Inmunologia

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Inmunologia

  1. 1. Fase de resolución: Se resolución: Primera fase: Se orifgina fase: cumple por la interaación por la acción de células Segunda fase: Ocurre fase: de macrofagos y como PMN, Bas y Eos y gracias a la participación fibroblastos y buscade los factores producidos ellas. de macrófagos y Ls. reparar los danios por ellas. Participan plaquetas. producidos por la plaquetas. agresión. agresión.
  2. 2. Componente local– Participan el sistema de complemento, de coagulación y de las kininas así como metabolitos del ácido araquidónico y cioquinas.– Genera vasodilatación local, transudación de líquidos, formación d eedema, aumento de la temperatura local y aflujo de células de la sangre.
  3. 3. Componente sistémico• Se caracteriza por fiebre, leucocitosis, cambios en las concentraciones de metales pesados e incremento de proteínas de fase aguda de la inflamación.• Cambios endocrinos: aumento en la producción del glucagón, cortisol, catecolaminas y hormonas tiroideas, incremento de la gluconeogénesis y del catabolismo proteico .
  4. 4. Mediadores de la inflamación• Moleculas que intervienen en el proceso de inflamación y que son producidas directa o indirectamente por las células. – Primarios o presintetizados: pueden ser de origen celular o humoral – Secundarios: Su producción empieza cuando el proceso inflamatorio ha iniciado. Son de origen celular.
  5. 5. Mediadores primarios• Derivados de los PMN: liberan elastasa y colagenasa. Catepsina G, lactoferrina y una proteasa neutra que actua directamente sobre los factores C3 y C5 del sistema de comlemento generando C3a y C5a
  6. 6. Mediadores primarios• Mediadores de mastocitos y basófilos: Por inducción de la IgE o factores físicos como el frío y presión o por factores químicos como la C3a, C5a, prostanglandinas o leucotrienos liberan: – Histamina – Serotonina – Eotaxina: factor quimiotáctico para eosinófilos – IIL-8 factor quimiotáctico para neutrófilos.
  7. 7. Histamina• Producto de la descarboxilación de la histidina. Etapas de liberación: – Degranulación de mastocitos que liberan los granulos compuestos por un complejo de heparina-histamnia – Liberación de la histamina por la lísis de los gránulos• Mediador de la inflamación de más rápida acción, su vida media es de 1 minuto (histaminasa)
  8. 8. Histamina• Se une a receptores de membrana H1-2-3.• Antihistamínico bloquea receptor H1.• Vasodilatador• Aumenta permeabilidad capilar• Induce contracción musculatura lisa.
  9. 9. Degranulación y activación deMas: La unión del alergeno a lasIgE desencadena: • Activación de la fosfolipasa PLA2 que genera ácido araquidónico apartir de los lípidos de la membrana, luego este se convierte en prostanglandina y leucotrieno • Activación de una quinasa proteica que inicia una cascada que activa genes de diferentes citoquinas en el núcleo. • Degranulación externa del mastocito con liberación de histamina y heparina
  10. 10. Proteoglicanos como la heparina• Puede estimular en el hígado la síntesis de histaminasa• Actividad anticoagulante
  11. 11. Eotaxina• Atrae eosinófilos al sitio e la inflamación facilitando su tansmigración de los capilares a los tejidos.
  12. 12. Mediadores secundarios de origen celular• Mediadores producidos por macrófagos y Ls. – Il1 – TNF – IL-2 – IL-4 – Il-6 – IL-8 – IFNγ
  13. 13. TNF• Sus niveles incrementan 90 min luego del proceso inflamatorio• Refuerza acciones de la IL-1• Es pirógeno• Incrementa la producción de quimoquinas y moleculas de adherencia en el endotelio vascular.• Activa PMN y estimula la producción de IFNβ
  14. 14. IL-1• Se produce por el estímulo de antígenos, lipopolisacaridos y complejos inmunes, linfoquinas y la hidroxilurea.• Es inhibida por prostanglandinas y esteroides.• Pirógeno endógeno que actua sobre el centro termoregulador del hipotálamo.
  15. 15. IL-12• Es producida por macrofagos• Activador de NKs• Inductora de la formación de los LTh1
  16. 16. Factor activador de plaquetas• Producido por macrófagos, Eos, PMN Mos y células endotelilales• Mo se almacena en las células si no que se produce cuando las células han sido estimuladas.• Incrementa activación y degranulación de plaquetas• Estimula PMN para su actividad quimiotáctica, liberación de lisozimas, producción de superoxido y liberación de eicosanoides.
