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Tratamento Sistêmico do Câncer:
       Impacto na Cura



           Internato
      Hospital Regional do
        Vale do Paraíba
          Carlos Frederico Pinto
               HRVP – IOV
                  2009
Pacientes Parecidos
Doenças Diferentes
Caso Clínico A
        • 59 anos, masculino,
        • fumante 1,5 maço
          dia há 40 anos
        • Tosse produtiva
          mais intensa,
          escarro escuro há 15
          dias.
        • Dor torácica
          importante recente
        • Fadiga.
Caso Clínico B
       • 62 anos, masculino,
         revascularizado há 3
         anos.
       • Fumante até cirurgia,
         1 maço/dia há 35
         anos
       • Tosse recente e
         histórico de
         pneumonia há 2
         meses.
Padrões diferentes
        Tipos diferentes de câncer têm
         alterações genéticas diferentes

                   NSCLC          SCLC
 K-ras                35%        0%
 p53                  45%       80%
 Rb                   15%       95%
 p16                  45%      <10%
 Chance de cura       47%      <5%
UC Davis - 1999
Classificação dos animais
  segundo o Imperador.
1. Pertencentes ao Imperador
2. Domáveis
3. Quadrúpedes
4. Parecidos com Moscas
5. Empalhados
6. Mitológicos
7. Que não se incluem nas categorias
  acima.
                 China, século VI A.C.
O ideal

  Todos com o mesmo diagnóstico




                                       Terapia C



     Terapia A             Terapia B
Efeito Individual
              0.2



                          0.4




                    0.3



        0.1
Alguns respondem ao tratamento
O real                Alguns não
                      Alguns apresentam reações adversas




       Todos com o mesmo diagnóstico

 Por que as diferenças nas respostas?
Respeitando as diferenças
 Todos com o mesmo diagnóstico



                           Terapia alternativa
                                 Sem resposta ou
                                  Com toxicidade




                             Terapia padrão
                                 Respondedores não
                            Predispostos à toxicidade
Farmacogenômica:
Todos com o mesmo diagnóstico

                                GCCCGCCTC

                          Terapia alternativa
                                Sem resposta ou
                                 Com toxicidade




                            Terapia padrão
                                Respondedores não
                           Predispostos à toxicidade

                                   GCCCACCTC
Farmacogenômica
Enzima      Frequencia do     Droga
metaboliz   fenótipo de
adora da    metabolismo pobre
droga
CYP 2D6     6.8% Suécia        Codeina
            1% China
CYP 2 C9    3% Reino Unido     Warfarin


CYP 2C19    2.7% EUA brancos   Omeprazol
            14.6% China
            18% Japão

DPD         1% da população    5FU
Terapêutica Molecular
Intervenção Ideal
                                                                Perda
                                                                Terapia Empírica
                                                                Terapia Dirigida
Qualidade




                             Perda por              Perda por
                             Terapia
                           insuficiente             Excesso



            Intervenção                                                 Intervenção
            Insuficiente                  Intervenção                   Excessiva
                                            Ótima
O Grande problema da Oncologia Atual:
     Heterogenicidade Molecular
 (com grande impacto no resultado dos estudos fase III)


• Diagnóstico histológico ainda é o critério
  mais importante de elegibilidade.
• Tumores com histologia indistinta
  demonstram respostas muito diferentes à
  terapia.
• Os tumores sólidos possuem “destinos”
  diferentes de acordo com seu perfil
  molecular?
Como determinar então a eficácia
        do tratamento?
• Testes clínicos:
  – Teste in vitro, in vivo, fase I – II – III ???
  – Empírico
  – Tentativa e erro....
• Descoberta de alvo terapêutico:
  – Mutação específica e droga com ação
    específica nesse sítio.
  – Tentativa e erro
• Outras.....
Causas do câncer:
             lesões genéticas
• Endógenos                   • Exógenos: químicos
  – depurinação,                – hidrocarbonetos
    depirimidação, radicais       policíclicos
    livres de O, metilação,     – compostos nitrosos
    erro de replicação
                                – Micotoxinas
• Exógenos: físicos             – Mutágenos alimentares
  – radiação ionizante
                                – Aminas aromáticas
  – ultravioleta
                                – Pesticidas
• Exógenos: biológicos
                                – Aditivos alimentares
  – Vírus(hepatite B,C,
    HPV                         – Constituentes
  – Bacterias( H. pylori)         alimentares
  – Parasitas(schistosoma)      – Quimioterapia do
                                  câncer
Qual alvo terapêutico?
A CURA DO
CÂNCER DO
FÍGADO:
Caso Clínico C
• 47 anos, feminino
• Histórico de dispepsia crônica,
  “gastrite” noturna, acorda de
  madrugada com dor.
• Histórico familiar de doença péptica
• EDA prévia: pangastrite (BIOPSIA ?),
  tratada com bloqueador H2
Bloqueador H2 em úlcera malígna

                    10 dias




          30 dias
H. pylori e
Câncer de Estômago
A Cura para o Malt-Limphoma :
Tratamento adjuvante em
     Câncer Gástrico
Qual alvo terapêutico?
Câncer Colorretal
Mutações sequências em Colon




 EPITÉLIO   DISPLASIA   MODERADA/   IN SITU   INVASOR
 NORMAL                  SEVERA
Estágios do Câncer de Colon
SOBREVIDA EM CANCER
         COLORRETAL
  • Doença precoce, localizada:
                 90% em 5 anos
  • Doença com disseminação regional
  para outros órgãos ou linfonodos:
                  65% em 5 anos
  • Doença metastática:
                  8% em 5 anos
ACS, 2001
Aula 2 E 3  Hrvp Internato 2009
Mosaic Update, JCO, 2009




                      > 75%
X-ACT e MOSAIC: Sobrevida em
    Estágio III (comparação cruzada)
Probabilidade estimada
                                        Capecitabina (n = 1.004)
    1,0                                                             X-ACT
                                        Bolus 5-FU/LV (n = 983)
                                        FOLFOX (n = 672)
                                                                    MOSAIC
                                        LV5FU2 (n = 675)
    0,8



    0,6



    0,4
          0     1   2    3    4     5   6      7      8
                             Anos
População ITT                                          Twelves et al, ASCO GI 2008
                                                       and Associated Presentation
Fatores prognósticos
• Estágio patológico
• Grau histológico
• CEA pré-cirurgia
• Expressão de TS
  – marcador de sensibilidade ao
    tratamento - esquemas alternativos ?
• Cromossomo DCC/18q (LOH)
  – estágio II (?) - negativo
Outros Fatores Prognósticos

• Invasão Angiolinfática:
  – em 10 estudos (análise univariada)
    mostrou afetar negativamente o
    prognóstico, há um certo consenso....
• Invasão perineural:
  – potencial fator
• MSI – H BOM PROGNÓSTICO
  – erro de reparo(RER), positivo quando
    >30%
Resultados de sobrevida
            INT-0089
Linfonodos   #dissec   SG 5anos   Benefício

N0             1-10      73           14%
               >20       87
N1             1-10      67           23%
               >20       90
N2             1-10      51           20%
               >20       71
Modelo derivado de estimativas de sobrevida
                           em
         5 anos com cirurgia + terapia adjuvante
Linfonodos       T    Baixo Grau       Alto Grau
                      C + QT           C + QT
0 linfonodos     T3   74     82        70      79
                 T4   63     74        57      70
                 T1-2 71     81        67      77
1- 4 lnfds +     T3   53     66        46      61
                 T4   37     53        30      46
                 T1-2 51     64        44      59
>4 lnfds +       T3   27     44        21      37
                 T4   13     27        9       21
Caso Clínico
• 66 anos, masculino
• Constipação crônica, queixa de diarréia
  ocasional após período de constipação.
• Fezes e gazes fétidos, desconforto
  abdominal.
• Avaliação médica
          colonoscopia flexivel:
  –Tumor a 8 cm da borda anal
Rotina diagnóstica

• Suspeita
  – Toque retal e pesquisa de sangue
   oculto nas fezes
  – Colonoscopia
  – Biopsia de lesões detectadas
• Pré operatório
  – Rx tórax
  – TC de abdome e pelve
  – EX lab: H/P, função renal/hepática
  – Urina
  – CEA
ANATOMIA DO RETO
                                            Valva de Houston superior
 Porção                                         esquerda
              cm da
   do       borda anal
  reto                                                  Valva de Houston
                                                        média direita
 1/3 sup         15
                                                              Peritôneo

                      11           Ampola
1/3 médio                                                   Valva de Houston
                                     do
                                                            inferior esquerda
                                    Reto



                           7
 1/3 inf


                               2

                                                           Borda Anal
Definição de Câncer de Reto
 • Colon versus RETO
   – COLON: tumor além de 12 cm do ânus,
     por sigmoidoscopia rígida
   – RETO: tumor com 12 cm ou menos do
     ânus, por sigmoidoscopia rígida
 • Outras definições(?):
   – término da taenia colis
   – deflexão peritoneal

                           NCI Guidelines 2000, JNCI, 2001
Disseminação de Câncer de
          Reto
 • Ao diagnóstico, 25% dos cânceres de
 colon se infiltraram através da parede
 intestinal.
 • No câncer de reto, 50-70% dos
 pacientes terão extensão através da
 parede e 50-60% terão metástases
 linfonodais
Objetivos Terapêticos em
    Câncer de Reto
   –Controle local
   –Sobrevida
   –Preservação e função
                   esfincteriana
   –Qualidade de Vida
Margens de ressecção

•   Proximal
•   Distal
•   Mesentérica
•   Radial
    – aplicável para qualquer segmento
      intestinal não completamente
      encapsulado pela serosa:
      • colon ascendente    • reto alto
      • colon descendente   • reto
Significado Prognóstico do
 Envolvimento da Serosa

         Sobrevida   Sobrevida
          5 anos     em meses

pT4a         49%         58,2
pT4b         43%         46,2
pT4aM1       12%         22,7
pT4bM1        0%         15,5
Margem Radial (CRM)
• A CRM deve ser considerada positiva
    quando:
  – a extensão do tumor medir entre 0 a 1 mm da
    margem cirúrgica

