Dr. Carlos Frederico Pinto Serviço de Oncologia do  Hospital Regional do Vale do Paraíba Instituto de Oncologia do Vale 20...
Desenvolvimento da Quimioterapia Intraperitoneal <ul><li>1950’s: primeiro uso para ascite neoplásica </li></ul><ul><li>196...
Distribuição Peritôneo/Plasma   Droga Pico   AUC Cisplatina   20   12 Carboplatina   ---   18 Melphalan   93   65 Adriamic...
Quimioterapia Intraperitoneal no Câncer de Ovário <ul><li>Rationale: </li></ul><ul><ul><li>Principal rota de disseminação ...
Aspectos Técnicos <ul><li>Cateter tipo  port   </li></ul><ul><ul><li>De grosso calibre (9.6 Fr) </li></ul></ul><ul><ul><li...
Contra-indicações para o cateter <ul><li>Diagnóstico patológico incerto </li></ul><ul><li>Contaminação bacteriana macroscó...
Adjuvant IP therapy for early-stage disease <ul><li>GOG, IP P32 vs. IV chemotherapy </li></ul><ul><ul><li>Young R, J Clin ...
GOG #104 SWOG #8501 câncer de ovário EC III Stratify: <  0.5 cm > 0.5-2 cm R A N D O M I Z E cisplatina 100 mg/m 2   IV ci...
GOG #104 Alberts et.al. NEJM Dec 1996 p=.02 41 mo 49 mo Sobrevida 36% 47% R Compl. ciclofosfamida e cisplatina   INTRAVENO...
Consenso: GOG 104 O benefício da QT IP visto no GOG 104 não é maior que o benefício do novo agente, paclitaxel
GOG #114 câncer de ovário EC III <  1.0 cm R A N D O M I Z E cisplatina 75 mg/m 2  IV Paclitaxel 135 mg/m 2  IV cada 21 di...
GOG #114 câncer de ovário EC III <  1.0 cm R A N D O M I Z E cisplatina 75 mg/m 2  IV Paclitaxel 135 mg/m 2  IV cada 21 di...
GOG #114  Markman et.el. JCO Feb 2001 P=.05 52.5 m 63.2 m S Global P=.01 22.5 m 27.6 m PFS IV Taxol IV cisplatina IV Carbo...
Consenso: GOG 114   TO benefício da QT IP no GOG 114 pode ser explicado pelo uso de 8 ciclos de quimioterapia, não pelo us...
GOG #172 Armstrong, D. K. et al.  N Engl J Med 2006;354:34-43 January 5, 2006
GOG #172 Armstrong, D. K. et al. N Engl J Med 2006;354:34-43 câncer de ovário Ótima (<1cm)  EC III Estratifica: Resíduo gr...
Esquema de tratamento Cada 21 dias x 6 Regime 1 intravenoso Regime 2 Intraperitoneal D1: IV Paclitaxel (135mg/m 2 /24h) D2...
GOG #172: Toxicidade não hematológica Armstrong, D. K. et al. N Engl J Med 2006;354:34-43 46% 24% GI G3/4 11% 1% Dor G3/4 ...
GOG #172: Toxicidade Hematológica Armstrong, D. K. et al. N Engl J Med 2006;354:34-43 16% 5% Infecção G3/4 12 % 4% Plaquet...
Courses of Protocol Therapy by Regimen  * carboplatina substititui cisplatina 170  (83%) 133  (65%) 86  (42%) 189  (90%) 1...
GOG #172: Second Look Results 81 (100%) 85 (100%) Total 12 (15%) 13 (15%) Contra indicado 23 (28%) 37 (44%) Positivo 46 (5...
GOG #172: sobrevida 65.9 m 49.7 m Sobrevida global 23.8 m 18.3 m Livre de progressão Regime 2 Intraperitoneal Regime 1 int...
Armstrong, D. K. et al. N Engl J Med 2006;354:34-43 SOBREVIDA LIVRE DE RECIDIVA GOG#172
Armstrong, D. K. et al. N Engl J Med 2006;354:34-43 SOBREVIDA GLOBAL GOG#172
Risco Relativo: IP vs. IV Therapy, GOG #172 0.027 0.63-0.99 0.79 PFS 0.0076 0.54-0.94 0.71 OS p-value 95% CI Relative Risk
Modulando a Toxicidade da Terapia IP <ul><li>Novas intervenções para redução de toxicidade </li></ul><ul><ul><li>Tipo do c...