  17. 17. Eicosanoides• Se originan de los lípidos de las membranas produciendo prostanglandinas y leucotrienos• Estan constituidos por ácidos grasos esenciales con un esqueleto básico de 20 carbonos.• Se sintetizan bajo estímulo• Participan en procesos normales y patológicos como asma, psoriasis, artritis.
  18. 18. Prostanglandinas• Son vasodilatadoras• La PGE2 es broncodilatadora y la PGF2 es broncoconstrictora• TXA2 es vasoconstrictor y agregante plaquetario• Prostaciclina es vasodilatadora y desagregante plaquetario.
  19. 19. Leucotrienos• Producido por células proinflamatorias PMN, macrofagos y Mas por estímulo de la 5- lipoxigenasa.• Son quimiotácticos, tienen acción anafiláctica (La anafilaxia es una reacción inmunitaria generalizada del organismo) y constrictora de las fibras musculares lisas.
  20. 20. Mediadores producidos por los fibroblastos• La IL-6 es procuagulante y es una de las principales citoquinas proinflamatorias.
  21. 21. Mediadores producidos por el hígado• Son conocidas como proteínas de fase aguda de la inflamación, cuya producción se inica por acción de la IL-6 con ayuda de IL-1 y TNF. – Proteína C reactiva: actua como opsonina – Fibrinógeno – Proteína A sérica mieloide: importante en procesos crónico
  22. 22. Mediadores primarios de origen humoral• Proteasa plásmáticas – Sistema de complemento – Kininas: aumentan la permeabilidad vascular inducen vasodilatación, se activan por danio tisular, incrementan la permeabilidad capilar y producen el dolor. – Coagulación – Fibrinólisis
  23. 23. Sindrome febril• Pirógenos exógenos: productos bacterianos, toxinas o sustancias químicas que inducen la producción de pirógenos endógenos – Lipopolisacáridos o endotoxinas Gram negativos
  24. 24. • Pirógenos endógenos: la caquexina o YNFa producida por macrófagos, estimulan la producción de PGE2 que actua sobre recpetores EP3 de las células endotelilaes de los vasos del centro termoregulador del hipotalamo generando fiebre.
  25. 25. Sepsis
  26. 26. Inflamación crónica• Si el agente agresor es un microorganismo que no puede ser controladp por la fagocitosis o por la inmunidad específica ,mediada por Ls la respuesta inflamatoia se perpetuará.
  27. 27. • Formación de granulomas (células gigantes) – Células de langhans y las de cuerpo extranio.• Los Ls entran al granuloma liberan distintas linfoquinas que sostienen el proceso de inflamación en un intento del organismo para destruir o aislar el agente agresor.
  28. 28. Resolución del proceso inflamatorio El sistema de complemeto y de coagulación tienen enzimas reguladoras que evitan que su activación se prolongue mas de lo necesario. necesario.La desaparición de las células que ya no son requeridas en el proceso ocurre por apoptosis. Cuando las causas de la agresión han desaparecido o han sido eliminadas por la propia respuesta inflamatoria, se inician los procesos de reparación. Estos procesos integran la llegada a la zona de fibroblastos que van a proliferar y sintetizar colágeno, proliferación de células epiteliales y proliferación de vasos dentro de la herida .