  CRM > 2 mm     recidiva local : 6%
  CRM < 2 mm     recidiva local : 16%
  CRM < 1 mm     recidiva local : 38%
Cirurgia
• Critérios:
  – definição anatômica do reto
  – margem cirúrgica
  – excisão do mesoreto
• Excisão local
• Preservação do Esfíncter
• Amputação abdominoperineal
• Terapia neoadjuvante
Preoperative RT combined with TME for
       resectable Rectal Câncer
         NEJM 345:638, 2001
• 1805 pacientes, 1653 ressecções
curativas

                 TME+RT            TME

Sobrevida            82%            81%
Recidiva Local       2,4%          8,2%
TME vs TME+RT
Objetivos Terapêticos em
    Câncer de Reto
–Controle local
             > Radioterapia (TME)
–Sobrevida
             > Quimioterapia
–Preservação e função
 esfincteriana
             > RT+QT
–Qualidade de Vida
             > Tto Neoadjuvante
Terapia Préoperatória em Câncer de
         Reto com Indicação de ABP

              #    T3    Conserv.   Recidiva     SG      Função
                   %         %        Local %            Esfinc.%


MSKCC         36   86         77       17        64(5)      85
MSKCC         20   100        85        0        100(2)      -
Montpellier   37   32         63        8        83(2)       71
NSABP R03     22   100        2              -       -       -
Valentini     81   100        66       10        -           94
Lyon R90-01   34   62         44        12       72(5)       78
Estudos Adjuvantes de Reto
           EC T3, N1-2, M0

GITSG      277   C x MF x RT+MF     RT+MF 59% 5a SG
7175                                Cont 43%
NCCTG      204   MF>RT+FU>MF        RT+QT 63% 7a SG
79-47-51         vs RT              RT       48% 7a
NSABP      555   C x RT x MOF       MOF 52% 5 a SLD
R-01                                RT e Ctr 42%
GITSG      210  RT+FU> FU x         FU 69% 3a DLS
7189            RT+MF>MF            MF 45%
NCCTG      453 MF>RTFU>MF x         MF não é superior
86-47-51        FU>RTFU>FU          FU infusional > bolus
INT 0114   1792 FU + LCV x FU lev   sem diferenças
Recomendações do NCCN para
monitoramento pós tratamento
• Exame físico + TR + PSOF x 3m, por 2 anos;
    depois a cada 6 m até 5 anos.
• H/P, Bioq x 3m por 2 anos, X 6m até 5 anos.
• Se CEA elevado: repetir a cada 6 meses por
    2 anos, anual até 5 anos
• Rx tórax: anual por 5 anos
• Tc Abdome: x 6 meses por 2 anos,
                   anual até 5 anos
• Colonoscopia: anual x 2. A cada 3 anos se
                             normal.
CÂNCER COLORRETAL
 Primeira indicação de recidiva tumoral
Investigação                             N. de pacientes

Exame Clínico                                     7 (21%)
CEA                                             22 (67%)
TC do abdome                                         2 (6%)
TC do pulmão                                         1 (3%)
Scan de fígado/baço                                  0 (0%)
Pielografia Venosa                                   0 (0%)
Enema Baritado                                       0 (0%)
Scan ósseo                                           0 (0%)

                      Kelly CJ, Daly JM. Cancer. 1992;70:1397-1408.
Qual alvo terapêutico?
Caso D1: LHLO, 33 anos, Masc
• 10/2002
  – Tiroidectomia total + esv funcional
  – Carcinoma papilífero GII, multifocal, 8lfn+
  – Supressão adjuvante T4
• 11/2002
  – RAI 100mCi com captação residual 1,7% cervical
    anterior
• 06/2005
  – RAI Captação cervical anterior 1,5%
• 03/2006
  – RAI sem captação
Estratificação de Risco
Carcinoma Papilífero de Tireóide
             Baixo        Intermediário       Alto
   Idade      <45 a                         > 45a
   Sexo      Mulher                        Homem
Tamanho      <4 cm             Mix          >4 cm
Extensão Intraglandular                   Extragland
    Grau      Baixo                          Alto
Meta dist   Ausente                       presente
Caso D2: LHLO, 33 anos, Masc
• 06/2008
  – TG 121,0 estimulada
  – TSH 182,2
  – Ac anti TG <20
• 06/2008
  – RAI com estímulo de TSH endógeno negativa
• 08/2008
  – FDG-PET: negativa, sem áreas metabólicas
    anômalas
  – FDG-PET com estímulo de TSH(??)
Aula 2 E 3  Hrvp Internato 2009
Aula 2 E 3  Hrvp Internato 2009
PET-CT X RAI & Metástases




Robbins et al. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91(2):498–505
FDG X Estágio Clínico




Robbins et al. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91(2):498–505
Aula 2 E 3  Hrvp Internato 2009
Aula 2 E 3  Hrvp Internato 2009
FFT: Caso Clínico
•   Até onde chegamos?
•   Quais são as decisões importantes?
•   Quais as perguntas críticas?
•   Onde estão as respostas?

• Se eu sei o que perguntar, qual a melhor
  decisão e onde estão as respostas, o que
  está faltando?
Câncer de
 Testículo
Chances de Cura em
 Câncer de Testículo

• Estágio I     ~100%
• Estágio II     >90%
• Estágio III    70%
Quimioterapia em Não
Seminoma EC I e II(< 5 cm)

                     Marcador/
                      Cirurgia
                                     Seguimento
   Após LRP              -/-
                                               Recidiva*
   VIP                   -/+
   TIP                               PEB x 2
Alta Dose                +/-
                                     PEB x 3 ou 4*
              recidiva
                         Follow up
Seminoma Recidivado
• Biopsia: Recidiva como não seminoma é
  possível
• Sarcoidose e câncer de testículo têm
  associação frequente
• 1% a 4% dos pacientes desenvolvem
  tumor no outro testículo, síncrono ou
  metacrônico
Qual alvo terapêutico?
Vírus e câncer
• O câncer de colo uterino sempre
  foi reconhecido como doença
  sexualmente transmitida.
• 1976     DNA de HPV em 90%
  dos casos.
• 2007     Vacina aprovada para
  uso clínico nos EUA
• O câncer de colo uterino é uma
  DST !!!!
   – Muitas mulheres HPV + nunca
     desenvolvem carcinoma, sugerindo
     a necessidade de eventos adicionais
     no desenvolvimento das neoplasias.
Vacina para o câncer de colo
           uterino
• Eficaz contra o HPV 6,11, 16, 18
• Reduz em 90% o aparecimento de
  verrugas vaginais
• Reduz em 70% o aparecimento de
  câncer de colo do útero
• Indicada para jovens e mulheres entre
  12 e 26 anos
• 3 doses : 0, 2 e 6 meses.
A CURA DO
CÂNCER DO
 COLO DO
  ÚTERO:
Evolução da Radioquimioterapia

    Anos 80:          Sobrevida: 94 vs 53%
Hydrea + RT vs RT
                                Vantagem da Hydrea
          Anos 90: RT + :
       Hydrea vs Misonidasole                    Mortalidade
                                                  e recidiva
                       Anos 90: RT + :        favorável à CDDP
                     Hydrea vs FU+CDDP

     Qual o melhor                     Anos 90/00: RT + CDDP:
     esquema de                        6 estudos confirmando a
       CDDP?                     eficácia na redução de recidiva local
                                      e de metástases à distância
Colo de Útero Estágio IB

            Volume tumoral, status linfonodal e
             sobrevida em CEC de colo uterino
Volume                   % metastases                       sobrevida
 mm3                        pélvicas                         5 anos %

<500                             0                           100
500-1499                         12                          83
1500-3499                        22                          82
3500-6499                        27                          80
6500-10000                       40                          77
Lohe (1978), Zander(1981), Baltzer(1982), Burghardt(1991)
Cisplatin, radiation and adjuvant hysterectomy
      for bulky stage IB cervical carcinoma
                               Keys et al, NEJM 1999
Cisplatina+fluorouracil+
     radioterapia e CEC
• Resultados similares em quase todos
  os CECs
• Tratamento equivalente à cirurgia em:
  – CEC IB +    DE COLO UTERINO
  – CEC III +   DE CABEÇA E PESCOÇO
  – CEC I +     DE CANAL ANAL
  – CEC II +    DE ESÔFAGO
  – CEC IIB +   DE PULMÃO
Fig 1. Improvement in overall survival with concurrent
chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for head and
                      neck cancers




                 Salama, J. K. et al. J Clin Oncol; 25:4118-4126 2007

Copyright © American Society of Clinical Oncology
Finalmente...
• Quais são as decisões importantes?
• Quais as perguntas críticas?
• Onde estão as respostas?

• Se eu sei o que perguntar, qual a melhor
  decisão e onde estão as respostas, o que
  está faltando?
• O que mais pode dar errado?
Qual alvo terapêutico?
Impacto da Duração do Tratamento
Impacto da anemia

 The importance of hemoglobin
  levels during radiotherapy for
     carcinoma of the cervix
Michelle Grogan, M.D. 1, Gillian M. Thomas, B.Sc., M.D. 1
   *, Iris Melamed, Ph.D. 2 , Frances L. W. Wong, M.D. 3,
     Robert G. Pearcey, M.D. 4, Paul K. Joseph, M.D. 5,
     Lorraine Portelance, M.D. 6, Juanita Crook, M.D. 7,
                    Keith D. Jones, M.D.
                          Cancer 86(8): 1528-1536; 1999.
Patient survival by hemoglobin
 (Hgb) level at presentation
Queda da hemoglobina durante o
    tratamento e sobrevida




Figure 6. The effect on survival of a fall in hemoglobin level during radiotherapy (patients with
hemoglobin 120 g/L). Lines labeled A-C indicate patient groups: Group A, hemoglobin < 110 g/L (n =
11 patients); Group B, hemoglobin 110-119 g/L (n = 71 patients); Group C, hemoglobin 120 g/L (n =
226 patients).
Fim
• Quais são as decisões importantes?
• Quais as perguntas críticas?
• Onde estão as respostas?

• Se eu sei o que perguntar, qual a
  melhor decisão e onde estão as
  respostas, o que está faltando?
• O que mais pode dar errado?
Fim
• Quais são as decisões importantes?
• Quais as perguntas críticas?
• Onde estão as respostas?

