Carcinogenese e Bases Moleculares Da Oncologia

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aula para alunos do estagio de oncologia no internato do HRVP
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  • Food carcinogens: aflatoxins, heterocyclic amines, N-nitroso compounds, polycyclic amines. Carcinogens are metabolised to strong electrophiles by normal metabolic processes, phase 1 enzymes needed for de-toxification and for activation of normal enzymes, phase 11 can be turned on by many plant products and further increase water solubility of carcinogens. Efficiency of this system can determine potency of carconogens
  • Induces alteration in cellular DNA. Lesion can be inherited. Protooncogenes – normal counterpart, ras, myc, g-proteins, protein kinases, nuclear proteins (often receptors) growth factors Tumor suppressors – RB, p53 – Li-Fraumeni; WT1 or 2 – Wilms tumor, APC – familial polyposis coli; DNA repair defect – xeroderma pigmentosum, Fanconi anemia, hereditary non-polyposis colon cancer
  • Increased growth and expansion of the clone of cancerous cells
  •   Tobacco use is a major preventable cause of death, particularly from lung cancer. The year 2004 marks the anniversary of the release of the first Surgeon General’s report on Tobacco and Health, which initiated a decline of per capita cigarette smoking in the United States. As a result of the cigarette smoking epidemic, lung cancer death rates showed a steady increase through 1990, then began to decline. The lung cancer death rate among US women, who began regular cigarette smoking later than men, has continued to increase, but at a slower rate since the early 1990s.
  • Nesse modelo, devemos crer que o tratamento agressivo de com quimioterapia combinada poderia levar facilmente a erradicação de muitos tumores, desde que eliminasse logs de células de forma constante. A pratica provou que isso não é verdade - talvez em alguns casos em hematologia. As principais alegaçoes para o fracasso da log-kill são: 1. A qt é adequada, mas não é administrada por tempo o suficiente. 2. Existem células que são completamente resistentes a quimioterapia e que, em modelos experimentais isso não é evidenciável dada a limitada amostra de uma cultura. 3. Mutaçoes desenvolvidas durante o periodo entre a cirurgia e o inicio do tratamento seriam responsaveis pelo fracasso da hipotese.
  • 1943 10 anos depois o mesmo modelo foi usado para explicar o desenvolvimento de resistência ao methotrexate em culturas de células leucemicas L1210.
  • Carcinogenese e Bases Moleculares Da Oncologia

    1. 1. Carcinogênese e Bases Moleculares do Tratamento CARLOS FREDERICO PINTO Instituto de Oncologia do Vale Hospital Regional do Vale do Paraíba
    2. 2. Palavras Chave: <ul><li>Oncogênese: Patogenese da neoplasia </li></ul><ul><li>Carcinogênese : Patogenese do câncer </li></ul><ul><li>Carcinógeno - agente causador de câncer. </li></ul><ul><li>Mutágeno – agente causador de mutação. </li></ul><ul><li>Oncogenes – genes que causam câncer </li></ul><ul><li>p-onc , v-onc , c-onc – Proto/viral/cell – nomenclatura de oncogenes. </li></ul>
    3. 3. O ciclo celular é controlado por genes
    4. 4. Genes controlam a divisão celular através de citoquinas.