  29. 29. Inflamación aguda. Fase final: Reparación de los dañostisulares y vasculares causados por la inflamación Inflamación crónica
  30. 30. Inflamación inflamación) (inmunidad Lesión innata) (mediadores Reparación tisular Agentes patógenos RLO EnzimasLesión tisular Neutrófilos (PMN) hidrolíticas Macrófagos NO
  31. 31. MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN QUE PROVOCAN DAÑO TISULAR• Radicales libres del oxígeno (RLOs) , Tipos O2- , H2O2 -OH Tipos: Daño: células endoteliales; eritrocitos y céls. de parénquima; inactiv. antiproteasas Antioxidantes• Enzimas hidrolíticas de los lisosomas leucocitarios Proteasas: Elastasa α1-antitripsina Colagenasa inh. EDTA Otras α2-macroglobulina• Óxido nítrico (NO) Vasodilatador Radical libre iNOS macrófagos citoquinas y productos microbianos
  32. 32. FASE PROLIFERATIVA
  33. 33. 2-Fase de reepitelización Función: formación de barrera contra el medio externo (cubierta epitelial) Efectores:– Queratinocitos basales (memb. basal herida)– Apéndices dérmicos: folículos pilosos, glándulas sudoríparas y sebáceas Proceso:– 1º-División– 2º-Migración (sobre tej. granular) Activador plasminogénico– Desplazamineto sobre la mem. basal (placa basal) y bajo ECM provisional* a) Herida superficial: memb. basal (no dañada) Herida (día 3)* b) Herida moderada (daño mem. basal): bordes herida (apéndices dérmicos) Centro herida* c) Herida profunda (daño apéndices): dificultad de cicatrización– 3º-Proliferación y diferenciación (tras la inhibición por contacto) 3-Fase de contracción (1 semana aprox.) Función: reducción de la superficie de la herida (40-80%) Efector: Fibroblastos Miofibroblastos Eje de contracción 4- Fase de maduración y remodelación (meses después) Función: aumento de la resistencia ( hasta 80% de la original) Lineas tensión Nivel degradación colágeno (tipo III) = producción de colágeno (de tipo) Apoptosis vasos sanguíneos
  34. 34. Curación por primera intención Curación por segunda intención Costra Neutrófilos24 horas Coágulo Mitosis Tejido de granulación Macrófago3 a 7 días Fibroblasto Capilares nuevos Contrac- Contrac-ción de la heridaSemanas Unión fibrosa
  35. 35. INFLAMACIÓN CRÓNICAInflamación prolongada (semanas o meses) Daño tisular + intentos de reparación• Tipos Mantenimiento inflamación aguda Drenaje bacterial Infección linfática Inflamación progresiva sin manifestación aguda Enf. + graves• Causas Infecciones persistentes Enfermedades sistema inmune (enf. autoinmunes y alergias) Exposición prolongada a agentes tóxicos (exógenos y endógenos)• Características Daño tisular mayor Acumulación leucocitaria Proceso de fibrosis Exceso de tejido cicatricial + cantidad colageno Predominancia de macrófagos en la respuesta inflamatoria Inflamación granulomatosa
  36. 36. INFLAMACIÓN GRANULOMATOSA Formación: Activ.infocitos T Activ. macrófagos Granuloma Estructura: patógeno > células asilamiento ( macrófagos > linfocitos + cel. plasmat.) Causas:- Agentes patógenos que no pueden ser fagocitados- Sustancias extrañas (externas e inertes) Procesos asociados:– Necrosis Caseosa o abscesificada– Fibrosis Sarcoidosis– Fusión con otros granulomas Tuberculosis
  37. 37. SISTEMA DE COMPLEMENTO En el siglo XIX Butchner y Pfeiffer reportan que el suero de animales infectados con Vibrio cholerae tenia la actividad de lisar al microorganismo infectante, pero no el suero de animales sanos. Jules Bordet quien descubre (1895) descubrió que la propiedad litica del suero dependía de 2 factores un anticuerpo llamado alexina, y el otro factor denominado complement0
  38. 38. Jules Charles Bordet, 1980 Fator lábil al calor Ejerce efecto bactericida Arma efectora de la respuesta de ac Puede ser activado tenpranamente en ausencia de ac.
  39. 39. SISTEMA DE COMPLEMENTOEl sistema del complemento es parte de la inmunidad innata y constituye uno de los principales mecanismos efectores de la inmunidad mediada por anticuerpos.
  40. 40. SISTEMA DE COMPLEMENTO• El sistema de complemento participa en eventos fisiológicos esenciales incluyendo la opsonizacion, adherencia celular, quimiotaxis, citolisis, agregación plaquetaria
  41. 41. SISTEMA DE COMPLEMENTO• Constituye un puente entre la inmunidad innata y la adaptativa, ofrece protección contra la infección por bacterias piógenas y favorece la eliminación de complejos inmunes y de productos de la inflamación.
  42. 42. SISTEMA DE COMPLEMENTO• Está compuesto de más de 30 proteínas en el plasma y en la superficie de las células, dentro de las cuales hay proteasas, inhibidores, inactivadores y receptores.• La concentración de las proteínas del complemento en el plasma constituye aproximadamente el 15% de la fracción de globulina.