• O que é necessário para um
  tratamento adequado?
• Como garantir que o tratamento está
  surtindo efeito?
Pacientes Parecidos
Doenças Diferentes
Próxima Aula...
Tratamento Sistêmico do Câncer:
  Quando a cura não é o alvo…



           Internato
      Hospital Regional do
        Vale do Paraíba
          Carlos Frederico Pinto
               HRVP – IOV
                  2009
Aula 2 E 3  Hrvp Internato 2009
Por que o tratamento ainda
não funciona como esperado?
Mutações sequências em Colon




 EPITÉLIO   DISPLASIA   MODERADA/   IN SITU   INVASOR
 NORMAL                  SEVERA
Mutações em
sucessivas
gerações
A Visão Unificada do Câncer

                                Displasia
    Epitélio    Displasia                           Câncer        Câncer           Fim da
                                Moderada
    normal      moderada                            Invasor      metastático        Vida
                                / Severa


                                                                            •   Cuidados
                                                                                de suporte
                                                       •   Quimioterapia e
•    Dieta saudável     •   Quimioprevenção                radioterapia
•    Exercícios físicos •   Intervenção dietética      •   Intervenção dietética
•    Eliminar TABACO •      Eliminar TABACO            •   Eliminar TABACO
•    Reduzir álcool     •   Estilo de vida             •   Cuidados de suporte
                            saudável
Consequências do uso incorreto
     de um equipamento
                              Muito forte ou
                               muito fraca
                 Resposta   Tipo errado ou na
                  errada       hora errada

                 Resposta           Robusta e
        USO                 ???     confiável
     INCORRETO    correta
                   Sem            Segura
                 resposta     (falha segura)
                              Desgaste ínutil
                   Lesão no
      Lesão ao   equipamento
       usuário
      Ou em                 Temporária ou
     terceiros               Permanente
Caso Clínico 1
• PGC, 40 anos, branca, psicóloga, solteira, tabagista.
  G1P1, peso atual 60 kg(normal 66kg)
• Primeira visita 08/03/04
• Queixa de tumor cervical há 1 mês, com rouquidão +
  dispnéia progressivas.
• Fixação da laringe ao exame clínico + massa FSCD,
  sem outras alterações clínicas ao exame físico
• ECOG=2, perda de 6 kg (10%), fadiga, hiporexia
• Procurou cirurgião que biopsiou lesão de tireóide:
   Carcinoma Indiferenciado de Tiróide.
Caso Clínico 1 – Tomografia inicial
Caso Clínico 1
• Encaminhada para início tratamento em
  caráter urgente
• Avaliada pelo oncologista e
  radioterapêuta:

  – Proposto quimioterapia semanal com
    Taxol e Radioterapia concomitante
Caso Clínico 1 – exames inicias
• Hemograma normal
• Função
    – Renal: Creatinina e uréia normais
    – Hepática: TGO, TGP, GGT e Bilirrubinas normais
    – FA e DHL elevadas
•   Calcitonina    987,00 ng/ml
•   Tireoglobulina 7,33 ng/ml
•   CEA 13,3 mg/ml
•   Catecolaminas e metanefrinas normais
Caso Clínico 1
• Carcinoma Medular de Tireóide
  – Esporádico
  – Hereditário: associado a MEN 2A ou B ou
    familiar, associados ao RET
    • Feocromocitoma
  – Marcadores:
    • Calcitonina: útil no rastreamento de doença
      subclinica e seguimento
    • CEA: seguimento
    • Somatostatina
    • Afastar feocromocitoma (metanefrinas e
      catecolaminas)
Caso Clínico 1 - Imunoperoxidase
•   CAM S2            Positivo
•   CD 45             Negativo
•   Cromogranina A    Positivo
•   Sinaptofisina     Positivo
•   Tireoglobulina    Negativo
•   Calcitonina       Positivo

• CARCINOMA MEDULAR DE TIREÓIDE
Caso Clínico 1 - Imunoperoxidase




 HE
Caso Clínico 1 - evolução
• Resposta clínica ao tratamento
• Ganho de peso, ECOG=0, atividade
  normal.
• Radioterapia completa : 45Gy, mantido
  quimioterapia com Taxol semanal
• Proposto cirurgia radical julho 2004*
• Mantida em quimioterapia isolada de
  Março 2004 à Setembro 2005
Caso Clínico 1 – evolução 2
• Setembro 2005:
  – fadiga, perda de peso(12 kg), ECOG= 2 ½, dor em
    hipocôndrio direito, hiporexia e náusea.
• Novos Exames (Set/Out 2005):
  –   Calcitonina:      1.262,0
  –   Tireoglobulina:   8,44
  –   CEA:              14,2
  –   Enolase:          19,4 (12,5)
  –   Tomografia:       metástases hepáticas
                        recidiva locoregional extensa
Caso Clínico 1
• Tratamento quimioterápico:
  – Dacarbazina
  – Doxorrubicina
  – Ciclofosfamida
  – Fluorouracil
  – Paclitaxel
  – Cisplatina
Caso Clínico 1
• Proposta nova quimioterapia:
  – CBDCA + VP16 x 6 ciclos
• Completou 5º ciclo em fevereiro de 2006
  – Ganho de peso 5 kg, ECOG = 0-1, melhora
    da disposição, atividade ½ período, principal
    toxicidade: anemia.
  – Exames de controle:
    • Estabilização do volume tumoral mediastinal
    • Estabilização(redução ?) das lesões hepáticas
Caso Clínico 1 – TCs 2006
• Foto
Caso Clínico 1 – TCs 2006
Caso Clínico 1 - Octreoscan
Caso Clínico 1 – Março 2006
• Captação extensa em mediastino superior
  sugestiva de PNET ou
  Carcinoma Medular de Tireóide
• Que Fazer?
  – Manter quimioterapia
  – Trocar quimioterapia
• Trocada por 5FU + DTIC com
  estabilização até dezembro de 2007 !!!
• Insuficiência Respiratória em Jan 2008
Caso Clínico
• 82 anos, hipertenso e
  obeso, dieta e hábitos de
  vida irregulares, sem maior
  comorbidade, ativo e
  levando vida normal,
  distúrbios urinários leves.
• PSA = 17,98 ng/ml
• Biopsia prostática:
  adenocarcinoma,
   Gleason 4+3
• US:
  próstata heterogênea, 55g
Will Whitmore, MSKCC
            1963-1986
Is treatment sufficient for those in
        whom it is necessary,

               And

Is treament necessary for those in
        whom it is sufficient?
5 condições polêmicas
• Tratamento inicial ideal:
    – Prostatectomia X radioterapia
•   Recidiva bioquímica
•   Bloqueio androgênico +/- Radioterapia
•   Quimioterapia
•   Para quem precisa de tratamento,
     o tratamento é seguro o bastante?
Alternativas para a Privação
                Androgênica:
               Intermitente vs Contínua
• Opções de tratamento extremamente limitadas para
  pacientes com doença avançada ou metastática.
• Supressão androgênica
   – Alivia sintomas;
   – Reduz PSA;
   – Associada a toxicidade considerável;
   – Maior risco de mortalidade cardíaca(>65 anos).
• A duplicação do tumor avançado é lenta, mas a resposta
  inicial é usualmente
ASCO 2007 # 5015
Terapia Intermitente
Terapia Intermitente:
• Terapia intermitente não é inferior ao bloqueio
  contínuo na doença avançada
• Qualidade de vida melhor?
  (~40% do tempo sem tratamento)
• Pacientes com massa tumoral menor
  beneficiaram-se mais
• ASCO 2006 E 2007:
    Temos 3 estudos randomizados com
    >1000 pacientes suportando a terapia
      intermitente na doença avançada
Integração terapêutica
• ADT adjuvante para alto risco deve ser
  superior a 6 meses (36 meses?)
• ADT intermitente para doença avançada é
  equivalente a ADT contínuo
• Cuidado com a síndrome metabólica em
  pacientes acima de 65 anos:
    tratar menos pode ser tratar melhor
• Atenção para a supressão androgênica
  efetiva:
           ≥ 65 anos ou < 65 anos
Qual a alternativa ideal?

     ADT       X    Risco Cardíaco
• O período de “supressão androgênica”
  após RT + 6 meses de ADT aumenta com
  a idade do homem
• Podemos selecionar pacientes candidatos
  a ADT contínua para redução do risco de
  Mortalidade por Câncer de Próstata se
  aumento de mortalidade cardíaca:
  – Jovem, Gleason alto, PSA alto.
TERAPIA DE PRIVAÇÃO
          ANDROGÊNICA

HIPERGLICEMIA                  RESISTÊNCIA
                                À INSULINA

                Complicações
                 metabólicas
                   da ADT


SÍNDROME
                               DISLIPIDEMIA
METABÓLICA
CaPSURE
• Registro de pacientes   • Fup mediano 4 anos
  com câncer de           • Idade mediana 64
  próstata localizado
                            anos
• 3636 tratados com
  cirurgia, RT,           • 735 receberam ADT
  braquiterapia,          • Duração mediana da
  crioterapia, com ou       ADT: 4,1 m
  sem ADT                   (de 2 a 33 meses)
• Protocolo de ADT
  determinado pelo
  local de tratamento
CaPSURE
CaPSURE
CaPSURE
Sugestão atual de seguimento para
        paciente em ADT
                                Avaliação
                                trimestral

                      glicose                      lipídios

                                             Se anormal referir
  100-125 mg/dl                 >126 mg/dl
                                              para tratamento

Testar tolerância à
                                REFERIR
     Glicose

  2h > 200mg/dl

    REFERIR
Efeitos tardios cardiovasculares em
           tumores de testículo
Hipogonadismo                        • Síndrome Metabólica
   – Normozoospermia em                –     Hipertensão
     apenas 38%
                                       –     Dislipidemia
                                       –     Excesso de cortisol
                                       –     Resistência à insulina
                    Diminuição da      –     Ganho de peso
                   densidade óssea


                                                Morbidade
                                              cardiovascular
Quimioterapia
                            Lesão cardíaca
                                Direta
                              Endotelial
Continuum de Tratamento no
Câncer de Mama
Continuum de Tratamento no
Câncer de Mama
25 meses mediana