<ul><li>Intraperitoneal chemotherapy for the initial management of primary epithelial ovarian cancer   </li></ul><ul><li>K...
 2   heterogeneity (3 d.f.) = 1.0, p=0.80 PFS hazard ratios are not available from the published report on SWOG-8501 and ...
 2   heterogeneity (5 d.f.) = 3.1, p=0.68 Hazard ratio is not reported for the GONO study but it is calculated from the a...
Consenso: 2005 <ul><li>A toxicidade, a inconveniência e o custo da terapia IP são justificados pelo ganho de sobrevida obt...
NCI Clinical Announcement <ul><li>Considerado quando um estudo ou estudos identificam uma intervenção que melhore substanc...
NCI Clinical Announcements anteriores: <ul><li>Quimioterapia adjuvante para câncer de mama axila negativa, 1988 </li></ul>...
Questões abertas <ul><li>Como melhorar a eficácia e reduzir toxicidade </li></ul><ul><li>Como integrar QT IP com novos age...
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  • Figure 2. Progression-free and Overall Survival. Panel A shows progression-free survival and Panel B overall survival among the 415 eligible patients with stage III ovarian cancer who were randomly assigned to treatment with intravenous paclitaxel and cisplatin or to treatment with intravenous paclitaxel, intraperitoneal cisplatin, and intraperitoneal paclitaxel. Eighty-five percent of the patients either died or were followed for five years. As shown in Panel A, treatment failed in 165 patients in the intravenous-therapy group: 153 (73 percent) had a recurrence, and 12 died without a documented recurrence. Forty-five patients in the intravenous-therapy group had no evidence of disease. Treatment failed in 149 patients in the intraperitoneal-therapy group: 134 (65 percent) had a recurrence, and 15 died without a documented recurrence. Fifty-six patients in the intraperitoneal group had no evidence of disease. As shown in Panel B, in the intravenous-therapy group, 127 patients (60 percent) died and 5 were lost to follow-up. Seventy-eight patients in the intravenous-therapy group were alive. In the intraperitoneal-therapy group, 101 patients (49 percent) died and 11 were lost to follow-up. Ninety-three patients in the intraperitoneal-therapy group were alive.
  • Figure 2. Progression-free and Overall Survival. Panel A shows progression-free survival and Panel B overall survival among the 415 eligible patients with stage III ovarian cancer who were randomly assigned to treatment with intravenous paclitaxel and cisplatin or to treatment with intravenous paclitaxel, intraperitoneal cisplatin, and intraperitoneal paclitaxel. Eighty-five percent of the patients either died or were followed for five years. As shown in Panel A, treatment failed in 165 patients in the intravenous-therapy group: 153 (73 percent) had a recurrence, and 12 died without a documented recurrence. Forty-five patients in the intravenous-therapy group had no evidence of disease. Treatment failed in 149 patients in the intraperitoneal-therapy group: 134 (65 percent) had a recurrence, and 15 died without a documented recurrence. Fifty-six patients in the intraperitoneal group had no evidence of disease. As shown in Panel B, in the intravenous-therapy group, 127 patients (60 percent) died and 5 were lost to follow-up. Seventy-eight patients in the intravenous-therapy group were alive. In the intraperitoneal-therapy group, 101 patients (49 percent) died and 11 were lost to follow-up. Ninety-three patients in the intraperitoneal-therapy group were alive.