  43. 43. Características• Sistema complejo de proteínas plasmáticas y tisulares producidas en el hígado• Se activa progresivamente y en cascada lineal o en asas de retroalimentación• Sistema regulado por diversas moléculas y mecanismos• Codificación genética en – Croomosona 6: C2, C4, Factor B – Cromosoma 1: C1q, C4bp y CR1 – Cromosoma 5: C6, C7, C9
  44. 44. SINTESIS DE COMPLEMENTOHígado: C3, C6, C9, C1 INHBazo: C6 y C8Células del epitelio intestinal C1Macrófagos producen la mayoría de loscomponentes del complemento (C1-C5, B,D, P, H e I)Fibroblastos: C3-C9.
  45. 45. Funciones• Lísis celular• Favorece la fagocitosis• Favorece la inflamación• Solubilización de complejos inmunitarios• Regulación de la producción de anticuerpos
  46. 46. FUNCIONES DEL COMPLEMENTOIncremento de la permeabilidad vascular En vascular. condiciones fisiológicas, la actividad de C1 está regulada por el inhibidor C1 INH, que también controla la actividad del factor de Hageman (Factor XII). Éste es un importante activador del sistema de las cininas; su activación ocasiona incremento en la permeabilidad vascular, sobre todo a nivel de capilares.
  47. 47. FUNCIONES DEL COMPLEMENTOQuimiotaxis.Quimiotaxis El fragmento C5a muestra una potente actividad quimiotáctica sobre neutrófilos, basófilos, eosinófilos y monocitos. El C5a interacciona con receptores específicos (C5aR) presentes en la membrana de los leucocitos y estimula su movimiento.
  48. 48. FUNCIONES DEL COMPLEMENTOOpsonización y fagocitosis. El fragmento C3b tiene la fagocitosis. capacidad de fijarse de manera covalente a grupos libres que están presentes en la superficie de diversas células y microorganismos. Las células y gérmenes opsonizados con C3b son rápidamente eliminadas por fagocitosis debido a la interacción de moléculas C3b y C3bi con los receptores CR1 y CR3 de la membrana de las células fagocíticas.
  49. 49. FUNCIONES DEL COMPLEMENTOLisis activa El complejo C5b67 tiene la activa. propiedad de interaccionar con la membrana de diversas células facilitando la inserción de C8 y C9. El complejo de ataque a la membrana, MAC causa la destrucción lítica de las células
  50. 50. Clases de proteínas funcionalesen el sistema de complemento
  51. 51. SISTEMA DE COMPLEMENTO• Las moléculas que integran el sistema del complemento son glicoproteínas con diferentes propiedades fisicoquímicas.• Algunas se designan como componentes y se abrevian con la letra C y un número: C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 y C9.• En la ruta alternativa, los componentes se suelen llamar factores, y en muchos casos su nomenclatura es a base de una letra mayúscula: factor B, factor D, factor H, factor P
  52. 52. Vias de activación del complemento• Vía clásica• Vía alterna• Vía de la MBL• Vía final común o CAM
  53. 53. Cascada del complemento
  54. 54. VIA CLASICA• Ésta comienza cuando el anticuerpo se une a la superficie celular y termina con la lisis de la célula. Las proteínas de esta vía son designadas de C1 a C9. no existe un orden secuencial entre éstas en la reacción, ya que C1 es seguido por C4, C2, C3 y C5
  55. 55. Activadores del complemento de la vía clásica• Complejos ag-ac: IgM e IgG• Lectina de enlace con la manos (MBL)• Proteína C reactiva, heparina, ácidos nucleicos• Plasmina, tripsina, caclicreína
  56. 56. VIA CLASICA antígeno-Complejos antígeno- anticuerpo. La activación del complemento por la vía clásica requiere de la presencia de complejos antígeno-anticuerpo.
  57. 57. C1
  58. 58. Vía clásica
  59. 59. VIA CLASICAEl complejo de ataque a la membrana. El daño celular es causado por el Complejo de Ataque a la Membrana (MAC), el cual está formado por los componentes C5b, C6, C7, C8 y un polímero de C9. El MAC causa la destrucción lítica de las células al favorecer la desorganización de los lípidos de la membrana y al producir en ella poros o agujeros a través de los cuales ocurre la salida y entrada de agua, iones macromoléculas.