Continuum de Tratamento no
Câncer de Mama
8 meses mediana




Continuum de Tratamento no
Câncer de Mama
Câncer de Mama




       Continuum de Tratamento no
       Câncer de Mama
Caso Clínico
• 60 anos, atividade profissional
  intensa, boa saúde.
• Consumidor ocasional de
  Viagra...(???)
• PSA em elevação (120 dias)
  1,2        1,8        3,6 ng/ml
• Biopsia prostática:
  adenocarcinoma
          Gleason 3+3             Robert De Niro se recusou a
• US: próstata 22g                mudar seus planos por
                                     causa da doença.
                                     BBC 21/10/2003.
Radioterapia ou prostatectomia
             radical?
• Vies da idade
  – Quem vai melhor?
    Jovem     cirurgia
    Idoso ou frágil    RT
• Viés do objetivo (endpoint):
  – Progressão bioquímica favorece RT
     • NADIR DA RT: ATÉ 2 ANOS – slope
  – Progressão da PR mais facilmente
    identificada
     • NADIR DA PR: 2 MESES
RT versus PR
• Estudo Observacional SEER, 59.876 pacientes entre
  50 e 79 anos (Yao, Lancet 1993)
• Sobrevida específica em 10 anos após RT ou RP
• Sobrevida doença especifica em 10 anos similar
  seguindo RP, RT ou seguimento ativo para pacientes
  com tumores bem diferenciados.
• Para tumores de grau intermediário e alto, a RP foi
  significativamente melhor (RT tradicional):

                    Baixo Intermediário   Alto Grau

   RP (%)            90         87          67
   RT (%)            91         76          53
   WW (%)            93         77          45
Prostatectomia Radical
  Vantagens                                         Desvantagens
  • Remoção definitiva do                           • Cirurgia de grande porte
    tumor                                                – Sangramento
  • Dependente de estágio                                – Anestesia geral – epidural
  • Permite estagiamento                            •   Incontinência
    patológico                                      •   Disfunção erétil
  • Melhor determinação de                          •   Complicações intestinais
    prognóostico                                    •   Estenose de anastomose
  • Preservação de nervo,                           •   Pós operatório
    transplante de nervo
  • Impacto psicológico
Eastham JA, Scardino PT. Campbell’s Urology. 8th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders;
2002:3080,3091,3126.
Dillioglugil O, et al. J Urol. 1997;157:1760-1767.
Braquiterapia
 Vantagens                                                Desvantagens
 • Eficácia similar ao                                    • Sintomas urinários
   EBRT e a PR (à 10                                      • Desconforto retal
   anos)                                                  • Edema
 • Procedimento                                           • Disfunção erétil
   completo em 1                                          • Migração das sementes
   procedimento                                           • Variabilidade da duração
                                                            do efeito
 • Ambulatorial                                           • Anestesia
 • Alta dose de radiação                                  • Resultado de longo prazo
   em um único período                                      ainda pendente
D’Amico, AV, et al. Campbell’s Urology. 8th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3158.
Grimm PD, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001;51:31-40.
Beyer DC, et al. Radiother Oncol. 2000;57:263-267.
Blasko JC, et al. Radiother Oncol. 2000;57;273-278.
Braquiterapia
Qualidade de Vida no Longo Prazo

              • Avaliação de QoL do CaPSURE
              • 1269 pacientes com seguimento de 4 anos
              • Tipos de tratamento:
                      – Prostatectomia Radical (RP): n = 757
                      – Braquiterapia (BT): n = 219
                      – Radioterapia Externa (EBRT): n = 154
                      – BT e EBRT: n = 75
                      – Ablação hormonal primária n = 64


Huang GJ, et al. 2007 ASCO Prostate Cancer Symposium. Abstract 111.
Qualidade de Vida no Longo Prazo
             • Função urinária pior na RP vs outros nos primeiros anos
             • Função urinária com incômodo similar aos 4 anos para
                   RP, BT e EBRT
             • Função urinária e intestinal pior para todos exceto RP
                   nos primeiros anos, recuperação até 4 anos
             • Para todos os tratamentos, o impacto é pior em pacientes
                   mais velhos
             • Terapia hormonal está associada ao maior impacto
                   negativo na qualidade de vida em geral

Huang GJ, et al. 2007 ASCO Prostate Cancer Symposium. Abstract 111.
Caso Clinico Próstata
• Prostatectomia radical: jovem, ativo,
  baixa morbidade e risco cirúrgico,
  retorno a atividade em até 2 semanas
• Laudo Patológico:
  Tumor confinado à próstata, bilateral
  (T2c), Gleason final 3+3
• PSA pós operatório: 0,0 ng/dl
Caso Clínico
• Biopsia:
  – Carcinoma transicional papilífero da bexiga Grau III
    com Invasão Muscular
• Estagiamento:
  – TC abdome com doença intra vesical exclusiva, sem
    adenomegalias em cadeias para-aórticas
  – TC tórax nódulo subpleural (?) PET-CT
  – Cintigrafia óssea normal

  Estagiamento clínico T2N0M0
Caso Clínico PET-CT
Caso Clínico– PET-CT
Caso Clínico
• Proposto tratamento neoadjuvante
  – Gemzar (1000mg/m2 D1e 8) + Paraplatin
    (5AUC D1) a cada 21 dias
  – Melhora progressiva do clearance:
    • 2º ciclo: Ureia = 35,0 Creat = 1,3
      Clear = 59 ml/min
    • 3º ciclo: Ureia = 37,0 Creat = 1,0
      Clear = 78 ml/min
    • TC controle do nódulo pulmonar -> PET-CT
Caso Clínico
• Remissão Completa radiológica
• Cistectomia radical em 27/12/04
  – Amostragem de linfonodos livres de neoplasia
  – Remissão patológica completa, cistite
    crônica, ausência de neoplasia residual
  – Próstata e vesículas seminais sem alterações
  – Neo-bexiga
Caso Clínico
• Junho de 2005
  – Nódulo subcutâneo em dorso com 2cm
  – Edema de membro inferior direito 2+/4+
  – Reestagiamento:
    • TC tórax inalterada, nódulo subpleural
    • TC abdome/pelve: aglomerado ganglionar
      retroperitoneal e em ilíacos à direita
  – Biopsia de nódulo subcutâneo: neoplasia
    maligna de pequenas células
Caso Clínico : recidiva
• Tc jun 05
Caso Clínico – Lesão Subcutânea




         HE      Cromogranina
Caso Clínico
• Imunoperoxidase de nódulo subcutâneo:
  – Citoqueratina 20:   Negativo
  – Citoqueratina 7 :   Positivo
  – Cromogranina:       Positivo
  – Sinaptofisina:      Positivo
  – PSA:                Negativo
  – CD45:               Negativo
  – Ki-67:              45%
Caso Clínico - Revisão A
• Imuno Bexiga




                                  cromogranina




   cromogranina


                  sinaptofisina
Caso Clínico - Revisão B
Caso Clínico
• Tratamento proposto (jul/05):
  – CDDP + Etoposide + G-CSF
  – Realizou 4 ciclos
• Regressão de doença em pelve, RP ?
• Piora da função renal – CDDP -> CBDCA
• Após 2º ciclo de CBCDA + Etoposide
  houve progressão local
• Seguida de progressão no SNC em
  dez/06 e deterioração clínica
Aula 2 E 3  Hrvp Internato 2009
A MUTIINSTIT. OUTCOME AND PROGNOSTIC FACTOR
 ANALYSIS OF RADIOSURGERY FOR RESECTABLE
            SINGLE BRAIN METASTASE
        Auchter R, Lamond JP, Alexander III E,
     Int J Radiat Oncol Biol Phys 35: 27-35, 1996


   – 122 pcts com metástase única tratado com
     radiocirurgia e WBR
   – Critérios de elegibilidade = Patchell et al
   – Critérios: ressecavel, KPS > 70
   – Boost de RS antes ou depois WBR
   – Dose periférica mediana 17 Gy
   – Dose WBR mediana 37.5 Gy
Auchter R, et al
– Resultados : RS + WBRT para metástases
  Solitárias
– Sobrevida mediana 56 semanas
– Sobrevida 1 ano 53%,
– Sobrevida 2 anos 30%
– Recidiva local 14 %
– Recidiva à distancia 22%
– Duração mediana do KPS > 50% foi de 11
  meses
Recidiva Local e à Distancia
                 recidiva morte sobrevida
               local dist neurol mediana
WBR            50 % 20 % 50 % 15 - 20
Cirurgia       50 % 40 % 45 %     40
Cirurgia
+ WBR         10-20%   20 %   15 %   40
Radiocirurgia
+WBR            15%    20 %   25 %   55
TRATAMENTO DAS METÁSTASES
     INTRACRANIANAS

      NENHUM
             ESTEROIDES
                RADIOTERAPIA
      CIRURGIA + RADIOTERAPIA
      RADIOCIRURGIA + RADIOTERAPIA

  0     10     20    30   40    50
      Sobrevida em Semanas
Linfomas indolentes
Stanford 1960-2003
• Linfomas Foliculares G1 e G2 tratados
  entre 1960-2003 em Stanford
• 4 eras de tratamento:
  –   1960-75
  –   1976-86
  –   1987-96
  –   1997-2003


                     Tan et al Blood 2007 110: Abs 3428
Stanford 1960-2003
• Sobrevida Mediana: 12,6 anos
  de 1334 pacientes.
• Melhora de SG entre eras :
  – 1-2 (1960-1985): 11,2 anos
  – 3-4 (1986–2003): 18,4 anos, p<0.001.
• Maior benefício em pacientes com menos de 60
  anos e em estágios avançados
• Rituximab (pacientes que usaram):
  1 (1%), 2 (8%), 3 (23%), 4 (42%) .

                           Tan et al Blood 2007 110: Abs 3428
Sobrevida global para subgrupo:
 Folicular ou Manto: R-QT OK!!




              Schultz, et al. JNCI 2007;99:706.
Meta-análise: R-QT OK !!