  • Simposio 2006 Hrvp Ovario2

    1. 1. Dr. Carlos Frederico Pinto Serviço de Oncologia do Hospital Regional do Vale do Paraíba Instituto de Oncologia do Vale 2006 Quimioterapia Intraperitoneal no Câncer de Ovário
    2. 2. Desenvolvimento da Quimioterapia Intraperitoneal <ul><li>1950’s: primeiro uso para ascite neoplásica </li></ul><ul><li>1968: catéter peritoneal de longa permanência </li></ul><ul><li>1978: Demonstração do clearance peritoneal tardio de algumas drogas </li></ul><ul><li>1984: terapia com grandes volumes intraperitoneais se mostrou viável </li></ul><ul><li>1996: primeiro estudo com ganho de sobrevida na comparação QT IV vs QT IP </li></ul>
    3. 3. Distribuição Peritôneo/Plasma Droga Pico AUC Cisplatina 20 12 Carboplatina --- 18 Melphalan 93 65 Adriamicina 474 --- 5-FU 298 367 MTX 92 100 Paclitaxel --- 1,000
    4. 4. Quimioterapia Intraperitoneal no Câncer de Ovário <ul><li>Rationale: </li></ul><ul><ul><li>Principal rota de disseminação pela cavidade peritoneal </li></ul></ul><ul><ul><li>Possibilidade de redução do volume tumoral por debulking </li></ul></ul><ul><ul><li>Tumores residuais no peritônio ficam expostos a uma concentração maior de droga por períodos maiores. </li></ul></ul><ul><li>Limitações: </li></ul><ul><ul><li>Penetração ruim em doença volumosa </li></ul></ul><ul><ul><li>Menor exposição à droga da doença extraperitoneal </li></ul></ul><ul><li>Complicações: </li></ul><ul><ul><li>Obstrução do fluxo ou distribução irregular. </li></ul></ul><ul><ul><li>Infecção: peritonite, da parede abdominal ou do catéter </li></ul></ul><ul><ul><li>Perfuração intestinal </li></ul></ul>
    5. 5. Aspectos Técnicos <ul><li>Cateter tipo port </li></ul><ul><ul><li>De grosso calibre (9.6 Fr) </li></ul></ul><ul><ul><li>Inserção durante ou após a cirurgia inicial </li></ul></ul><ul><ul><li>Gradeado costal direito </li></ul></ul><ul><ul><li>Menor taxa de complicações </li></ul></ul><ul><li>Histerectomia subtotal abdominal </li></ul><ul><ul><li>Garantida a redução tumoral sub/ótima </li></ul></ul><ul><li>Ressecção segmentar do intestino ou intervenção em cúpula vaginal: sutura de absorção tardia </li></ul>
    6. 6. Contra-indicações para o cateter <ul><li>Diagnóstico patológico incerto </li></ul><ul><li>Contaminação bacteriana macroscópica da cavidade peritoneal </li></ul><ul><li>Comorbidades graves </li></ul><ul><li>Complicações intra-operatórias graves </li></ul><ul><li>Introdução do cateter no mesmo ato de uma intervenção intestinal: contra-indicação relativa </li></ul>
    7. 7. Adjuvant IP therapy for early-stage disease <ul><li>GOG, IP P32 vs. IV chemotherapy </li></ul><ul><ul><li>Young R, J Clin Oncol 2005 </li></ul></ul><ul><li>NRH, XRT +/-IP P32, IP P32 +/- thiotepa, IP P32 vs. IV platinum </li></ul><ul><ul><li>Vergote I, Cancer 1992; Trope C, Gynecol Oncol 1993 </li></ul></ul><ul><li>Endpoints: Unable to prove survival benefit of adjuvant therapy; IP P32 more toxic than IV chemotherapy </li></ul>
    8. 8. GOG #104 SWOG #8501 câncer de ovário EC III Stratify: < 0.5 cm > 0.5-2 cm R A N D O M I Z E cisplatina 100 mg/m 2 IV ciclofosfamida 600 mg/m 2 IV cada 21 dias x 6 cisplatina 100 mg/m 2 IP ciclofosfamida 600 mg/m 2 IV cada 21 dias x 6 Laparotomia Second look
    9. 9. GOG #104 Alberts et.al. NEJM Dec 1996 p=.02 41 mo 49 mo Sobrevida 36% 47% R Compl. ciclofosfamida e cisplatina INTRAVENOSO ciclofosfamida e cisplatina INTRAPERITONEAL
