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Ipofisi anteriore e ipotalamo
     Liberamente tratto da Harrison 17 ed.
Generalità
• l’ipofisi anteriore orchestra la regolazione, insieme
  all’ipotalamo, di molte altre ghiandole
• produce 6 pr...
Generalità

• neoplasie dell’ipofisi anteriore causano eccessi
  nella produzione di uno o più ormoni
• un difetto di produ...
Anatomia
                                                                                                                 ...
emianopia per tumore ipofisi
Sviluppo
• deriva dalla tasca del Ratcke
• Prop-1 è necessario a trascrizione Pit-1 che è
  necessario per espressione GH,...
96 TABLE 333-1 ANTERIOR PITUITARY HORMONE EXPRESSION AND REGULATION
     Cell                        Corticotrope         ...
Insuff. ipotalamo e ipofisi anteriore

   • la causa più comune di insuff. ipofisi è acquisita
     per l’effetto della mass...
Insuff. ipotalamo e ipofisi anteriore
   • cause genetiche o di sviluppo:
    • displasia ipofisi, trauma alla nascita
    •...
Insuff. ipotalamo e ipofisi anteriore
  • Acquisita
   • apoplessia pituitaria in adenoma, post-partum(S. Sheegan), shock,
...
Segni e diagnosi

• sintomi e segni legati alla perdita della funzione
  fisiologica dell’ormone deficitario
• dosaggio ormo...
Craniofaringioma
• massa soprasellare benigna che origina da tasca del
  Ratcke e cresce in prossimità del peduncolo ipofis...
altre masse sellari
• condroma della sella porta a erosione osso e
  invasività locale
• istiocitosi X, granulomi eosinofil...
lesione ipotalamo

• vasocostrizione, tachicardia
• difetti nella termoregolazione
• iperfagia
• polidipsia o ipodipsa
Adenoma ipofisi
• adenoma ipofisi sono la la causa più comune di iper- e
  iposecrezione nell’adulto
• microadenoma molto co...
Prolattina - sintesi
• 198 AA, prodotto da cellule mammotrope che sono
  il ~20% dell’ipofisi, strutturalmente simili
• cel...
Prolattina - secrezione
• la secrezione di PRL è principalmente inibita
  dalla dopamina che agisce sui recettori D2
  (ip...
Prolattina - azione


• PRL agisce inducendo e mantenendo la lattazione
  e diminuendo la funzione riproduttiva e la libid...
iperprolattinemia
• la sindrome da ipersecrezione di ormoni ipofisari più comune
  sia nell’uomo che nella donna
• adenoma ...
Presentazione e diagnosi

• donna: amenorrea, galattorrea (inappropiata
  secrezione di latte), infertilità. Se iperprolat...
Prolattinoma
• ~50% di tutte le neoplasie ipofisarie funzionanti
• spesso secrezione di GH e PRL o PRL e ACTH
• microadenom...
ma—the condition
                                                           ELEVATED PROLACTIN LEVELS
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Ormone della crescita
• cellule somatotrope sono ~50% dell’ipofisi anteriore
• GHRH (rilasciato in modo pulsatorio) ipotala...
Azione GH
• induce sintesi proteica
• ormone contrinsulare
• ↓ massa grassa nell’omento e ↑ la massa magra
• stimola lipol...
Azioni IGF-1
• L’Insulin-like Growth Factor 1 è un potente fattore di
  crescita e differenziazione
• quello circolante è ...
Difetti della crescita nei bambini
  • deficit GH: bassa statura, voce squillante, micropene,
    aumento massa grassa, pre...
Difetti della crescita nei bambini

  • maturazione scheletro misura radiologica
  • prelievo random non utile per valutar...
Deficit GH negli adulti
• per distruzione cellule somatotrope, le prime a venire
  danneggiate, GH→FSH/LH→TSH→ACTH
• ↓ mass...
Acromegalia
• ipersecrezione di GH
• spesso per adenoma delle cellule somatotrope
  ~60%
• possibile anche adenoma GH-PRL ...
Acromegalia
• spesso diagnosi dopo 10 anni da esordio
• crescita ossea che risulta in bozze frontali, crescita
  mani, pie...
Acromegalia
• se ipersecrezione GH avviene prima della chiusura delle epifisi delle
  ossa lunga, si ha gigantismo ipofisari...
Acromegalia - terapia
• chirurgica sia per micro- che macro-adenomi
  rispettivamente nel ~70% e <50% dei casi
• analoghi ...
Adrenocorticotropina (ACTH)
 • cellule ACTH-secernenti ~20% ipofisi, deriva da
   POMC
 • secrezione POMC controllato princ...
Adrenocorticotropina (ACTH)
 • insufficienza surrenalica secondaria avviene in
   insufficienza pituitaria delle cellule cor...
Adrenocorticotropina (ACTH)