            Schultz, et al. JNCI 2007;99:706.
Ganho de Sobrevida com
    R-CVP vs CVP




           Marcus et al. JCO 26:4579-4586; 2008
Resumo da evidência




         Benefício absoluto de sobrevida
                            entre 5 e 13%
GIST
STI571 – GIST – paciente “zero”




                 Joensuu et al NEJM 344(14) : 1052 - 2001
STI571 – GIST – paciente “zero”



            HE


           Ki67


           CD117

                   Joensuu et al NEJM 344(14) : 1052 - 2001
Aula 2 E 3  Hrvp Internato 2009
Aula 2 E 3  Hrvp Internato 2009
Valor preditivo das mutações
Aula 2 E 3  Hrvp Internato 2009
Estudos “Adjuvantes” em Pacientes
    com Metástases Hepáticas
• EORTC 40983
  – FOLFOX + cirurgia vs cirurgia apenas
  – Endpoit primário: SLR 3 anos, ressecabilidade
  – 350 pacientes já incluidos
• CLOCC
  – FOLFOX +/- ARF para doença irressecável
• NCCTG/NSABP
  – É necessário tratamento HAI com tratamento
    sistêmico ótimo?
  – Cape/OXL adjuvante
     +/- FUdR HAI
Alberts: FOLFOX para pacientes com
  metástases hepáticas (ASCO 2003)
• 42 pacientes com avaliação cirúrgica para
  “ressecção sub-ótima”
• FOLFOX4
• Resposta = 62%
• 17 tentativas de ressecção, 14 completas
• 59% dos ressecados recidivaram
• Sobrevida Mediana = 31,4 meses
Sobrevida Mediana de acordo com a
    exposição aos 3 agentes principais

Autor     Ano      % pcts        OS
                  c/ 3 drogas    (m)

Saltz      2000     5%           14,8
Douillard 2000     16%           17,4
DeGramont 2000     29%           16,2
Giacchetti 2000    60%           19,4
Tournigand 2001    68%           21,0
Grothey    2002    75%           21,4
Tendência da Sobrevida Mediana no
  Câncer de Colorretal Avançado
Sequência racional para redução
       do risco de toxicidade à oxaliplatina
                                 Fase de
         Fase de             Manutenção ou               Fase de
         indução           Livre de tratamento          Re-indução
                                                       OXALIPLATINA
                                   5-FU/LV               5-FU/LV
                                     BEV                   BEV

      OXALIPLATINA                                     OXALIPLATINA
        5-FU/LV                      BEV                 5-FU/LV
          BEV                                             CETUX

                               Intervalo de            OXALIPLATINA
                               Tratamento*               5-FU/LV


                   Toxicidade ou             Progressão ou
                   Pré-planejada             Pré-planejada

 * Observar resultados do OPTIMOX2
Grothey, ASCO 2007
A Visão Unificada do Câncer

                                Displasia
    Epitélio    Displasia                           Câncer        Câncer           Fim da
                                Moderada
    normal      moderada                            Invasor      metastático        Vida
                                / Severa


                                                                            •   Cuidados
                                                                                de suporte
                                                       •   Quimioterapia e
•    Dieta saudável     •   Quimioprevenção                radioterapia
•    Exercícios físicos •   Intervenção dietética      •   Intervenção dietética
•    Eliminar TABACO •      Eliminar TABACO            •   Eliminar TABACO
•    Reduzir álcool     •   Estilo de vida             •   Cuidados de suporte
                            saudável
Aula 2 E 3  Hrvp Internato 2009