    10. 10. Consenso: GOG 104 O benefício da QT IP visto no GOG 104 não é maior que o benefício do novo agente, paclitaxel
    11. 11. GOG #114 câncer de ovário EC III < 1.0 cm R A N D O M I Z E cisplatina 75 mg/m 2 IV Paclitaxel 135 mg/m 2 IV cada 21 dias x 6 carboplatina AUC=9 x 2 IV então cisplatina 100 mg/m 2 IP Paclitaxel 135 mg/m 2 IV cada 21 dias x 6 Laparotomia Second look cisplatina 75 mg/m 2 IV ciclofosfamida 750mg/m 2 IV cada 21 dias x 6
    12. 12. GOG #114 câncer de ovário EC III < 1.0 cm R A N D O M I Z E cisplatina 75 mg/m 2 IV Paclitaxel 135 mg/m 2 IV cada 21 dias x 6 carboplatina AUC=9 x 2 IV then cisplatina 100 mg/m 2 IP Paclitaxel 135 mg/m 2 IV cada 21 dias x 6 Second look laparotomia cisplatina 75 mg/m 2 IV ciclofosfamida 750mg/m 2 IV cada 21 dias x 6 X
    13. 13. GOG #114 Markman et.el. JCO Feb 2001 P=.05 52.5 m 63.2 m S Global P=.01 22.5 m 27.6 m PFS IV Taxol IV cisplatina IV Carbo IV Taxol IP cisplatina
    14. 14. Consenso: GOG 114 TO benefício da QT IP no GOG 114 pode ser explicado pelo uso de 8 ciclos de quimioterapia, não pelo uso da via intraperitoneal (veja GOG 182)
    15. 15. GOG #172 Armstrong, D. K. et al. N Engl J Med 2006;354:34-43 January 5, 2006
    16. 16. GOG #172 Armstrong, D. K. et al. N Engl J Med 2006;354:34-43 câncer de ovário Ótima (<1cm) EC III Estratifica: Resíduo grosseiro 2 nd look planejado R A N D O M I Z E BRCA Analysis DNA Banking Paclitaxel 135 mg/m 2 /24h cisplatina 75 mg/m 2 cada 21 dias x 6 Paclitaxel 135 mg/m 2 /24h cisplatina 100 mg/m 2 IP D2 Paclitaxel 60 mg/m 2 IP D8 cada 21 dias x 6 Laparotomia Second look (se planejada)
    17. 17. Esquema de tratamento Cada 21 dias x 6 Regime 1 intravenoso Regime 2 Intraperitoneal D1: IV Paclitaxel (135mg/m 2 /24h) D2: IV cisplatina (75mg/m 2 ) D1: IV Paclitaxel (135mg/m 2 /24h) D2: IP cisplatina (100mg/m 2 ) D8: IP Paclitaxel (60mg/m 2 ) D1 IV D2 IV D1 IV D2 IP D8 IP
    18. 18. GOG #172: Toxicidade não hematológica Armstrong, D. K. et al. N Engl J Med 2006;354:34-43 46% 24% GI G3/4 11% 1% Dor G3/4 17% 5% Fadiga G3/4 24% 7% Metabólico G3/4 6% 1% Renal G3/4 19% 9% Neuro G3/4 IP IV
    19. 19. GOG #172: Toxicidade Hematológica Armstrong, D. K. et al. N Engl J Med 2006;354:34-43 16% 5% Infecção G3/4 12 % 4% Plaquetas G3/4 31% 14% Leucopenia G4 IP IV
    20. 20. Courses of Protocol Therapy by Regimen * carboplatina substititui cisplatina 170 (83%) 133 (65%) 86 (42%) 189 (90%) 174 (83%) 6 7 (3%) 12 (6%) 11 (5%) 4 (2%) 4 (2%) 5 4 (2%) 5 (2%) 10 (5%) 0 (0%) 2 (1%) 4 4 (2%) 9 (4%) 14 (7%) 6 (3%) 11 (5%) 3 6 (3%) 20 (10%) 30 (15%) 4 (2%) 9 (4%) 2 10 (5%) 21 (10%) 38 (19%) 7 (3%) 8 (4%) 1 4 (2%) 5 (2%) 16 (8%) 0 (0%) 2 (1%) 0 AT or Crossover to IV cisplatina or carboplatina* AT or Crossover to IV cisplatina Assigned Treatment (AT) AT or carboplatina* Assigned Treatment (AT) Intraperitoneal intravenoso Treatment Assignment # courses
    21. 21. GOG #172: Second Look Results 81 (100%) 85 (100%) Total 12 (15%) 13 (15%) Contra indicado 23 (28%) 37 (44%) Positivo 46 (57%) 35 (41%) Negativo IP IV Second Look
    22. 22. GOG #172: sobrevida 65.9 m 49.7 m Sobrevida global 23.8 m 18.3 m Livre de progressão Regime 2 Intraperitoneal Regime 1 intravenoso
    23. 23. Armstrong, D. K. et al. N Engl J Med 2006;354:34-43 SOBREVIDA LIVRE DE RECIDIVA GOG#172
    24. 24. Armstrong, D. K. et al. N Engl J Med 2006;354:34-43 SOBREVIDA GLOBAL GOG#172