  60. 60. Vía de las lectinas
  61. 61. • Sistema de proteinas que reconocen blancos de carbohidratos específicos y se unen a ellos• Es una proteína de fase aguda que se produce en respuestas inflamatorias• No depende de anticuerpos
  62. 62. • Se activa por la unión de la lectina manosa (MBL) a residuos de manosa en glucoproteínas o carbohidratos en la superficie microbiana• Regulada por el inhibidor C1 por la a2- macroglobulina• Presente en mamíferos aves y pertenece a una familia de moléculas llamadas colectinas
  63. 63. Estructura• Se compone de cadenas que terminan en estructuras con aspecto de capullo o vaina• Organizado en dímeros hasta hexámeros• Puede contar con un receptor en los fagocitos
  64. 64. Reacciones en cascada• Activa 2 serina-proteasas relacionadas con MBL: MASP1 y MASP 2 (proteínas asociadas a serina).• Estas comparten homología estructural con C1r y C1s• La MASP2 activada lisa C4 y así genera una convertasa de C3: C4b2a.• MASP1 lisa C3 y puede activar la vía alterna directamente• Continua con la vía clásica.
  65. 65. VIA ALTERNA• Ocurre en la ausencia de anticuerpos específicos.• Ciertas superficies biológicas tienen la capacidad de activar la vía alterna del complemento por unión a C3b. cuando alguna molécula de C3b* se encuentra con la superficie de un microorganismo, se une covalentemente a ella, iniciándose un circuito de amplificación que va a conducir a que muchas moléculas de C3b se anclen.• Varios factores pueden desencadenar la vía alterna Endotoxinas, bacterias Gram positivo y negativo, células tumorales, hongos, virus, hemodiálisis. CHRISTIANSEN. HEMATOLGY PROBLEMS OF NEONATES. 2000
  66. 66. Activadores del complemento de la vía alterna• Endotoxinas bacterianas, inulina, LPS• IgA agregada• Todos los activadores de la vía clásica
  67. 67. Vía alterna
  68. 68. Vía común final o CAM secuencia de finalización
  69. 69. Vía común final o CAM secuencia de finalización
  70. 70. Vías de activación del complemento
  71. 71. Receptores del complemento
  72. 72. Proteínas que regulan las vías clásicas y alternas del complememto• C1 inhibiidor (C1INH) : Se une a C1r, C1s activado para removerlo del C1q• Proteína de unión a C4 (C4BP): Se une a C4b, desplazando a C2b; cofactor para C4b escindido• Receptor del complemento (CR1): Se une a C4b desplazando a C2b, o C3b desplazandoBb• Factor H(H): Se une a C3b, desplazando Bb cofactor para I• Factor I(I)): Serin proteasa que escinde C3b y C4b, restablecido por H,, MCP, C4BP o CR1
  73. 73. • Factor acelerador del decaimiento (DAF): Proteína de membrana que desplaza Bb de C3b y C2b de C4b• Proteína cofactor de membrana (MCP): Proteína de membrana que promueve la inactivación de C3b y C4b• CD59 (Propectina): Previene la formación de complejo de ataque a la memnbrana sobre células propias. Ampliamanete expresado sobre las membranas.
  74. 74. Opsonización
  75. 75. Déficit y alteraciones del complemento
  76. 76. DEFICIENCIA DEL COMPLEMENTO• El síndrome de falta de adhesión de leucocitos, es resultado de la falta del complemento receptor 3 (CR3), una integrina que une los productos de degradación de C3b. Se sospecha al nacimiento con el retardo en la caída del cordón umbilical
  77. 77. DEFICIENCIAS DE COMPLEMENTOLa mayoría de las deficiencias de complemento se heredan de forma autosomica dominante.Presente en el 0.03% de la población en generalLa incidencia aumenta en patologías especificasEn pacientes con LES la deficiencia de C2 es del 1% (Vs 0.009%)En pacientes con infecciones recurrentes por neisserias la deficiencia de complemento esta presente en el 20%.
  78. 78. Fijación del complemento
  79. 79. ACTIVACION DEL COMPLEMENTOEn la activación del complemento, el punto central es la formaciónde una C3-convertasa capaz de convertir catalíticamente el C3-convertasa,componente C3 en C3b y C3a.

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