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  • 1. Tratamento Sistêmico do Câncer: Impacto na Cura Internato Hospital Regional do Vale do Paraíba Carlos Frederico Pinto HRVP – IOV 2009
  • 3. Caso Clínico A • 59 anos, masculino, • fumante 1,5 maço dia há 40 anos • Tosse produtiva mais intensa, escarro escuro há 15 dias. • Dor torácica importante recente • Fadiga.
  • 4. Caso Clínico B • 62 anos, masculino, revascularizado há 3 anos. • Fumante até cirurgia, 1 maço/dia há 35 anos • Tosse recente e histórico de pneumonia há 2 meses.
  • 5. Padrões diferentes Tipos diferentes de câncer têm alterações genéticas diferentes NSCLC SCLC K-ras 35% 0% p53 45% 80% Rb 15% 95% p16 45% <10% Chance de cura 47% <5% UC Davis - 1999
  • 6. Classificação dos animais segundo o Imperador. 1. Pertencentes ao Imperador 2. Domáveis 3. Quadrúpedes 4. Parecidos com Moscas 5. Empalhados 6. Mitológicos 7. Que não se incluem nas categorias acima. China, século VI A.C.
  • 7. O ideal Todos com o mesmo diagnóstico Terapia C Terapia A Terapia B
  • 8. Efeito Individual 0.2 0.4 0.3 0.1
  • 9. Alguns respondem ao tratamento O real Alguns não Alguns apresentam reações adversas Todos com o mesmo diagnóstico Por que as diferenças nas respostas?
  • 10. Respeitando as diferenças Todos com o mesmo diagnóstico Terapia alternativa Sem resposta ou Com toxicidade Terapia padrão Respondedores não Predispostos à toxicidade
  • 11. Farmacogenômica: Todos com o mesmo diagnóstico GCCCGCCTC Terapia alternativa Sem resposta ou Com toxicidade Terapia padrão Respondedores não Predispostos à toxicidade GCCCACCTC
  • 12. Farmacogenômica Enzima Frequencia do Droga metaboliz fenótipo de adora da metabolismo pobre droga CYP 2D6 6.8% Suécia Codeina 1% China CYP 2 C9 3% Reino Unido Warfarin CYP 2C19 2.7% EUA brancos Omeprazol 14.6% China 18% Japão DPD 1% da população 5FU
  • 14. Intervenção Ideal Perda Terapia Empírica Terapia Dirigida Qualidade Perda por Perda por Terapia insuficiente Excesso Intervenção Intervenção Insuficiente Intervenção Excessiva Ótima
  • 15. O Grande problema da Oncologia Atual: Heterogenicidade Molecular (com grande impacto no resultado dos estudos fase III) • Diagnóstico histológico ainda é o critério mais importante de elegibilidade. • Tumores com histologia indistinta demonstram respostas muito diferentes à terapia. • Os tumores sólidos possuem “destinos” diferentes de acordo com seu perfil molecular?
  • 16. Como determinar então a eficácia do tratamento? • Testes clínicos: – Teste in vitro, in vivo, fase I – II – III ??? – Empírico – Tentativa e erro.... • Descoberta de alvo terapêutico: – Mutação específica e droga com ação específica nesse sítio. – Tentativa e erro • Outras.....
  • 17. Causas do câncer: lesões genéticas • Endógenos • Exógenos: químicos – depurinação, – hidrocarbonetos depirimidação, radicais policíclicos livres de O, metilação, – compostos nitrosos erro de replicação – Micotoxinas • Exógenos: físicos – Mutágenos alimentares – radiação ionizante – Aminas aromáticas – ultravioleta – Pesticidas • Exógenos: biológicos – Aditivos alimentares – Vírus(hepatite B,C, HPV – Constituentes – Bacterias( H. pylori) alimentares – Parasitas(schistosoma) – Quimioterapia do câncer
  • 19. A CURA DO CÂNCER DO FÍGADO:
  • 20. Caso Clínico C • 47 anos, feminino • Histórico de dispepsia crônica, “gastrite” noturna, acorda de madrugada com dor. • Histórico familiar de doença péptica • EDA prévia: pangastrite (BIOPSIA ?), tratada com bloqueador H2
  • 21. Bloqueador H2 em úlcera malígna 10 dias 30 dias
  • 22. H. pylori e Câncer de Estômago
  • 23. A Cura para o Malt-Limphoma :
  • 24. Tratamento adjuvante em Câncer Gástrico
  • 27. Mutações sequências em Colon EPITÉLIO DISPLASIA MODERADA/ IN SITU INVASOR NORMAL SEVERA
  • 29. SOBREVIDA EM CANCER COLORRETAL • Doença precoce, localizada: 90% em 5 anos • Doença com disseminação regional para outros órgãos ou linfonodos: 65% em 5 anos • Doença metastática: 8% em 5 anos ACS, 2001
  • 31. Mosaic Update, JCO, 2009 > 75%
  • 32. X-ACT e MOSAIC: Sobrevida em Estágio III (comparação cruzada) Probabilidade estimada Capecitabina (n = 1.004) 1,0 X-ACT Bolus 5-FU/LV (n = 983) FOLFOX (n = 672) MOSAIC LV5FU2 (n = 675) 0,8 0,6 0,4 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Anos População ITT Twelves et al, ASCO GI 2008 and Associated Presentation
  • 33. Fatores prognósticos • Estágio patológico • Grau histológico • CEA pré-cirurgia • Expressão de TS – marcador de sensibilidade ao tratamento - esquemas alternativos ? • Cromossomo DCC/18q (LOH) – estágio II (?) - negativo
  • 34. Outros Fatores Prognósticos • Invasão Angiolinfática: – em 10 estudos (análise univariada) mostrou afetar negativamente o prognóstico, há um certo consenso.... • Invasão perineural: – potencial fator • MSI – H BOM PROGNÓSTICO – erro de reparo(RER), positivo quando >30%
  • 35. Resultados de sobrevida INT-0089 Linfonodos #dissec SG 5anos Benefício N0 1-10 73 14% >20 87 N1 1-10 67 23% >20 90 N2 1-10 51 20% >20 71
  • 36. Modelo derivado de estimativas de sobrevida em 5 anos com cirurgia + terapia adjuvante Linfonodos T Baixo Grau Alto Grau C + QT C + QT 0 linfonodos T3 74 82 70 79 T4 63 74 57 70 T1-2 71 81 67 77 1- 4 lnfds + T3 53 66 46 61 T4 37 53 30 46 T1-2 51 64 44 59 >4 lnfds + T3 27 44 21 37 T4 13 27 9 21
  • 37. Caso Clínico • 66 anos, masculino • Constipação crônica, queixa de diarréia ocasional após período de constipação. • Fezes e gazes fétidos, desconforto abdominal. • Avaliação médica colonoscopia flexivel: –Tumor a 8 cm da borda anal
  • 38. Rotina diagnóstica • Suspeita – Toque retal e pesquisa de sangue oculto nas fezes – Colonoscopia – Biopsia de lesões detectadas • Pré operatório – Rx tórax – TC de abdome e pelve – EX lab: H/P, função renal/hepática – Urina – CEA
  • 39. ANATOMIA DO RETO Valva de Houston superior Porção esquerda cm da do borda anal reto Valva de Houston média direita 1/3 sup 15 Peritôneo 11 Ampola 1/3 médio Valva de Houston do inferior esquerda Reto 7 1/3 inf 2 Borda Anal
  • 40. Definição de Câncer de Reto • Colon versus RETO – COLON: tumor além de 12 cm do ânus, por sigmoidoscopia rígida – RETO: tumor com 12 cm ou menos do ânus, por sigmoidoscopia rígida • Outras definições(?): – término da taenia colis – deflexão peritoneal NCI Guidelines 2000, JNCI, 2001
  • 41. Disseminação de Câncer de Reto • Ao diagnóstico, 25% dos cânceres de colon se infiltraram através da parede intestinal. • No câncer de reto, 50-70% dos pacientes terão extensão através da parede e 50-60% terão metástases linfonodais
  • 42. Objetivos Terapêticos em Câncer de Reto –Controle local –Sobrevida –Preservação e função esfincteriana –Qualidade de Vida
  • 43. Margens de ressecção • Proximal • Distal • Mesentérica • Radial – aplicável para qualquer segmento intestinal não completamente encapsulado pela serosa: • colon ascendente • reto alto • colon descendente • reto
  • 44. Significado Prognóstico do Envolvimento da Serosa Sobrevida Sobrevida 5 anos em meses pT4a 49% 58,2 pT4b 43% 46,2 pT4aM1 12% 22,7 pT4bM1 0% 15,5
  • 45. Margem Radial (CRM) • A CRM deve ser considerada positiva quando: – a extensão do tumor medir entre 0 a 1 mm da margem cirúrgica CRM > 2 mm recidiva local : 6% CRM < 2 mm recidiva local : 16% CRM < 1 mm recidiva local : 38%
  • 46. Cirurgia • Critérios: – definição anatômica do reto – margem cirúrgica – excisão do mesoreto • Excisão local • Preservação do Esfíncter • Amputação abdominoperineal • Terapia neoadjuvante
  • 47. Preoperative RT combined with TME for resectable Rectal Câncer NEJM 345:638, 2001 • 1805 pacientes, 1653 ressecções curativas TME+RT TME Sobrevida 82% 81% Recidiva Local 2,4% 8,2%
  • 49. Objetivos Terapêticos em Câncer de Reto –Controle local > Radioterapia (TME) –Sobrevida > Quimioterapia –Preservação e função esfincteriana > RT+QT –Qualidade de Vida > Tto Neoadjuvante
  • 50. Terapia Préoperatória em Câncer de Reto com Indicação de ABP # T3 Conserv. Recidiva SG Função % % Local % Esfinc.% MSKCC 36 86 77 17 64(5) 85 MSKCC 20 100 85 0 100(2) - Montpellier 37 32 63 8 83(2) 71 NSABP R03 22 100 2 - - - Valentini 81 100 66 10 - 94 Lyon R90-01 34 62 44 12 72(5) 78
  • 51. Estudos Adjuvantes de Reto EC T3, N1-2, M0 GITSG 277 C x MF x RT+MF RT+MF 59% 5a SG 7175 Cont 43% NCCTG 204 MF>RT+FU>MF RT+QT 63% 7a SG 79-47-51 vs RT RT 48% 7a NSABP 555 C x RT x MOF MOF 52% 5 a SLD R-01 RT e Ctr 42% GITSG 210 RT+FU> FU x FU 69% 3a DLS 7189 RT+MF>MF MF 45% NCCTG 453 MF>RTFU>MF x MF não é superior 86-47-51 FU>RTFU>FU FU infusional > bolus INT 0114 1792 FU + LCV x FU lev sem diferenças
  • 52. Recomendações do NCCN para monitoramento pós tratamento • Exame físico + TR + PSOF x 3m, por 2 anos; depois a cada 6 m até 5 anos. • H/P, Bioq x 3m por 2 anos, X 6m até 5 anos. • Se CEA elevado: repetir a cada 6 meses por 2 anos, anual até 5 anos • Rx tórax: anual por 5 anos • Tc Abdome: x 6 meses por 2 anos, anual até 5 anos • Colonoscopia: anual x 2. A cada 3 anos se normal.
  • 53. CÂNCER COLORRETAL Primeira indicação de recidiva tumoral Investigação N. de pacientes Exame Clínico 7 (21%) CEA 22 (67%) TC do abdome 2 (6%) TC do pulmão 1 (3%) Scan de fígado/baço 0 (0%) Pielografia Venosa 0 (0%) Enema Baritado 0 (0%) Scan ósseo 0 (0%) Kelly CJ, Daly JM. Cancer. 1992;70:1397-1408.
  • 55. Caso D1: LHLO, 33 anos, Masc • 10/2002 – Tiroidectomia total + esv funcional – Carcinoma papilífero GII, multifocal, 8lfn+ – Supressão adjuvante T4 • 11/2002 – RAI 100mCi com captação residual 1,7% cervical anterior • 06/2005 – RAI Captação cervical anterior 1,5% • 03/2006 – RAI sem captação
  • 56. Estratificação de Risco Carcinoma Papilífero de Tireóide Baixo Intermediário Alto Idade <45 a > 45a Sexo Mulher Homem Tamanho <4 cm Mix >4 cm Extensão Intraglandular Extragland Grau Baixo Alto Meta dist Ausente presente
  • 57. Caso D2: LHLO, 33 anos, Masc • 06/2008 – TG 121,0 estimulada – TSH 182,2 – Ac anti TG <20 • 06/2008 – RAI com estímulo de TSH endógeno negativa • 08/2008 – FDG-PET: negativa, sem áreas metabólicas anômalas – FDG-PET com estímulo de TSH(??)
  • 60. PET-CT X RAI & Metástases Robbins et al. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91(2):498–505
  • 61. FDG X Estágio Clínico Robbins et al. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91(2):498–505
  • 64. FFT: Caso Clínico • Até onde chegamos? • Quais são as decisões importantes? • Quais as perguntas críticas? • Onde estão as respostas? • Se eu sei o que perguntar, qual a melhor decisão e onde estão as respostas, o que está faltando?