    5. 5. Base Molecular Carcinogenese <ul><li>Genes controlam a divisão celular através de citoquinas. </li></ul><ul><li>Quatro classes de genes reguladores. </li></ul><ul><ul><li>Promotores – Proto-oncogenes </li></ul></ul><ul><ul><li>Inibidores – Cancer-suppressor genes – p53 </li></ul></ul><ul><ul><li>Genes que regulam a Apoptose . </li></ul></ul><ul><ul><li>Genes de reparo do DNA. </li></ul></ul>
    6. 6. O centro da carcinogenese é o DANO GENÉTICO NÃO LETAL <ul><li>Perda ou lesão de genes supressores; </li></ul><ul><li>Duplicação de genes promotores; </li></ul><ul><li>Perda ou lesão de genes apoptóticos </li></ul><ul><li>Perda ou lesão de genes de reparo do DNA </li></ul>
    7. 7. Carcinogenese – Visão Geral <ul><li>Hipóteses da origem das neoplasias </li></ul><ul><ul><li>Oncogenes e Genes Supressores Tumorais </li></ul></ul><ul><ul><li>Oncogenese Viral </li></ul></ul><ul><ul><li>Oncogenese Epigenética </li></ul></ul><ul><ul><li>Falha da vigilância Imunológica </li></ul></ul>
    8. 8. Causas de Neoplasia <ul><ul><li>Ambientais: (Carcinogenos) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Químicos </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Virais </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Radiação </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Causas Hereditárias – defeitos genéticos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Combinação – mais comum </li></ul></ul><ul><ul><li>Defeitos obscuros </li></ul></ul>
    9. 9. Carcinogenese:
    10. 10. Carcinogênese Química: <ul><li>Iniciação </li></ul><ul><ul><li>Lesão do DNA por Benzopireno </li></ul></ul><ul><li>Promoção </li></ul><ul><ul><li>Lesão Histológica – ex. Turpentina (co-carcinógeno) </li></ul></ul><ul><li>Transformação Maligna: </li></ul><ul><ul><li>Tumor visível – lesão subsequente do DNA. </li></ul></ul>
    11. 11. Exposição e Metabilismo de Agentes Carcinógenos
    12. 14. Carcinogênese Química: <ul><li>Carcinógeno direto: </li></ul><ul><ul><li>Agentes Alquilantes : Ciclofosfamida </li></ul></ul><ul><li>Pro-carcinogenos (ativação necessária) </li></ul><ul><ul><li>hidrocarbonetos Policiclicos – Benzopireno </li></ul></ul><ul><ul><li>Aminas Aromaticas - Benzidina </li></ul></ul><ul><ul><li>Produtos Naturais : Aflotoxina </li></ul></ul><ul><ul><li>Outros: cloreto de vinila, turpentine etc. </li></ul></ul>
    13. 15. Tobacco Use in the US, 1900-2000 *Age-adjusted to 2000 US standard population. Source: Death rates: US Mortality Public Use Tapes, 1960-2000, US Mortality Volumes, 1930-1959, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2002. Cigarette consumption: US Department of Agriculture, 1900-2000. Per capita cigarette consumption Male lung cancer death rate Female lung cancer death rate ©2004, American Cancer Society, Inc.
    14. 16. Oncogenese Viral: <ul><li>Inserção de ácidos nucleicos virais  mutação </li></ul><ul><li>Alterações em Oncogenes, genes supressores e genes reguladores de reparo de DNA resultando numa regulação anormal da divisão celular  Carcinogenese. </li></ul><ul><li>Prêmio Nobel – Varmus e Bishop </li></ul><ul><ul><li>v-fes, v-sis  proto-oncogenes. </li></ul></ul><ul><ul><li>v-sis  sis  PDGF  Tumores cerebrais. </li></ul></ul>
    15. 17. Oncogenese Viral : <ul><li>Human Papilloma Virus </li></ul><ul><ul><li>Neoplasia Cervical – warts, papilloma, ca cx </li></ul></ul><ul><li>Epstein-Barr virus </li></ul><ul><ul><li>Linfoma de Burkitt, Carcinoma de Nasofaringe. </li></ul></ul><ul><li>Virus da hepatite B & C </li></ul><ul><ul><li>Carcinoma Hepatocelular. </li></ul></ul>
    16. 18. Vírus e câncer <ul><li>O câncer de colo uterino sempre foi reconhecido como doença sexualmente transmitida. </li></ul><ul><li>1976 -> DNA de HPV em 90% dos casos. </li></ul><ul><li>Muitas mulheres HPV + nunca desenvolvem carcinoma, sugerindo a necessidade de eventos adicionais no desenvolvimento das neoplasias. </li></ul>