 • eccesso di ACTH risulta in sindrome di Cushing
   (vedi slides sulla corticale del surren...
Gonadotropine (LH,FSH)
• ~10% dell’ipofisi anteriore
• sintesi regolata in modo molto dinamico, specialmente
  in donne
• G...
Gonadotropine (LH,FSH)

• secrezione FSH controllata anche da inibine (e
  activine) come inibina B (es. prodotta da cellu...
Gonadotropine (LH,FSH)
• deficit gonadotropine che risulta in ipogonadismo è la
  condizione più comune con cui si presenta...
Gonadotropine (LH,FSH)

• in donne premenoupasali oligomenorrea o
  amenorrea, infertilità, secchezza vaginale, ridotto
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Gonadotropine (LH,FSH)
• molti adenomi pituitari non secernenti derivano
  da cellule gonadotrope, a volte secernono picco...
Thyroid-Stimulating Hormone
 • cellule tireotrope ~5%
 • ipersecrezione TRH quando manca il controllo
   inibitorio degli ...
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Ipofisi Anteriore E Ipotalamo

  1. 1. Ipofisi anteriore e ipotalamo Liberamente tratto da Harrison 17 ed.
  2. 2. Generalità • l’ipofisi anteriore orchestra la regolazione, insieme all’ipotalamo, di molte altre ghiandole • produce 6 principali ormoni: PRL, GH, LH, FSH, TSH • secreti in maniera pulsatile in risposta ai fattori di rilascio ipotalamici • i prodotti delle ghiandole controllate fungono da feedback negativo
  3. 3. Generalità • neoplasie dell’ipofisi anteriore causano eccessi nella produzione di uno o più ormoni • un difetto di produzione e secrezione può essere ereditato o acquisito • esistono terapie sia per l’eccesso che per la deficienza
  4. 4. Anatomia TAB De Third ventricle T Neuroendocrine P cell nuclei C Hypothalamus P C • ~600mg Tra S R • in sella turcica, superiormente c’è Superior Ne H hypophyseal Stalk P diaframma artery Inferior P R Long portal hypophyseal vessels C artery H • contiguo a strutture importanti come Trophic P L hormone seno cavernoso, chiasma ottico secreting M Infi cells L (emianopia), altri nervi cranici Anterior Posterior pituitary H S pituitary (diplopia) Short portal H G vessel Vas Hormone P • circolo portale permette che fattori di secretion P S FIGURE 333-2 Diagram of hypothalamic-pituitary vasculature. A rilascio ipotalamici arrivino poco The hypothalamic nuclei produce hormones that traverse the portal system and impinge on anterior pituitary cells to regulate pituitary Infe F diluiti a adenoipofisi hormone secretion. Posterior pituitary hormones are derived from di- rect neural extensions. P T P ments, as well as to recognition sites on its own promoter, providing a a Tr mechanism for perpetuating selective pituitary phenotypic stability. occ
  5. 5. emianopia per tumore ipofisi
  6. 6. Sviluppo • deriva dalla tasca del Ratcke • Prop-1 è necessario a trascrizione Pit-1 che è necessario per espressione GH, TSH, PRL • T-Pit necessario per espressione POMC in cellule corticotrope • mutazioni in questi fattori si manifestano con insufficienze eriditarie di ormoni ipofisari
  7. 7. 96 TABLE 333-1 ANTERIOR PITUITARY HORMONE EXPRESSION AND REGULATION Cell Corticotrope Somatotrope Lactotrope Thyrotrope Gonadotrope Tissue-specific trans- T-Pit Prop-1, Pit-1 Prop-1, Pit-1 Prop-1, Pit-1, TEF SF-1, DAX-1 cription factor Fetal appearance 6 weeks 8 weeks 12 weeks 12 weeks 12 weeks Hormone POMC GH PRL TSH FSH LH Chromosomal locus 2p 17q 6 6q; -1p -11p; -19q Protein Polypeptide Polypeptide Polypeptide Glycoprotein , subunits Glycoprotein , subunits Amino acids 266 (ACTH 1–39) 191 199 211 210 204 Stimulators CRH, AVP, gp-130 GHRH, Ghrelin Estrogen, TRH, VIP