  • 66. Chances de Cura em Câncer de Testículo • Estágio I ~100% • Estágio II >90% • Estágio III 70%
  • 67. Quimioterapia em Não Seminoma EC I e II(< 5 cm) Marcador/ Cirurgia Seguimento Após LRP -/- Recidiva* VIP -/+ TIP PEB x 2 Alta Dose +/- PEB x 3 ou 4* recidiva Follow up
  • 68. Seminoma Recidivado • Biopsia: Recidiva como não seminoma é possível • Sarcoidose e câncer de testículo têm associação frequente • 1% a 4% dos pacientes desenvolvem tumor no outro testículo, síncrono ou metacrônico
  • 70. Vírus e câncer • O câncer de colo uterino sempre foi reconhecido como doença sexualmente transmitida. • 1976 DNA de HPV em 90% dos casos. • 2007 Vacina aprovada para uso clínico nos EUA • O câncer de colo uterino é uma DST !!!! – Muitas mulheres HPV + nunca desenvolvem carcinoma, sugerindo a necessidade de eventos adicionais no desenvolvimento das neoplasias.
  • 71. Vacina para o câncer de colo uterino • Eficaz contra o HPV 6,11, 16, 18 • Reduz em 90% o aparecimento de verrugas vaginais • Reduz em 70% o aparecimento de câncer de colo do útero • Indicada para jovens e mulheres entre 12 e 26 anos • 3 doses : 0, 2 e 6 meses.
  • 72. A CURA DO CÂNCER DO COLO DO ÚTERO:
  • 73. Evolução da Radioquimioterapia Anos 80: Sobrevida: 94 vs 53% Hydrea + RT vs RT Vantagem da Hydrea Anos 90: RT + : Hydrea vs Misonidasole Mortalidade e recidiva Anos 90: RT + : favorável à CDDP Hydrea vs FU+CDDP Qual o melhor Anos 90/00: RT + CDDP: esquema de 6 estudos confirmando a CDDP? eficácia na redução de recidiva local e de metástases à distância
  • 74. Colo de Útero Estágio IB Volume tumoral, status linfonodal e sobrevida em CEC de colo uterino Volume % metastases sobrevida mm3 pélvicas 5 anos % <500 0 100 500-1499 12 83 1500-3499 22 82 3500-6499 27 80 6500-10000 40 77 Lohe (1978), Zander(1981), Baltzer(1982), Burghardt(1991)
  • 75. Cisplatin, radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma Keys et al, NEJM 1999
  • 76. Cisplatina+fluorouracil+ radioterapia e CEC • Resultados similares em quase todos os CECs • Tratamento equivalente à cirurgia em: – CEC IB + DE COLO UTERINO – CEC III + DE CABEÇA E PESCOÇO – CEC I + DE CANAL ANAL – CEC II + DE ESÔFAGO – CEC IIB + DE PULMÃO
  • 77. Fig 1. Improvement in overall survival with concurrent chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for head and neck cancers Salama, J. K. et al. J Clin Oncol; 25:4118-4126 2007 Copyright © American Society of Clinical Oncology
  • 78. Finalmente... • Quais são as decisões importantes? • Quais as perguntas críticas? • Onde estão as respostas? • Se eu sei o que perguntar, qual a melhor decisão e onde estão as respostas, o que está faltando? • O que mais pode dar errado?
  • 80. Impacto da Duração do Tratamento
  • 81. Impacto da anemia The importance of hemoglobin levels during radiotherapy for carcinoma of the cervix Michelle Grogan, M.D. 1, Gillian M. Thomas, B.Sc., M.D. 1 *, Iris Melamed, Ph.D. 2 , Frances L. W. Wong, M.D. 3, Robert G. Pearcey, M.D. 4, Paul K. Joseph, M.D. 5, Lorraine Portelance, M.D. 6, Juanita Crook, M.D. 7, Keith D. Jones, M.D. Cancer 86(8): 1528-1536; 1999.
  • 82. Patient survival by hemoglobin (Hgb) level at presentation
  • 83. Queda da hemoglobina durante o tratamento e sobrevida Figure 6. The effect on survival of a fall in hemoglobin level during radiotherapy (patients with hemoglobin 120 g/L). Lines labeled A-C indicate patient groups: Group A, hemoglobin < 110 g/L (n = 11 patients); Group B, hemoglobin 110-119 g/L (n = 71 patients); Group C, hemoglobin 120 g/L (n = 226 patients).
  • 84. Fim • Quais são as decisões importantes? • Quais as perguntas críticas? • Onde estão as respostas? • Se eu sei o que perguntar, qual a melhor decisão e onde estão as respostas, o que está faltando? • O que mais pode dar errado?
  • 85. Fim • Quais são as decisões importantes? • Quais as perguntas críticas? • Onde estão as respostas? • O que é necessário para um tratamento adequado? • Como garantir que o tratamento está surtindo efeito?
  • 88. Tratamento Sistêmico do Câncer: Quando a cura não é o alvo… Internato Hospital Regional do Vale do Paraíba Carlos Frederico Pinto HRVP – IOV 2009
  • 90. Por que o tratamento ainda não funciona como esperado?
  • 91. Mutações sequências em Colon EPITÉLIO DISPLASIA MODERADA/ IN SITU INVASOR NORMAL SEVERA
  • 93. A Visão Unificada do Câncer Displasia Epitélio Displasia Câncer Câncer Fim da Moderada normal moderada Invasor metastático Vida / Severa • Cuidados de suporte • Quimioterapia e • Dieta saudável • Quimioprevenção radioterapia • Exercícios físicos • Intervenção dietética • Intervenção dietética • Eliminar TABACO • Eliminar TABACO • Eliminar TABACO • Reduzir álcool • Estilo de vida • Cuidados de suporte saudável
  • 94. Consequências do uso incorreto de um equipamento Muito forte ou muito fraca Resposta Tipo errado ou na errada hora errada Resposta Robusta e USO ??? confiável INCORRETO correta Sem Segura resposta (falha segura) Desgaste ínutil Lesão no Lesão ao equipamento usuário Ou em Temporária ou terceiros Permanente
  • 95. Caso Clínico 1 • PGC, 40 anos, branca, psicóloga, solteira, tabagista. G1P1, peso atual 60 kg(normal 66kg) • Primeira visita 08/03/04 • Queixa de tumor cervical há 1 mês, com rouquidão + dispnéia progressivas. • Fixação da laringe ao exame clínico + massa FSCD, sem outras alterações clínicas ao exame físico • ECOG=2, perda de 6 kg (10%), fadiga, hiporexia • Procurou cirurgião que biopsiou lesão de tireóide: Carcinoma Indiferenciado de Tiróide.
  • 96. Caso Clínico 1 – Tomografia inicial
  • 97. Caso Clínico 1 • Encaminhada para início tratamento em caráter urgente • Avaliada pelo oncologista e radioterapêuta: – Proposto quimioterapia semanal com Taxol e Radioterapia concomitante
  • 98. Caso Clínico 1 – exames inicias • Hemograma normal • Função – Renal: Creatinina e uréia normais – Hepática: TGO, TGP, GGT e Bilirrubinas normais – FA e DHL elevadas • Calcitonina 987,00 ng/ml • Tireoglobulina 7,33 ng/ml • CEA 13,3 mg/ml • Catecolaminas e metanefrinas normais
  • 99. Caso Clínico 1 • Carcinoma Medular de Tireóide – Esporádico – Hereditário: associado a MEN 2A ou B ou familiar, associados ao RET • Feocromocitoma – Marcadores: • Calcitonina: útil no rastreamento de doença subclinica e seguimento • CEA: seguimento • Somatostatina • Afastar feocromocitoma (metanefrinas e catecolaminas)
  • 100. Caso Clínico 1 - Imunoperoxidase • CAM S2 Positivo • CD 45 Negativo • Cromogranina A Positivo • Sinaptofisina Positivo • Tireoglobulina Negativo • Calcitonina Positivo • CARCINOMA MEDULAR DE TIREÓIDE
  • 101. Caso Clínico 1 - Imunoperoxidase HE
  • 102. Caso Clínico 1 - evolução • Resposta clínica ao tratamento • Ganho de peso, ECOG=0, atividade normal. • Radioterapia completa : 45Gy, mantido quimioterapia com Taxol semanal • Proposto cirurgia radical julho 2004* • Mantida em quimioterapia isolada de Março 2004 à Setembro 2005
  • 103. Caso Clínico 1 – evolução 2 • Setembro 2005: – fadiga, perda de peso(12 kg), ECOG= 2 ½, dor em hipocôndrio direito, hiporexia e náusea. • Novos Exames (Set/Out 2005): – Calcitonina: 1.262,0 – Tireoglobulina: 8,44 – CEA: 14,2 – Enolase: 19,4 (12,5) – Tomografia: metástases hepáticas recidiva locoregional extensa
  • 104. Caso Clínico 1 • Tratamento quimioterápico: – Dacarbazina – Doxorrubicina – Ciclofosfamida – Fluorouracil – Paclitaxel – Cisplatina
  • 105. Caso Clínico 1 • Proposta nova quimioterapia: – CBDCA + VP16 x 6 ciclos • Completou 5º ciclo em fevereiro de 2006 – Ganho de peso 5 kg, ECOG = 0-1, melhora da disposição, atividade ½ período, principal toxicidade: anemia. – Exames de controle: • Estabilização do volume tumoral mediastinal • Estabilização(redução ?) das lesões hepáticas
  • 106. Caso Clínico 1 – TCs 2006 • Foto
  • 107. Caso Clínico 1 – TCs 2006
  • 108. Caso Clínico 1 - Octreoscan
  • 109. Caso Clínico 1 – Março 2006 • Captação extensa em mediastino superior sugestiva de PNET ou Carcinoma Medular de Tireóide • Que Fazer? – Manter quimioterapia – Trocar quimioterapia • Trocada por 5FU + DTIC com estabilização até dezembro de 2007 !!! • Insuficiência Respiratória em Jan 2008
  • 110. Caso Clínico • 82 anos, hipertenso e obeso, dieta e hábitos de vida irregulares, sem maior comorbidade, ativo e levando vida normal, distúrbios urinários leves. • PSA = 17,98 ng/ml • Biopsia prostática: adenocarcinoma, Gleason 4+3 • US: próstata heterogênea, 55g
  • 111. Will Whitmore, MSKCC 1963-1986 Is treatment sufficient for those in whom it is necessary, And Is treament necessary for those in whom it is sufficient?
  • 112. 5 condições polêmicas • Tratamento inicial ideal: – Prostatectomia X radioterapia • Recidiva bioquímica • Bloqueio androgênico +/- Radioterapia • Quimioterapia • Para quem precisa de tratamento, o tratamento é seguro o bastante?
  • 113. Alternativas para a Privação Androgênica: Intermitente vs Contínua • Opções de tratamento extremamente limitadas para pacientes com doença avançada ou metastática. • Supressão androgênica – Alivia sintomas; – Reduz PSA; – Associada a toxicidade considerável; – Maior risco de mortalidade cardíaca(>65 anos). • A duplicação do tumor avançado é lenta, mas a resposta inicial é usualmente
  • 114. ASCO 2007 # 5015 Terapia Intermitente
  • 115. Terapia Intermitente: • Terapia intermitente não é inferior ao bloqueio contínuo na doença avançada • Qualidade de vida melhor? (~40% do tempo sem tratamento) • Pacientes com massa tumoral menor beneficiaram-se mais • ASCO 2006 E 2007: Temos 3 estudos randomizados com >1000 pacientes suportando a terapia intermitente na doença avançada
  • 116. Integração terapêutica • ADT adjuvante para alto risco deve ser superior a 6 meses (36 meses?) • ADT intermitente para doença avançada é equivalente a ADT contínuo • Cuidado com a síndrome metabólica em pacientes acima de 65 anos: tratar menos pode ser tratar melhor • Atenção para a supressão androgênica efetiva: ≥ 65 anos ou < 65 anos
  • 117. Qual a alternativa ideal? ADT X Risco Cardíaco • O período de “supressão androgênica” após RT + 6 meses de ADT aumenta com a idade do homem • Podemos selecionar pacientes candidatos a ADT contínua para redução do risco de Mortalidade por Câncer de Próstata se aumento de mortalidade cardíaca: – Jovem, Gleason alto, PSA alto.
  • 118. TERAPIA DE PRIVAÇÃO ANDROGÊNICA HIPERGLICEMIA RESISTÊNCIA À INSULINA Complicações metabólicas da ADT SÍNDROME DISLIPIDEMIA METABÓLICA