    17. 19. Funções protéicas codificadas pelos HPV de alto risco - HPV 16 18 <ul><li>Proteínas iniciais </li></ul><ul><li>E1 Controle da replicação </li></ul><ul><li>E2 Controle da replicação </li></ul><ul><li>E5 Transformação de receptores celulares </li></ul><ul><li>E6 Imortalização </li></ul><ul><li>E7 Imortalização </li></ul><ul><li>Proteínas tardias </li></ul><ul><li>E4 Ruptura do citoesqueleto de queratina </li></ul><ul><li>L1-2 Estrutural </li></ul>
    18. 20. Proteínas do HPV - E6 <ul><li>HPV E6 se fixa e degrada o produto protéico do p53, livrando a célula da regulação negativa do p53: </li></ul><ul><ul><li>o complexo protéico p53-E6-E6AP é capaz de interromper o bloqueio do p53 em células em G1e a indução apoptótica do p53. </li></ul></ul><ul><ul><li>Estudos em pacientes com neoplasias HPV + mostram que essas neoplasias raramente contém p53 mutado. </li></ul></ul>
    19. 21. Proteínas do HPV - E7 <ul><li>a) G1 S G2/M </li></ul><ul><li>b) G1 S G2/M </li></ul>Rb Rb Rb P E2F E2F Transcricão P Rb P Rb P Rb P P P P E2F E2F E7 Transcricão Transcricão E7 E7
    20. 22. Proteínas do HPV - E6 e E7 Rb P P P E7 E2F p53 p21 CICLINA CDK mdm2 fosforilação Transcrição do DNA lesado LIBERA INIBE E6 INIBE DNA C/ LESÃO ATIVA degrada
    21. 23. Carcinogenese por Radiação : <ul><li>Radiação Ionizante  disjunção  fusão randomica  mutação. </li></ul><ul><li>Exposição ao Raio X– Leucemia </li></ul><ul><li>Exposição a Radio-isotopes –carcinoma de tireóide </li></ul><ul><li>Explosão Atomica – Câncer de pele, Leucemia </li></ul>Mutações Neoplasia
    22. 24. Causas Hereditárias : <ul><li>Por herança de genes anormais. </li></ul><ul><li>FAP – gene C5, polipose  Adenocarcinoma de colon </li></ul><ul><li>Retinoblastoma  Rb gene – (C13) </li></ul><ul><li>Neuroblastoma  (C17) </li></ul><ul><li>Trissomia 21 – síndrome de Down  Leucemias em crianças. </li></ul>
    23. 25. Hipótese Epigenética <ul><li>Mudanças na regulação da expressão gênica e NÃO no aparato genético </li></ul><ul><li>Padrão de expressão gênica responsável pela diferenciação tecidual (ex. mecanismos epigeneticos) são tidos como hereditários </li></ul>
    24. 26. Ativação de Ocogenes
    25. 27. Base Molecular da Neoplasia: Proto-oncogene Oncogene Virus Outros Herança Radiação Químicos
    26. 28. Processo Multi-step <ul><li>Iniciação e progressão tumor resultam de uma acumulação progressiva de mutações no DNA. </li></ul><ul><li>Diversas características das neoplasias malignas são resultados de diferentes defeitos genéticos. </li></ul><ul><li>Etapas iniciais reversíveis (ex. displasia), terminam em transformação irreversível e malígna. “Hit & Run” </li></ul>
    27. 29. Teoria Multi-step <ul><li>Estágio de Iniciação </li></ul><ul><li>Estágio Latente </li></ul><ul><li>Estágio de Promoção </li></ul><ul><li>Estágio de transformação Maligna </li></ul>
    28. 30. Patogênese Fatores ambientais adquiridos químicos ,radiativos ,virais Mudanças no genoma de células somáticas Ativação dos oncogenes promotores de crescimento Inativação dos genes Supressores tumorais Expressão de todos os produtos gênicos alterados E perda dos produtos gênicos normais NEOPLASIA MALIGNA Fatores Geneticos
    29. 31. Gene p53 <ul><li>p53 “sente” a lesão do DNA; induz “arresto em G1” e induz reparo de DNA. </li></ul><ul><li>Células com DNA irreparável são dirigidas a apoptose pelo p53. </li></ul><ul><li>P53 é o “guardião” do genoma. </li></ul><ul><li>Sua perda homozigótica leva a acúmulo de DNA “lesado” que pode resultar em malignidade </li></ul><ul><li>Perda homozigótica do p53 é vista em virtualmente todos os tipos de cancer. </li></ul><ul><li>Mais da metade das células humanas malignas exibem perda do p53 através de testes específicos. </li></ul>
