Definición de cardiotoxicidad. Estratificación basal de riesgo

1. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Definición de cardiotoxicidad Estratificación basal de riesgo Ana Martín García Servicio de Cardiología Complejo Universitario de Salamanca

2. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Relevancia de las complicaciones cardiovasculares • Supervivencia al cáncer ha mejorado significativamente en las últimas décadas debido al avance en el dco. y tto. – Mortalidad por cáncer de mama disminuyó en un 24% entre 1990 y 2001 – Mortalidad por leucemia y LNH disminuyeron en un 2,5% y 1% cada año, respectivamente, de 2003 a 2012. • La enfermedad cardiovascular es la principal causa de mortalidad en las mujeres de edad avanzada con cáncer de mama: – 30% más de eventos cardiovasculares, particularmente IC – Hasta un 10.4% of las mujeres con cancer de mama mueren de ECV. 1. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin 2010;60:277-300. 2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin 2015;65:5-29. 3.- Hooning MJ, Botma A, Aleman BM, et al. Long-term risk of cardiovascular disease in 10-year survivors of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2007;99:365-75 4.- Gernaat SAM, Risk of death from cardiovascular disease following breast cancer: a systematic review, Breast Cancer Res Treat. 2017 Aug;164(3):537-555 DefinicióndeCardiotoxicidadyEstratificacióndelRiesgo

3. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Primera definición de cardiotoxicidad • Comisión de revisión y valoración cardíaca que supervisaba los ensayos clínicos con trastuzumab • Cardiotoxicidad farmacológica como la existencia de uno o varios de los siguientes elementos:  Miocardiopatía con disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo generalizada o por alteraciones regionales en la motilidad (septum interventricular).  Síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC)  Signos de ICC como galope ventricular, taquicardia o ambos  Disminución de la FEVI basal >5% con FEVI final <55%, con signos y síntomas de IC, o descenso asintomático de la FEVI basal >10%, con FEVI final <55% • Esta definición no incluye otros efectos cardiovasculares indeseables de los fármacos antineoplásicos. Romond EH, Jeong J-H, Rastogi P, et al: Seven-year follow-up assessment of cardiac function in NSABP B-31, a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel (ACP) with ACP plus trastuzumab as adjuvant therapy for patients with node-positive, human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol 30:3792-3799, 2012 DefinicióndeCardiotoxicidad

4. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos • NIH. Diccionario de cáncer de los NIH (www.cancer.gov/dictionary/ Cardiotoxicity) – “cardiotoxicidad" es un término general usado para definir "la toxicidad que afecta el corazón." • Mecanismos: • Efecto directo • Efectos indirectos: estado trombogénico, alteraciones hemodinámicas o metabólicas Definición actual de cardiotoxicidad DefinicióndeCardiotoxicidad

5. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Definición actual de cardiotoxicidad "la toxicidad que afecta el corazón." Los efectos adversos del tratamiento oncológico:  Agudos (<1m): arritmias, SCA, pericarditis o miocarditis  Crónicos (> 1año): disfunción sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo. DefinicióndeCardiotoxicidad 1M.T Nolan , R.M Lowenthal, A. Venn, T.H Marwick. Chemotherapy-related cardiomyopathy: a neglected aspect of cancer survivorship Intern Med J.44 (2014) 939-950

6. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Definición actual de cardiotoxicidad Criterios de Terminología Común para las Reacciones Adversas (CTCAE). El National Cancer Institute (NCI) Terminología descriptiva Evento adverso: cualquier signo, síntoma, resultado de laboratorio o enfermedad no esperado y de repercusión desfavorable, asociado en forma temporal con un tratamiento o procedimiento, que puede estar o no estar relacionado con esas intervenciones. DefinicióndeCardiotoxicidad Oncología/Hematología Version 4.0 Published: May 28, 2009 (v4.03: June 14, 2010)

7. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos DefinicióndeCardiotoxicidad Version 4.0 Published: May 28, 2009 (v4.03: June 14, 2010) Definición actual de cardiotoxicidad Criterios de Terminología Común para las Reacciones Adversas (CTCAE). El National Cancer Institute (NCI) Oncología/Hematología

10. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Complicaciones cardiacas derivadas del tratamiento del cáncer Cardiología

11. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Cardiotoxicidad ** Disfunción sistólica asociada a cardiotóxicos: DV-TOX  Cuando se detecta disfunción sistólica la lesión cardiaca puede estar avanzada.  FEVI preservada no excluye la disfunción miocárdica subclínica La disfunción cardíaca es un efecto adverso grave de ciertas terapias dirigidas al cáncer que puede interferir con la eficacia del tratamiento, disminuir la calidad de vida o afectar la supervivencia real del paciente con cáncer. Fármaco cardiotóxico Alteraciones de deformación miocárdica Disfunción diastólica Descenso de la FEVI IC sintomática IC mal pronóstico Progresión Apoptosis celular Pérdida y disfunción de miocardiocitos Remodelado metabólico DefinicióndeCardiotoxicidad

12. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos DefinicióndeCardiotoxicidad Definición Prueba de imagen TTº antitumoral Alexander et al. Ligero: depresión FEVI >10% Moderada: depresión FEVI >15% con FEVI final <45% Grave: IC sintomática MUGA Antraciclinas Schwartz et al. Depresión en LEVI >10% con FEVI final <50% MUGA Antraciclinas Cardiac Review and Evaluation Committe miocardiopatía caracterizada por una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) generalizada o debida a cambios regionales en la contracción del tabique interventricular síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) signos de IC como galope ventricular, taquicardia o ambos disminución de la FEVI basal >5% con FEVI final <55%, con signos y síntomas de IC, o descenso asintomático de la FEVI basal >10%, con FEVI final <55% MUGA ECO Trastuzumab +/- antraciclinas CTCAE No definido N/A ASE y EACV. 2015 Disminución > 10% hasta una FEVI final <53% *repetir estudio a las 2-3 semanas Subclínico: aumento de troponina/descenso en la GLS ETT 2D/ETT 3D N/A ESC. 2016 Disminución > 10% hasta una FEVI final <50% *repetir estudio a las 2-3 semanas Subclínico: aumento de troponina/descenso en la GLS ETT 2D/3D N/A SEC/SEOM/SEHH/SEOR 2017 Disminución > 10% hasta una FEVI final <53% *repetir estudio a las 2-3 semanas Subclínico: aumento de troponina/descenso en la GLS ETT 2D/3D N/A American Society of Echocardiography Cardiotoxicidad Disfunción sistólica asociada a cardiotóxicos. Definiciones

13. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos OBJETIVO:  Detectar la toxicidad cardiaca de la forma más precoz posible (mayor sensibilidad) con el objeto de identificar a los sujetos que más beneficio tendrán del tratamiento cardiovascular.  Cuanto antes se identifique la lesión miocárdica y antes se comience el tratamiento, mayores probabilidades tendremos de recuperación. Cardiotoxicidad Disfunción sistólica asociada a cardiotóxicos. Definiciones DefinicióndeCardiotoxicidad

14. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos  Dificultad al comparar las incidencias de disfunción sistólica asociada a cardiotóxicos, cuando cada estudio ha podido utilizar una definición diferente, método de monitorización diferente. Cardiotoxicidad Disfunción sistólica asociada a cardiotóxicos. Incidencia DefinicióndeCardiotoxicidad

15. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Alteraciones de deformación miocárdica Disfunción diastólica Descenso de la FEVI IC sintomática IC mal pronóstico Progresión BIOMARCADORES Imagen cardiaca Remodelado metabólico Una reducción del GLS > 15% Valor de GLS > -19% Elevación de biomarcadores: • Troponina T/I/I US Asociada a disfunción sistólica posterior Peor pronóstico Cardiotoxicidad Disfunción sistólica asociada a cardiotóxicos SUBCLÍNICA DefinicióndeCardiotoxicidad Fármaco cardiotóxico Apoptosis celular Pérdida y disfunción de miocardiocitos

16. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Fisiopatología de la cardiotoxicidad DefinicióndeCardiotoxicidad

17. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Fisiopatología de la cardiotoxicidad. DV-TOX Teoría clásica DefinicióndeCardiotoxicidad

18. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos • Cardinale et al. – El inicio precoz de cardioprotectores tras cardiotoxicidad por antraciclina tipo I  82% parcial recuperación de la función cardíaca • Cardiotoxicidad II (trastuzumab): – Estudios prospectivos y retrospectivos que muestran una porción significativa de pacientes que tienen disminuciones sostenidas en la FEVI. • Suter TM, Ewer MS. Cancer drugs and the heart: importance and management. Eur Heart J 2013;34:1102-11. • Ewer MS, Lippman SM. Type II chemotherapy-related cardiac dysfunction: time to recognize a new entity. J Clin Oncol 2005;23:2900-2 • Friedman MA, Bozdech MJ, Billingham ME, Rider AK. Doxorubicin cardiotoxicity. Serial endomyocardial biopsies and systolic time intervals. JAMA 1978;240:1603- 6. • Cardinale D, Colombo A, Bacchiani G, et al. Early detection of anthracycline cardiotoxicity and improvement with heart failure therapy. Circulation 2015;131:1981-8. • Cardinale D, Colombo A, Torrisi R, et al. Trastuzumab-induced cardiotoxicity: clinical and prognostic implications of troponin I evaluation. J Clin Oncol 2010;28:3910-6. • Telli ML, Hunt SA, Carlson RW, Guardino AE. Trastuzumab-related cardiotoxicity: calling into question the concept of reversibility. J Clin Oncol 2007;25:3525-33. Fisiopatología de la cardiotoxicidad. DV-TOX Teoría clásica. CONTROVERSIAS DefinicióndeCardiotoxicidad

19. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Estratificación basal de riesgo de cardiotoxicidad

20. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Fig 1. Overarching clinical questions addressed in the clinical practice guideline. Published in: Saro H. Armenian; Christina Lacchetti; Ana Barac; Joseph Carver; Louis S. Constine; Neelima Denduluri; Susan Dent; Pamela S. Douglas; Jean-Bernard Durand; Michael Ewer; Carol Fabian; Melissa Hudson; Mariell Jessup; Lee W. Jones; Bonnie Ky; Erica L. Mayer; Javid Moslehi; Kevin Oeffinger; Katharine Ray; Kathryn Ruddy; Daniel Lenihan; JCO 2017, 35, 893-911. American Society of Clinical Oncology Estratificación basal del riesgo de cardiotoxicidad Estratificacióndelriesgodecardiotoxicidad

21. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Evaluación individualizada del riesgo de cardiotoxicidad Beneficios potenciales al paciente: 1. Identificación de pacientes de alto riesgo que precisan adaptación del tratamiento neoplásico: • Tipo de tratamiento, fármaco, dosis, modo de administración y duración. 2. Identifica a los paciente que requieren valoración en una consulta de Cardiología.  Identifica a pacientes que precisan un seguimiento más cercano. 3. Identifica a los pacientes que precisan tratamiento cardioprotector ¿Por qué es importante evaluar el riesgo de toxicidad cardiaca? Estratificacióndelriesgodecardiotoxicidad

22. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Paciente oncológico FRCV Enfermedad cardiovascular previa RESERVA CARDIOVASCULAR CARDIOTOXICIDAD The Oncologist 2011;16:1138–1143 Riesgo de cardiotoxicidad Estratificacióndelriesgodecardiotoxicidad

23. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos La información clínica del paciente y los antecedentes constituyen el punto clave de la EVALUACIÓN DEL RIESGO Estratificacióndelriesgodecardiotoxicidad

24. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Esta guía de práctica clínica aborda las siguientes cinco preguntas clínicas generales: 1) ¿Qué pacientes con cáncer tienen mayor riesgo de desarrollar disfunción cardíaca? 2) ¿Qué estrategias preventivas minimizan el riesgo antes de iniciar la terapia? 3) ¿Qué estrategias preventivas son efectivas para minimizar el riesgo durante la administración de una terapia potencialmente cardiotóxica para el cáncer? 4) ¿Cuáles son los enfoques de vigilancia y monitoreo preferidos durante el tratamiento en pacientes con riesgo de disfunción cardíaca? 5) ¿Cuáles son los enfoques de vigilancia y monitoreo preferidos después del tratamiento en pacientes con riesgo de disfunción cardíaca? Estratificacióndelriesgodecardiotoxicidad

26. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos ¿Qué pacientes con cáncer tienen mayor riesgo de desarrollar disfunción cardíaca? Estudios de cohorte basados en la población con seguimiento completo y a largo plazo que incluyeron variables de resultado (“outcomes”) cardiovasculares validadas, información específica sobre la dosis de tratamiento, comparación con ninguna exposición y análisis de regresión multivariable que se ajustaron para los factores de confusión. 43 estudios Número de estudios con largo seguimiento longitudinales (>5 años) limitado Neoplasia de mama y linfoma. Pocos datos de otras neoplasias Estratificacióndelriesgodecardiotoxicidad

27. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Antraciclinas • Relación entre la dosis acumulada de antraciclina y el riesgo de IC. Estudios retrospectivos de análisis de EC. • Doxorrubicina: – 2015. Van Nimwegen. Supervivientes de Linfoma de Hodkin. FU de 20 años. • Dosis altas (> 250mg/m2 vs. < 250mg/m2): RR 4,5 para eventos cardiovasculares • Dosis baja de antraciclinas (<250mg/m2) con RTP: RR 4,5 de IC • Dosis bajas (<250mg/m2) sin RT vs. no doxo/RT : No diferencias • *** Cáncer de mama (1999-2007) incremento modesto del riesgo (RR 1.1 a 1.4) tratadas con DOXO a a dosis bajas (<250m/m2) sin TZ vs no DOXO. • Neoplasia de mama. Epirrubicina > 600mg/m2 113 Von Hoff DD, Layard MW, Basa P, et al: Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann Intern Med 91:710-717, 1979 114. Speyer JL, Green MD, Zeleniuch-Jacquotte A, et al: ICRF-187 permits longer treatment with doxorubicin in women with breast cancer. J Clin Oncol 10:117-127, 1992 van Nimwegen FA, Schaapveld M, Janus CP, et al: Cardiovascular disease after Hodgkin lymphoma treatment: 40-year disease risk. JAMA Intern Med 175:1007-1017, 2015 Bowles EJ, Wellman R, Feigelson HS, et al: Risk of heart failure in breast cancer patients after anthracycline and trastuzumab treatment: A retrospective cohort study. J Natl Cancer Inst 104: 1293-1305, 2012 Retrospectivos 400 mg/m2 5% 550 mg/m2  26% >700 mg/m2  48% Prospectivos (mama/pulmón) 250 mg/m2 9% 350 mg/m2  18% 450 mg/m2  38% Estratificacióndelriesgodecardiotoxicidad A recordar Riesgo aumentado si antraciclinas dosis medias/altas: Doxorrubicina ≥ 250 mg/m2; Epirrubicina ≥ 600 mg/m2

28. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Trastuzumab • Primeros estudios: administración concomitante (IC: 27%) • Trastuzumab después de antraciclina  R. incrementado de DV-TOX:  vs. ninguna terapia con antraciclina (riesgo siete veces mayor)  vs. sólo antraciclina (RR: dos a seis veces mayor). • Ensayos clínicos sin antraciclina en cáncer de mama han informado una baja incidencia de disfunción cardíaca en mujeres que reciben terapia basada en trastuzumab.  Dang et al: Incidencia de 3 años de DV-TOX en mujeres tratadas con trastuzumab y paclitaxel  0.5%.  Baja incidencia a 10 años de seguimiento del docetaxel, carboplatino y trastuzumab brazo del grupo de investigación del Breast Cancer International 006 trial  EC fase II por Jones et al, que describió el riesgo asociado con docetaxel, ciclofosfamida y trastuzumab. Riesgo aumentado si trastuzumab: • No se debe administrar concomitante a antraciclinas • Después de antraciclinas (doxorrubicina) Estratificacióndelriesgodecardiotoxicidad • Retrospectivos. • Cáncer de mama • > 65 años *** Se necesitan estudios adicionales basados en la población para describir el riesgo a corto y largo plazo de la disfunción cardíaca en mujeres tratadas fuera del ámbito de los ensayos clínicos.

29. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Maraldo MV, Ng AK: Minimizing cardiac risks with contemporary radiation therapy for Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 34:208-210, 2016 Bellinger AM, Arteaga CL, Force T, et al: Cardio-oncology: How new targeted cancer therapies and precision medicine can inform cardiovascular discovery. Circulation 132:2248-2258, 2015 van Nimwegen FA, Schaapveld M, Janus CP, et al: Cardiovascular disease after Hodgkin lymphoma treatment: 40-year disease risk. JAMA Intern Med 175:1007-1017, 2015 Radioterapia LIMITACIONES • La dosis media de corazón estimado retrospectivamente en pacientes tratados históricamente: difícil establecer una relación exacta entre la dosis y el efecto cardíaco • Avances en la administración de radioterapia mediastínica (protección miocárdica, dosis total menor, mayor precisión en la administración del área enferma, técnicas de reducción de dosis cardiaca,.. ) • Efecto dependiente de la dosis entre la RT mediastínica CI o valvulopatia • Poca evidencia que RT bajas dosis <30 Gy aumente el riesgo a largo plazo de desarrollar disfunción cardíaca o IC como primer evento. • van Nimwegen et al. : 1 a 29 Gy de RT mediastínica no ↑R. significativo (HR, 1,6; IC 95%: 0,5 a 5,6) de cardiomiopatía o IC. • TAMO con irradiación total del cuerpo: No ↑R. significativo de IC si RT fraccionada en dosis bajas (12 a 13 Gy). Armenian SH, Sun CL, Shannon T, et al: Incidence and predictors of congestive heart failure after autologous hematopoietic cell transplantation. Blood 118:6023-6029, 2011 Armenian SH, Sun CL, Francisco L, et al: Late congestive heart failure after hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol 26:5537-5543, 2008 A recordar: Riesgo aumentado si Radioterapia mediastínica > 30 Gy Estratificacióndelriesgodecardiotoxicidad

30. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Edad/comorbilidades/cardiopatía estructural Estratificacióndelriesgodecardiotoxicidad FRCV modificables Tabaquismo, HTA, diabetes mellitus y dislipidemia se asociaron significativamente con el aumento del riesgo de DV-TOX en pacientes con cáncer tratado con antraciclinas y/o trastuzumab. La presencia de múltiples factores de riesgo modificables (≥ dos factores) se asoció con el mayor riesgo de IC Cardipatía estructural FEVI límite (50% a 54%), antecedente de IAM, disfunción cardíaca y la presencia de otras comorbilidades cardíacas (p. ej., valvulopatía al menos moderada) antes del inicio de la terapia con antraciclina o trastuzumab se han asociado con un mayor riesgo (3.6- a 11.8 veces) de DV-TOX. Edad Definición de edad avanzada variable. Aumento del riesgo si > 60 años de edad. Seis estudios mostraron un riesgo significativamente aumentado (1,6 a 6,8 veces) de DV-TOX en pacientes mayores con antraciclinas y/o trastuzumab en comparación con pacientes más jóvenes con cáncer. Cuatro estudios adicionales se limitaron a individuos que tenían 65 años de edad al momento del tratamiento; sin embargo, hubo un riesgo incremental de disfunción cardíaca al aumentar la edad. Chavez-MacGregor M, Zhang N, Buchholz TA, et al: Trastuzumab-related cardiotoxicity among older patients with breast cancer. J Clin Oncol 31:4222-4228, 2013 Hershman DL, McBride RB,Eisenberger A, et al: Doxorubicin, cardiac riskfactors,and cardiac toxicity in elderly patients with diffuse B-cell non- Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 26:3159-3165, 2008 54.Doyle JJ, Neugut AI, Jacobson JS, et al: Chemotherapy and cardiotoxicity in older breast cancer patients: A population-based study. J Clin Oncol 23:8597-8605,2005 55.Pinder MC, Duan Z, Goodwin JS, et al: Congestive heart failure in older women treated with adjuvant anthracycline chemotherapy for breast cancer.J Clin Oncol 25:3808-3815,2007 •Romond EH, Jeong J-H, Rastogi P, et al: Seven-year follow-up assessment of cardiac function in NSABP B-31, a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel (ACP) with ACP plus trastuzumab as adjuvant therapy for patients with node-positive, human epidermalgrowth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol 30:3792-3799, 2012 •Perez EA, Suman VJ, Davidson NE, et al: Cardiac safety analysis of doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel with or without trastuzumab in the North Central Cancer Treatment Group N9831 adjuvant breast cancer trial. J Clin Oncol 26:1231-1238,2008 •Fumoleau P, Roche´ H, Kerbrat P, et al: Longterm cardiac toxicity after adjuvant epirubicin-based chemotherapy in early breastcancer: French Adjuvant Study Group results. Ann Oncol 17:85-92,2006 •Seidman A, Hudis C, Pierri MK, et al: Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol 20:1215-1221,2002 •Chow EJ, Mueller BA, Baker KS, et al: Cardiovascular hospitalizations and mortality among recipients of hematopoietic stem cell transplantation. Ann Intern Med 155:21-32,2011 •Hequet O, Le QH, Moullet I, et al: Subclinical late cardiomyopathy after doxorubicin therapy for •lymphoma in adults. J Clin Oncol 22:1864-1871,2004

32. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Se recomienda que los pacientes con cáncer que cumplan cualquiera de los siguientes criterios se consideren en ALTO RIESGO de desarrollar DV-TOX Tratamiento que incluye cualquiera de lo siguiente: Dosis alta de antraciclinas (doxorrubicina ≥ 250 mg/m2, epirrubicina ≥ 600 mg/m2) Radioterapia de dosis alta (RT ≥ 30 Gy) si corazón está en campo de radiación. Dosis más baja de antraciclina (doxorrubicina < 250 mg/m2, epirrubicina < 600 mg/m2) más dosis baja RT (<30 Gy) si corazón está en el campo de radiación. Tratamiento con antraciclina en dosis bajas (doxorrubicina< 250 mg/m2, epirrubicina< 600 mg/m2) o trastuzumab + cualquiera de los siguientes FR:  ≥ 2 FRCV: tabaquismo, HTA, DM, DL, obesidad, durante o después de tto.  Edad avanzada (≥ 60 años) en el tratamiento del cáncer  Función cardíaca límite (FEVI: 50-55%), antecedente de IAM, valvulopatía moderada antes o durante tto. Tratamiento con antraciclinas en dosis bajas seguido de trastuzumab (terapia secuencial). Estratificacióndelriesgodecardiotoxicidad

33. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Derivación a una consulta de Cardio-Onco-Hematología Pacientes con riesgo alto o intermedio de cardiotoxicidad. • Tto. previo con adriamicina > 250 mg/m2 • Irradiación mediastínica >30 Gy • Enfermedades cardiovasculares previas: cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca, arritmias o cardiopatía isquémica… • Mal control de FRCV: HT, diabetes, dislipemia, tabaquismo • Alteraciones basales: ECG, troponina o FEVI • Cambios durante la monitorización: • ↓FEVI >10% o FEVI < 53% • GLS anormal (>-19%) o disminución > 15% • Troponina positiva • Síntomas: dolor torácico, disnea de esfuerzo, síncope, arritmias, HTA. Estratificacióndelriesgodecardiotoxicidad

34. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Derivación a una consulta de Cardio-Onco-Hematología Pacientes con riesgo alto o intermedio de cardiotoxicidad. • Tto. previo con adriamicina > 250 mg/m2 • Irradiación mediastínica >30 Gy • Enfermedades cardiovasculares previas: cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca, arritmias o cardiopatía isquémica… • Mal control de FRCV: HT, diabetes, dislipemia, tabaquismo • Alteraciones basales: ECG, troponina o FEVI • Cambios durante la monitorización: • ↓FEVI >10% o FEVI < 53% • GLS anormal (<-19%) o disminución > 15% • Troponina positiva • Síntomas: dolor torácico, disnea de esfuerzo, síncope, arritmias, HTA. Estratificacióndelriesgodecardiotoxicidad

35. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Conclusiones • Cardiotoxicidad: Cualquier complicación asociada al tratamiento antitumoral. • DV-TOX: “Reducción porcentual de más de 10 puntos respecto a la basal, hasta una FEVI final inferior al 53%”. • DV-TOX subclínica definida por la elevación de biomarcadores o cambios en las propiedades de deformación miocárdica. • Es imprescindible estratificar el riesgo de los pacientes antes/durante/tras el tratamiento. Individualizada. o Tratamiento antitumoral o Antecedentes y comorbilidades del pacientes. • Es necesario potenciar estudios con los tratamientos usados en la actualidad en pacientes afectos de distintas neoplasias, que aporten evidencia científica del riesgo y método de reducción de la toxicidad cardiaca

36. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Definición de cardiotoxicidad Estratificación basal de riesgo Ana Martín García anamartin.amg@gmail.com Servicio de Cardiología Complejo Universitario de Salamanca

37. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Definición de cardiotoxicidad Estratificación basal de riesgo Ana Martín García anamartin.amg@gmail.com Servicio de Cardiología Complejo Universitario de Salamanca

38. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Mensajes • Consideramos toxicidad cardiaca a cualquier complicación asociada al uso de antineoplásicos, no sólo la disfunción sistólica. La disfunción sistólica asociada al uso de fármacos antitumorales es la complicación cardiaca más relevante en términos de morbimortalidad. • Cuando detectamos una disminución significativa de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), puede existir un daño miocárdico relevante. • La detección precoz de la cardiotoxicidad permite iniciar el tratamiento cardiovascular preciso de forma temprana y, de este modo, aumentar las posibilidades de reversión de la lesión cardiaca. • La evaluación del riesgo del paciente debe ser individualizada, realizarse desde el momento en que se decide el tratamiento, durante y tras la finalización del mismo. Planificar la monitorización más adecuada. Preguntas: • Con la evidencia científica actual, ¿qué paciente no es considerado de alto riesgo para el desarrollo de cardiotoxicidad? – Mujer de 40 años sin FRCV tratada con antraciclinas a dosis bajas, trastuzumab y radioterapia mediastínica. – Varón de 40 años tratado con capecitabina por neoplasia de colon. – Varón de 70 años, HTA y DM que recibe antraciclinas a dosis bajas. – Mujer de 60 años con antecedente de infarto de miocardio y tratamiento con antraciclinas a dosis bajas (<250mg/m2) • Señala la opción incorrecta: – Son multiples los mecanismos fisiopatológicos asociados a las complicaciones cardiovasculares y muy dependientes del tipo de tratamiento utilizado – El riesgo de toxicidad cardiaca depende del tratamiento utilizado y de la reserva cardiovascular del paciente. – Cuando se detecta y se trata precozmente, la toxicidad cardiaca por antraciclinas puede ser reversible. – Debemos evaluar el riesgo de cardiotoxicidad sólo antes de comenzar el tratamiento.

39. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Preguntas • ¿Cómo debemos valorar el riesgo de un paciente que recibe tratamiento con inhibidores de la tirosin quinasa? • ¿Qué es prioritario si se identifica un alto riesgo en la consulta de oncología?

40. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Preguntas: • Con la evidencia científica actual, ¿qué paciente no es considerado de alto riesgo para el desarrollo de cardiotoxicidad? – Mujer de 40 años sin FRCV tratada con antraciclinas a dosis bajas, trastuzumab y radioterapia mediastínica. – Varón de 40 años, sin FRCV ni antecedentes cardiológicos tratado con capecitabina por neoplasia de colon. – Varón de 70 años, HTA y DM que recibe antraciclinas a dosis bajas. – Mujer de 60 años con antecedente de infarto de miocardio y tratamiento con antraciclinas a dosis bajas (<250mg/m2) • Señala la opción incorrecta: – Son múltiples los mecanismos fisiopatológicos asociados a las complicaciones cardiovasculares en pacientes con cancer. – El riesgo de toxicidad cardiaca depende del tratamiento utilizado y de la reserva cardiovascular del paciente. – Cuando se detecta y se trata precozmente, la toxicidad cardiaca por antraciclinas puede ser reversible. – Debemos evaluar el riesgo de cardiotoxicidad sólo antes de comenzar el tratamiento.

41. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Factores de riesgo de disfunción ventricular Alto Riesgo: • Antraciclinas • Ciclofosfamida • Trastuzumab Riesgo moderado: • Docetaxel • Pertuzumab • Sunitinib • Sorafenib Riesgo bajo: • Bevacizumab • Dasatinib • Imatinib • Lapatinib

42. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Estratificación del riesgo cardiovascular: Tablas SCORE

43. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Mayo Clin Proc. 2014;89(9):1287-1306

44. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Base datos SEER-Medicare 1664 mujeres con cáncer de mama tratadas con trastuzumab (adyuvante). Edad media: 73,6 años Modelo de riesgos proporcionales. Seguimiento: 3 años Insuficiencia cardiaca/ Miocardiopatía: 19,1% • Edad • Quimioterapia adyuvante • Enfermedad coronaria • FA/flúter auricular • DM • HTA • Insuficiencia renal • Bajo Riesgo ( 0-3 ptos.) • Riesgo medio (4-5 ptos) • Alto riesgo (≥6 ptos.) Cohorte de validación J Am Heart Assoc. 2014;3:e000472 doi 10.1161/ JAHA.113.000472

45. Monitorización cardiovascular en pacientes onco-hematológicos Inhibidores tirosin kinasa • ITK se han asociado a una variedad de cardiotoxicidades, con mecanismos y severidad que parecen diferir de acuerdo a cada ITK • Las toxicidades: Efecto en diana/ Efecto off target – Lapatinib  IC posible por inhibición del receptor 2 (HER2) – Sunitinib pueden provocar hipertensión y/o trombosis además de HF. • Dadas las diferencias en ambos mecanismos de acción y toxicidades posteriores con ITK, actualmente, no está claro si la cardiotoxicidad es un fenómeno específico del medicamento o de la clase. • No hay pruebas suficientes para guiar a los médicos acerca de la seguridad del cambio de fármacos dentro de esta clase después de que se produzca la cardiotoxicidad. • Es importante destacar que la falta de datos longitudinales en los supervivientes tratados con ITK impide una evaluación precisa del riesgo de disfunción cardíaca a largo plazo. • Como tal, no se puede hacer ninguna recomendación con respecto a la estratificación del riesgo para las personas tratadas con KI solamente. Estratificacióndelriesgodecardiotoxicidad