sobrecarga de volumen y ajustar apropiadamente la hidratación, especialmente en pacientes con riesgo de fallo cardíaco1,2 DURANTE Consideraciones durante el tratamiento2 1) Kyprolis Summary of Product Characteristics (SmPC). Amgen. 2.) Mikhael et al. CLML. 2016;16:241. 3). AHA. Get With The Guidelines® ‐ Heart Failure. June 2011. Efectos cardiovasculares adversos (CVAEs) Prevención y control (2)
  34. 34. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz 1) Kyprolis Summary of Product Characteristics (SmPC). Amgen. 2.) Mikhael et al. CLML. 2016;16:241. 3). AHA. Get With The Guidelines® ‐ Heart Failure. June 2011. DESPUÉS Cuando el Efecto Cardíaco Adverso ya se ha producido Suspender carfilzomib1,2: •  En caso de CVAE Grado 3 o 4 (incluyendo disnea) hasta que se resuelva o retorne a la situación previa •  En caso de hipertensión pulmonar hasta que se resuelva o retorne a la situación previa •  En caso de crisis hipertensiva hasta que se resuelva o retorne a la situación previa1 Reducir la dosis de carfilzomib1: •  En caso de hipertensión no controlable 3 •  Considerar reiniciar carfilzomib en un nivel de dosis basado en una evaluación riesgo/ beneficio1,2 •  Consultar a cardiología2 Efectos cardiovasculares adversos (CVAEs) Prevención y control (I)
  35. 35. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz Régimen Dosis de carfilzomib 1ª reducción de la dosis de carfilzomib 2ª reducción de la dosis de carfilzomib 3ª reducción de la dosis de carfilzomib KRd 27mg/m2 20mg/m2 15 mg/m2 - Kd 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 27 mg/m2 Niveles de reducción de dosis de carfilzomib 1. Amgen Europe. Kyprolis summary of product characteristics. Con buen ajuste del balance hídrico y de la TA la necesidad de reducir dosis es excepcional
  36. 36. Mieloma múltiple y riesgo cardiovascular. ¿Qué es necesario vigilar y por qué? Ramón García Sanz Conclusiones •  El tratamiento anti-mieloma puede tener toxicidad cardiovascular a la que hay que prestar atención •  Los problemas más frecuentes son Insuficiencia cardíaca (carfilzomib, antraciclinas), Hipertensión arterial (carfilzomib, IMiDs, AcMo), ETEV (inmunomoduladores) •  Inhibidores del proteasoma: sin cardiotoxicidad, salvo Carfilzomib, que se acompaña de efectos cardiovasculares adversos inesperados que requieren atención específica •  IMiDs: producen aumento de riesgo de ETEV y requieren del empleo de tromboprofilaxis •  Todos los pacientes pueden incrementar el riesgo de ECV a largo plazo, lo que obliga a controlar otros factores de riesgo cardiovascular en los largos supervivientes

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