    30. 32. Diferenças entre Células Normais e Cancerosas CÉLULAS CANCEROSAS CÉLULAS NORMAIS <ul><li>Perda da inibição de contato </li></ul><ul><li>Maior secreção de GFs </li></ul><ul><li>Maior expressão de oncogenes </li></ul><ul><li>Perda de genes supressores tumorais </li></ul><ul><li>Expressão de oncogenes rara </li></ul><ul><li>Secreção de GFs intermitente ou coordenada </li></ul><ul><li>Presença de genes supressores tumorais </li></ul>Mitoses Frequentes Núcleo Vaso sanguíneo Células anormais Célula Normal Poucas mitoses
    31. 33. Resumo <ul><li>Lesão do DNA – perda de controle sobre a divisão celular. </li></ul><ul><li>Radiação, agentes químicos e infecciosos são causas conhecidas de cancer. </li></ul><ul><li>O Cancer evolui de forma sequencial adquirindo diferentes lesões no DNA. </li></ul><ul><li>Initiação, Latência, Promoção e Transformação MAligna são estágios reconhecidos de carcinogênese </li></ul><ul><li>Cada característica de malignidade depende de uma característica única do DNA mutado. </li></ul>
    32. 34. TRATAMENTO SISTÊMICO DO CÂNCER
    33. 35. Princípios do Tratamento: <ul><li>Cirurgia </li></ul><ul><li>Quimioterapia </li></ul><ul><li>Radioterapia </li></ul><ul><li>Imunoterapia </li></ul><ul><li>Agentes anti-senso </li></ul><ul><li>Hormônios </li></ul>Instabilidade do DNA Apoptose Morte Celular
    34. 36. Fontes de lesão e consequente Instabilidade do DNA <ul><li>Endógenos </li></ul><ul><ul><li>depurinação, depirimidação, radicais livres de O, metilação, erro de replicação </li></ul></ul><ul><li>Exógenos: físicos </li></ul><ul><ul><li>Radiação ionizante </li></ul></ul><ul><ul><li>Ultravioleta </li></ul></ul><ul><li>Exógenos: biológicos </li></ul><ul><ul><li>Vírus(hepatite B,C, HPV) </li></ul></ul><ul><ul><li>Bacterias( H. pylori ) </li></ul></ul><ul><ul><li>Parasitas( schistosoma ) </li></ul></ul><ul><li>Exógenos: químicos </li></ul><ul><ul><li>Hidrocarbonetos policíclicos </li></ul></ul><ul><ul><li>Compostos nitrosos </li></ul></ul><ul><ul><li>Micotoxinas </li></ul></ul><ul><ul><li>Mutágenos alimentares </li></ul></ul><ul><ul><li>Aminas aromáticas </li></ul></ul><ul><ul><li>Pesticidas </li></ul></ul><ul><ul><li>Aditivos alimentares </li></ul></ul><ul><ul><li>Constituentes alimentares </li></ul></ul><ul><ul><li>Quimioterapia do câncer </li></ul></ul>
    35. 37. Crescimento Tumoral <ul><li>Modelo de Crescimento de Gompertz </li></ul><ul><li>Modelo matemático de expectativa de vida em populações de insetos </li></ul><ul><ul><li>Insustentabilidade de crescimento por instabilidade excessiva? </li></ul></ul>morte Detecção clínica Tempo Número de células 10 9 10 12
    36. 38. Tempo de duplicação de implante de células neoplásicas em cobaias
    37. 39. Curva de Crescimento Celular em Leucemia vs Feto Humano
    38. 40. Error Threshold in Cancer <ul><li>Patamar de sustentabilidade em populações celulares </li></ul><ul><li>Resistência a inibição do crescimento </li></ul><ul><li>Evasão da apoptose </li></ul><ul><li>Imortalização </li></ul><ul><li>Estímulo mitogênico independente </li></ul><ul><li>Angiogênese </li></ul><ul><li>Invasão e metástase </li></ul>
    39. 41. Alvos Moleculares – ciclo celular
    40. 42. Mecanismo de ação de alguns quimioterápicos Microtubule superstabilization Taxoids Topoisomerase I inhibitor Camptothecins Microtubule destabilizer Vinca-alkaloids Dihydrofolate reductase inhibitor Antifolates DNA intercalator Anthrapyrazoles “ Differentiator” Retinoids Depletes glutathione “Resistance reversal” Inhibits alkytransferase “Resistance reversal” Inhibits P-glycoprotein “Resistance reversal” Mechanisms of Action Class