  • 119. CaPSURE • Registro de pacientes • Fup mediano 4 anos com câncer de • Idade mediana 64 próstata localizado anos • 3636 tratados com cirurgia, RT, • 735 receberam ADT braquiterapia, • Duração mediana da crioterapia, com ou ADT: 4,1 m sem ADT (de 2 a 33 meses) • Protocolo de ADT determinado pelo local de tratamento
  • 123. Sugestão atual de seguimento para paciente em ADT Avaliação trimestral glicose lipídios Se anormal referir 100-125 mg/dl >126 mg/dl para tratamento Testar tolerância à REFERIR Glicose 2h > 200mg/dl REFERIR
  • 124. Efeitos tardios cardiovasculares em tumores de testículo Hipogonadismo • Síndrome Metabólica – Normozoospermia em – Hipertensão apenas 38% – Dislipidemia – Excesso de cortisol – Resistência à insulina Diminuição da – Ganho de peso densidade óssea Morbidade cardiovascular Quimioterapia Lesão cardíaca Direta Endotelial
  • 125. Continuum de Tratamento no Câncer de Mama
  • 126. Continuum de Tratamento no Câncer de Mama
  • 127. 25 meses mediana Continuum de Tratamento no Câncer de Mama
  • 128. 8 meses mediana Continuum de Tratamento no Câncer de Mama
  • 129. Câncer de Mama Continuum de Tratamento no Câncer de Mama
  • 130. Caso Clínico • 60 anos, atividade profissional intensa, boa saúde. • Consumidor ocasional de Viagra...(???) • PSA em elevação (120 dias) 1,2 1,8 3,6 ng/ml • Biopsia prostática: adenocarcinoma Gleason 3+3 Robert De Niro se recusou a • US: próstata 22g mudar seus planos por causa da doença. BBC 21/10/2003.
  • 131. Radioterapia ou prostatectomia radical? • Vies da idade – Quem vai melhor? Jovem cirurgia Idoso ou frágil RT • Viés do objetivo (endpoint): – Progressão bioquímica favorece RT • NADIR DA RT: ATÉ 2 ANOS – slope – Progressão da PR mais facilmente identificada • NADIR DA PR: 2 MESES
  • 132. RT versus PR • Estudo Observacional SEER, 59.876 pacientes entre 50 e 79 anos (Yao, Lancet 1993) • Sobrevida específica em 10 anos após RT ou RP • Sobrevida doença especifica em 10 anos similar seguindo RP, RT ou seguimento ativo para pacientes com tumores bem diferenciados. • Para tumores de grau intermediário e alto, a RP foi significativamente melhor (RT tradicional): Baixo Intermediário Alto Grau RP (%) 90 87 67 RT (%) 91 76 53 WW (%) 93 77 45
  • 133. Prostatectomia Radical Vantagens Desvantagens • Remoção definitiva do • Cirurgia de grande porte tumor – Sangramento • Dependente de estágio – Anestesia geral – epidural • Permite estagiamento • Incontinência patológico • Disfunção erétil • Melhor determinação de • Complicações intestinais prognóostico • Estenose de anastomose • Preservação de nervo, • Pós operatório transplante de nervo • Impacto psicológico Eastham JA, Scardino PT. Campbell’s Urology. 8th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3080,3091,3126. Dillioglugil O, et al. J Urol. 1997;157:1760-1767.
  • 134. Braquiterapia Vantagens Desvantagens • Eficácia similar ao • Sintomas urinários EBRT e a PR (à 10 • Desconforto retal anos) • Edema • Procedimento • Disfunção erétil completo em 1 • Migração das sementes procedimento • Variabilidade da duração do efeito • Ambulatorial • Anestesia • Alta dose de radiação • Resultado de longo prazo em um único período ainda pendente D’Amico, AV, et al. Campbell’s Urology. 8th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3158. Grimm PD, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001;51:31-40. Beyer DC, et al. Radiother Oncol. 2000;57:263-267. Blasko JC, et al. Radiother Oncol. 2000;57;273-278.
  • 136. Qualidade de Vida no Longo Prazo • Avaliação de QoL do CaPSURE • 1269 pacientes com seguimento de 4 anos • Tipos de tratamento: – Prostatectomia Radical (RP): n = 757 – Braquiterapia (BT): n = 219 – Radioterapia Externa (EBRT): n = 154 – BT e EBRT: n = 75 – Ablação hormonal primária n = 64 Huang GJ, et al. 2007 ASCO Prostate Cancer Symposium. Abstract 111.
  • 137. Qualidade de Vida no Longo Prazo • Função urinária pior na RP vs outros nos primeiros anos • Função urinária com incômodo similar aos 4 anos para RP, BT e EBRT • Função urinária e intestinal pior para todos exceto RP nos primeiros anos, recuperação até 4 anos • Para todos os tratamentos, o impacto é pior em pacientes mais velhos • Terapia hormonal está associada ao maior impacto negativo na qualidade de vida em geral Huang GJ, et al. 2007 ASCO Prostate Cancer Symposium. Abstract 111.
  • 138. Caso Clinico Próstata • Prostatectomia radical: jovem, ativo, baixa morbidade e risco cirúrgico, retorno a atividade em até 2 semanas • Laudo Patológico: Tumor confinado à próstata, bilateral (T2c), Gleason final 3+3 • PSA pós operatório: 0,0 ng/dl
  • 139. Caso Clínico • Biopsia: – Carcinoma transicional papilífero da bexiga Grau III com Invasão Muscular • Estagiamento: – TC abdome com doença intra vesical exclusiva, sem adenomegalias em cadeias para-aórticas – TC tórax nódulo subpleural (?) PET-CT – Cintigrafia óssea normal Estagiamento clínico T2N0M0
  • 142. Caso Clínico • Proposto tratamento neoadjuvante – Gemzar (1000mg/m2 D1e 8) + Paraplatin (5AUC D1) a cada 21 dias – Melhora progressiva do clearance: • 2º ciclo: Ureia = 35,0 Creat = 1,3 Clear = 59 ml/min • 3º ciclo: Ureia = 37,0 Creat = 1,0 Clear = 78 ml/min • TC controle do nódulo pulmonar -> PET-CT
  • 143. Caso Clínico • Remissão Completa radiológica • Cistectomia radical em 27/12/04 – Amostragem de linfonodos livres de neoplasia – Remissão patológica completa, cistite crônica, ausência de neoplasia residual – Próstata e vesículas seminais sem alterações – Neo-bexiga
  • 144. Caso Clínico • Junho de 2005 – Nódulo subcutâneo em dorso com 2cm – Edema de membro inferior direito 2+/4+ – Reestagiamento: • TC tórax inalterada, nódulo subpleural • TC abdome/pelve: aglomerado ganglionar retroperitoneal e em ilíacos à direita – Biopsia de nódulo subcutâneo: neoplasia maligna de pequenas células
  • 145. Caso Clínico : recidiva • Tc jun 05
  • 146. Caso Clínico – Lesão Subcutânea HE Cromogranina
  • 147. Caso Clínico • Imunoperoxidase de nódulo subcutâneo: – Citoqueratina 20: Negativo – Citoqueratina 7 : Positivo – Cromogranina: Positivo – Sinaptofisina: Positivo – PSA: Negativo – CD45: Negativo – Ki-67: 45%
  • 148. Caso Clínico - Revisão A • Imuno Bexiga cromogranina cromogranina sinaptofisina
  • 149. Caso Clínico - Revisão B
  • 150. Caso Clínico • Tratamento proposto (jul/05): – CDDP + Etoposide + G-CSF – Realizou 4 ciclos • Regressão de doença em pelve, RP ? • Piora da função renal – CDDP -> CBDCA • Após 2º ciclo de CBCDA + Etoposide houve progressão local • Seguida de progressão no SNC em dez/06 e deterioração clínica
  • 152. A MUTIINSTIT. OUTCOME AND PROGNOSTIC FACTOR ANALYSIS OF RADIOSURGERY FOR RESECTABLE SINGLE BRAIN METASTASE Auchter R, Lamond JP, Alexander III E, Int J Radiat Oncol Biol Phys 35: 27-35, 1996 – 122 pcts com metástase única tratado com radiocirurgia e WBR – Critérios de elegibilidade = Patchell et al – Critérios: ressecavel, KPS > 70 – Boost de RS antes ou depois WBR – Dose periférica mediana 17 Gy – Dose WBR mediana 37.5 Gy
  • 153. Auchter R, et al – Resultados : RS + WBRT para metástases Solitárias – Sobrevida mediana 56 semanas – Sobrevida 1 ano 53%, – Sobrevida 2 anos 30% – Recidiva local 14 % – Recidiva à distancia 22% – Duração mediana do KPS > 50% foi de 11 meses
  • 154. Recidiva Local e à Distancia recidiva morte sobrevida local dist neurol mediana WBR 50 % 20 % 50 % 15 - 20 Cirurgia 50 % 40 % 45 % 40 Cirurgia + WBR 10-20% 20 % 15 % 40 Radiocirurgia +WBR 15% 20 % 25 % 55
  • 155. TRATAMENTO DAS METÁSTASES INTRACRANIANAS NENHUM ESTEROIDES RADIOTERAPIA CIRURGIA + RADIOTERAPIA RADIOCIRURGIA + RADIOTERAPIA 0 10 20 30 40 50 Sobrevida em Semanas
  • 157. Stanford 1960-2003 • Linfomas Foliculares G1 e G2 tratados entre 1960-2003 em Stanford • 4 eras de tratamento: – 1960-75 – 1976-86 – 1987-96 – 1997-2003 Tan et al Blood 2007 110: Abs 3428
  • 158. Stanford 1960-2003 • Sobrevida Mediana: 12,6 anos de 1334 pacientes. • Melhora de SG entre eras : – 1-2 (1960-1985): 11,2 anos – 3-4 (1986–2003): 18,4 anos, p<0.001. • Maior benefício em pacientes com menos de 60 anos e em estágios avançados • Rituximab (pacientes que usaram): 1 (1%), 2 (8%), 3 (23%), 4 (42%) . Tan et al Blood 2007 110: Abs 3428
  • 159. Sobrevida global para subgrupo: Folicular ou Manto: R-QT OK!! Schultz, et al. JNCI 2007;99:706.
  • 160. Meta-análise: R-QT OK !! Schultz, et al. JNCI 2007;99:706.
  • 161. Ganho de Sobrevida com R-CVP vs CVP Marcus et al. JCO 26:4579-4586; 2008
  • 162. Resumo da evidência Benefício absoluto de sobrevida entre 5 e 13%
  • 163. GIST
  • 164. STI571 – GIST – paciente “zero” Joensuu et al NEJM 344(14) : 1052 - 2001
  • 165. STI571 – GIST – paciente “zero” HE Ki67 CD117 Joensuu et al NEJM 344(14) : 1052 - 2001
  • 168. Valor preditivo das mutações
  • 170. Estudos “Adjuvantes” em Pacientes com Metástases Hepáticas • EORTC 40983 – FOLFOX + cirurgia vs cirurgia apenas – Endpoit primário: SLR 3 anos, ressecabilidade – 350 pacientes já incluidos • CLOCC – FOLFOX +/- ARF para doença irressecável • NCCTG/NSABP – É necessário tratamento HAI com tratamento sistêmico ótimo? – Cape/OXL adjuvante +/- FUdR HAI
  • 171. Alberts: FOLFOX para pacientes com metástases hepáticas (ASCO 2003) • 42 pacientes com avaliação cirúrgica para “ressecção sub-ótima” • FOLFOX4 • Resposta = 62% • 17 tentativas de ressecção, 14 completas • 59% dos ressecados recidivaram • Sobrevida Mediana = 31,4 meses
  • 172. Sobrevida Mediana de acordo com a exposição aos 3 agentes principais Autor Ano % pcts OS c/ 3 drogas (m) Saltz 2000 5% 14,8 Douillard 2000 16% 17,4 DeGramont 2000 29% 16,2 Giacchetti 2000 60% 19,4 Tournigand 2001 68% 21,0 Grothey 2002 75% 21,4
  • 173. Tendência da Sobrevida Mediana no Câncer de Colorretal Avançado
  • 174. Sequência racional para redução do risco de toxicidade à oxaliplatina Fase de Fase de Manutenção ou Fase de indução Livre de tratamento Re-indução OXALIPLATINA 5-FU/LV 5-FU/LV BEV BEV OXALIPLATINA OXALIPLATINA 5-FU/LV BEV 5-FU/LV BEV CETUX Intervalo de OXALIPLATINA Tratamento* 5-FU/LV Toxicidade ou Progressão ou Pré-planejada Pré-planejada * Observar resultados do OPTIMOX2 Grothey, ASCO 2007
  • 175. A Visão Unificada do Câncer Displasia Epitélio Displasia Câncer Câncer Fim da Moderada normal moderada Invasor metastático Vida / Severa • Cuidados de suporte • Quimioterapia e • Dieta saudável • Quimioprevenção radioterapia • Exercícios físicos • Intervenção dietética • Intervenção dietética • Eliminar TABACO • Eliminar TABACO • Eliminar TABACO • Reduzir álcool • Estilo de vida • Cuidados de suporte saudável