    25. 25. Risco Relativo: IP vs. IV Therapy, GOG #172 0.027 0.63-0.99 0.79 PFS 0.0076 0.54-0.94 0.71 OS p-value 95% CI Relative Risk
    26. 26. Modulando a Toxicidade da Terapia IP <ul><li>Novas intervenções para redução de toxicidade </li></ul><ul><ul><li>Tipo do cateter utilizado </li></ul></ul><ul><ul><li>Timing da instalação do cateter </li></ul></ul><ul><ul><li>Timing da quimioterapia </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Relativo à cirurgia </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Relativo à instalação do cateter </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Agentes usados </li></ul></ul><ul><li>O sucesso no uso da terapia IP requer: </li></ul><ul><ul><li>Treinamento </li></ul></ul><ul><ul><li>Habilidade </li></ul></ul><ul><ul><li>Experiência </li></ul></ul><ul><ul><li>Dedicação </li></ul></ul>
    27. 27. <ul><li>Intraperitoneal chemotherapy for the initial management of primary epithelial ovarian cancer </li></ul><ul><li>K Jaaback and N Johnson </li></ul><ul><li>  </li></ul><ul><li>The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006 Issue 2 Copyright © 2006 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd. </li></ul>
    28. 28.  2 heterogeneity (3 d.f.) = 1.0, p=0.80 PFS hazard ratios are not available from the published report on SWOG-8501 and the Taiwan study. PFS hazard ratio is not reported for the Italian study but it is calculated from the available data reported. 0.79
    29. 29.  2 heterogeneity (5 d.f.) = 3.1, p=0.68 Hazard ratio is not reported for the GONO study but it is calculated from the available data reported. Hazard ratio is not reported for the Greek study. 0.79
    30. 30. Consenso: 2005 <ul><li>A toxicidade, a inconveniência e o custo da terapia IP são justificados pelo ganho de sobrevida obtido </li></ul><ul><li>Novas terapias dirigidas podem melhorar ainda mais a eficácia em pacientes que tenham uma boa resposta ao tratamento quimioterápico </li></ul><ul><li>Enquanto se trabalha para melhorar a performance do tratamento IP, esse continua sendo o meio mais eficaz de tratamento do câncer de ovário após citorredução ótima </li></ul>
    31. 31. NCI Clinical Announcement <ul><li>Considerado quando um estudo ou estudos identificam uma intervenção que melhore substancialmente a sobrevida ou reduza a morbidade e quando essa intervenção está disponível para o público em geral. </li></ul><ul><li>Não é uma diretiva, é um documento educacional </li></ul>
    32. 32. NCI Clinical Announcements anteriores: <ul><li>Quimioterapia adjuvante para câncer de mama axila negativa, 1988 </li></ul><ul><li>Levamisole e 5FU para câncer de cólon Dukes C, 1989 </li></ul><ul><li>Terapia adjuvante para câncer de reto, 1991 </li></ul><ul><li>Update do tamoxifeno como tratamento adjuvante em câncer de mama, 1995 </li></ul><ul><li>Radioquimioterapia em câncer do colo uterino, 1999 </li></ul>
    33. 33. Questões abertas <ul><li>Como melhorar a eficácia e reduzir toxicidade </li></ul><ul><li>Como integrar QT IP com novos agentes </li></ul><ul><li>Como melhorar os catéteres </li></ul><ul><li>Papel da QT IP em </li></ul><ul><ul><li>EC IV submetida a ressecção ótima, </li></ul></ul><ul><ul><li>neoadjuvante, </li></ul></ul><ul><ul><li>consolidação, </li></ul></ul><ul><ul><li>recidiva, </li></ul></ul><ul><ul><li>hipertermia </li></ul></ul>

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