    41. 43. Efetividade da combinação depende de: <ul><li>Prevenção de resistencia clonal </li></ul><ul><li>Ação simultânea em células em proliferação e repouso </li></ul><ul><li>Sinergia bioquímica </li></ul><ul><li>Biodisponibilidade </li></ul><ul><li>Efeito antídoto </li></ul>
    42. 44. Skipper-Schabel-Wilcox Model <ul><li>Modelo log-Kill: mortalidade “logarítmica” </li></ul><ul><ul><li>baseado em observações experimentais sobre os padrões proliferativos dos tumores sob condições “homogêneas”. </li></ul></ul><ul><ul><li>Uma certa dose de droga X reduz de 10 9 células para 10 7 , essa mesma dose irá reduzir de 10 6 para 10 4 ou de 10 2 para 1 célula. (exemplo de 2 log-kill) </li></ul></ul>
    43. 45. Conceito de Delbruck-Luria <ul><ul><li>Bactérias nunca expostas a bacteriófagos desenvolvem mutações espontâneas que as tornam resistentes, de maneira aleatória. Se pequenos clones mutantes se desenvolvem, acabam por se tornar maioria quando a cultura é exposta ao bacteriófago (vírus). 1943. </li></ul></ul>
    44. 46. Mutações em sucessivas gerações
    45. 47. Conceito de Delbruck-Luria <ul><li>O fracasso da quimioterapia se dá basicamente pela presença de células bioquimicamente resistentes aos agentes citotóxicos. </li></ul><ul><li>Se a resistência é adquirida em função da proliferação tumoral (e subsequentes mutações), o tratamento só será eficaz se for iniciado quando o tumor for pequeno o bastante para não ter sofrido ainda as tais mutações “letais”. </li></ul>
    46. 48. Conceito de Delbruck-Luria <ul><ul><li>Portanto mesmo antes de exposto ao agente, o tumor poderá já ser resistente à droga em questão. </li></ul></ul><ul><ul><li>O conceito básico de combinação de drogas, surgido na década de 50, é tido como a única forma possível de erradicação de células cancerosas e é até hoje um princípio fundamental da oncologia clínica. </li></ul></ul>
    47. 49. Modelo de Norton-Simon <ul><li>A regressão de um tumor de crescimento gompertizano é regressão gompertiziana, não exponencial. </li></ul><ul><li>O modelo Norton-Simon sugere que a melhor forma de eliminar populações heterogêneas de células é eliminar as de crescimento acelerado primeiro (e numericamente dominantes), e então a terapia deverá ser dirigida para as células de crescimento mais lento (numericamente inferior) e mais resistentes. </li></ul>Norton, Simon. Can Treat Rev 1975.
    48. 50. Modelo de Norton-Simon F-up A 60 mg/m2 C 600 mg/m2 P 175 mg/m2 (3 h) CRESCIMENTO RÁPIDO CRESCIMENTO LENTO tempo
    49. 51. CALGB 9344 / Intergroup 0148 n = 3121 A: 60 = 75 = 90 mg/m2 P 175 mg/m2 (3 h) RR: Recid: 17% RR: Morte 18% Henderson et al. JCO 2003 Tam em RE (+) Após QT C: 600 mg/m2 F-up
    50. 52. Objetivos terapêuticos <ul><li>Cura </li></ul><ul><li>Sobrevida livre de doença </li></ul><ul><li>Tempo de sobrevida </li></ul><ul><li>Melhor resultado funcional </li></ul><ul><li>Prevenção da recidiva local </li></ul><ul><li>Paliação dos sintomas </li></ul>
    51. 54. Após 5 anos... <ul><li>65 % dos adultos estarão vivos </li></ul><ul><li>79% das crianças estarão vivas </li></ul><ul><ul><li>Nelas 1/4 das mortes futuras estarão realcionadas à sequelas e toxicidades tardias </li></ul></ul><ul><li>Hoje são mais de 10 milhões de americanos.... 3,5% da população... </li></ul><ul><li>e NO BRASIL ? </li></ul>
    52. 55. Custo tardio para os sobreviventes: <ul><li>Funcional : </li></ul><ul><ul><li>fadiga, linfedema; </li></ul></ul><ul><li>Comorbidades : </li></ul><ul><ul><li>osteoporose, diabetes, s. metabólica; </li></ul></ul><ul><li>Órgão específico : </li></ul><ul><ul><li>cardíaco, cognitivo; </li></ul></ul><ul><li>Segunda neoplasia : </li></ul><ul><ul><li>leucemias, câncer de tireóide. </li></ul></ul>
    53. 56. O sucesso... <ul><li>Detecção precoce </li></ul><ul><li>Novas drogas e novos tratamentos </li></ul><ul><li>Terapias combinadas </li></ul><ul><li>Terapia adjuvante ou manutenção prolongadas </li></ul><ul><li>Prevenção de segunda neoplasia </li></ul>
    54. 58. E9487 - Sobrevida por número de fatores de risco em mieloma múltiplo
    55. 59. Quimioterapia adjuvante
    56. 60. Continuum de Tratamento no Câncer de Mama
    57. 61. Paciente típica.... <ul><li>Paciente com vida ativa, 56 anos, sem problemas de saúde </li></ul><ul><li>Diagnóstico de câncer de mama: </li></ul><ul><ul><li>tumor com 2,2 cm, carcinoma ductal G2 </li></ul></ul><ul><ul><li>axila com 1+/14 linfonodos; </li></ul></ul><ul><ul><li>Receptor de estrógenos + </li></ul></ul><ul><ul><li>HER2 negativo </li></ul></ul>
    58. 62. “ ... Aumenta a curabilidade do câncer de mama?” “ ...quando comparado ao tratamento cirúrgico exclusivo...” “ ...o tratamento sistêmico adjuvante...” “ Em pacientes com câncer de mama inicial...” O que eu quero verificar? O que a intervenção pode causar? Qual a principal alternativa para comparar com a Intervenção proposta? Qual a principal intervenção que estou considerando? Descrever um grupo de pacientes “similares” Outcome (resultado) Comparação Intervenção Paciente ou Problema O C I P
    59. 63. Paciente típica, 56 anos
    60. 64. Quimioterapia adjuvante em mama Meta Análise de Quimioterapia Adapted from Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group , 1992. Node negative 0 5 10 years 100 90 80 70 60 50 40 0 Relapse-free survival (%) Treated Control 61.5 54.5 Node positive 38.5 29.8 Node negative 0 5 10 years 100 90 80 70 60 50 40 0 Overall survival (%) Treated Control 67.2 63.2 Node positive 46.6 39.8
    61. 65. “ ... Aumenta a curabilidade do câncer de mama?” “ ...quando comparado ao tratamento com AC...” “ ...o tratamento adjuvante com quimioterapia com DC...” “ Em pacientes com câncer de mama inicial...” O que eu quero verificar? O que a intervenção pode causar? Qual a principal alternativa para comparar com a Intervenção proposta? Qual a principal intervenção que estou considerando? Descrever um grupo de pacientes “similares” Outcome (resultado) Comparação Intervenção Paciente ou Problema O C I P
    62. 66. AC x DC Adjuvante Continuum de Tratamento no Câncer de Mama Jones, JCO, 2009.
    63. 67. “ ... Aumenta a sobrevida do câncer de mama metastático?” “ ...quando comparado ao tratamento usual...” “ ...o tratamento sistêmico com trastuzumab...” “ Em pacientes com câncer de mama metastático Her-2 +...” O que eu quero verificar? O que a intervenção pode causar? Qual a principal alternativa para comparar com a Intervenção proposta? Qual a principal intervenção que estou considerando? Descrever um grupo de pacientes “similares” Outcome (resultado) Comparação Intervenção Paciente ou Problema O C I P
    64. 68. 25 meses mediana Continuum de Tratamento no Câncer de Mama
    65. 69. “ ... Aumenta a sobrevida do câncer de mama metastático em progressão?” “ ...quando comparado ao tratamento usual...” “ ...o tratamento sistêmico de segunda linha com lapatinib...” “ Em pacientes com câncer de mama metastático Her-2 +...” O que eu quero verificar? O que a intervenção pode causar? Qual a principal alternativa para comparar com a Intervenção proposta? Qual a principal intervenção que estou considerando? Descrever um grupo de pacientes “similares” Outcome (resultado) Comparação Intervenção Paciente ou Problema O C I P
    66. 70. 8 meses mediana Continuum de Tratamento no Câncer de Mama
    67. 71. Expressão gênica identificada por subtipos do câncer de mama Perou et al . Nature 2000;406:747-52.
    68. 72. Mamaprint: agrupando genes identificados e seu prognóstico Amsterdam Predictor de 70-genes Evolução baseada Na expressão genética Genes N Engl J Med, Vol 347 (25), Dec. 2002 Van’t Veer, Nature 2002 Aplicada a base de datos com evolução conhecida
    69. 73. Câncer de Mama

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