TRH GnRH, activins, estrogen cytokines Inhibitors Glucocorticoids Somatostatin, IGF-I Dopamine T3, T4, dopamine, soma- Sex steroids, inhibin tostatin, glucocorticoids Target gland Adrenal Liver, other tissues Breast, other tissues Thyroid Ovary, testis Trophic effect Steroid IGF-I production, Milk production T4 synthesis and secretion Sex steroid production, follicle production growth induction, growth, germ cell maturation insulin antagonism Normal range ACTH, 4–22 pg/L <0.5 g/La M < 15; F <20 g/L 0.1–5 mU/L M, 5–20 IU/L, F (basal), 5–20 IU/L aHormone secretion integrated over 24 h. Source: Adapted from I Shimon, S Melmed, in S Melmed, P Conn (eds): Endocrinology: Note: M, male; F, female. For other abbreviations, see text. Basic and Clinical Principles. Totowa, NJ, Humana, 2005. acteristic hormone excess syndromes. Hormone deficiency may be in- herited or acquired. Fortunately, efficacious treatments exist for the various pituitary hormone excess and deficiency syndromes. Nonethe- TRH GHRH Hypothalamus less, these diagnoses are often elusive, emphasizing the importance of – CRH GnRH recognizing subtle clinical manifestations and performing the correct
  8. 8. Insuff. ipotalamo e ipofisi anteriore • la causa più comune di insuff. ipofisi è acquisita per l’effetto della massa di un tumore, per danni vascolari o infiammatori. • questi processi possono coinvolgere anche l’ipotalamo
  9. 9. Insuff. ipotalamo e ipofisi anteriore • cause genetiche o di sviluppo: • displasia ipofisi, trauma alla nascita • deficit ormoni per mutazioni in Prop-1, T-Pit • sindrome Kallman, deficit GnRH e anosmia • mutazione recettore leptina, deficit GnRH • Prader-Willi ipogonadismo ipogonadotrofico
  10. 10. Insuff. ipotalamo e ipofisi anteriore • Acquisita • apoplessia pituitaria in adenoma, post-partum(S. Sheegan), shock, diabete, ipertensione • neoplasie ipofisi o ipotalamo come craniofaringioma, linfoma, o metastasi • infiltativi (sarcoidosi, istiocitosi X, amiloidosi, emocromatosi) • infiammatoria (tubercolosi, AIDS: inf. opportunistiche, sarcoidosi) • irradiazione (soprattutto bambini, deficit GH e ACTH nell’ordine i più comuni) • ipofisite linfocitaria in donne post-parto: malditesta e diplopia, trattamento glucocorticoidi
  11. 11. Segni e diagnosi • sintomi e segni legati alla perdita della funzione fisiologica dell’ormone deficitario • dosaggio ormoni • posso sfruttare l’effetto che ha un’ipoglicemia indotta da bolo insulina su secrezione di GH e ACTH (ormoni contrinsulari)
  12. 12. Craniofaringioma • massa soprasellare benigna che origina da tasca del Ratcke e cresce in prossimità del peduncolo ipofisiario • si manifesta con difetti visivi, mal di testa e ipopituitarismo • grosse cisti localmente invasive • MRI e CT • resezione con chirurgia transfenoidale o transcranica e irradiazione. La maggior parte necessita in seguito di terapia ormonale sostitutiva
  13. 13. altre masse sellari • condroma della sella porta a erosione osso e invasività locale • istiocitosi X, granulomi eosinofili • metastasi (cellule chiare rene in M, carc. mammella in F) • linfomi, leucemia, plasmacitoma può localizzarsi in sella
  14. 14. lesione ipotalamo • vasocostrizione, tachicardia • difetti nella termoregolazione • iperfagia • polidipsia o ipodipsa
  15. 15. Adenoma ipofisi • adenoma ipofisi sono la la causa più comune di iper- e iposecrezione nell’adulto • microadenoma molto comune reperto autoptico (1/4) • sono di origine monoclonale ma possono secernere in maniera inappropiata più ormoni, spesso sono insensibili al feedback negativo • tuttavia 1/3 non è funzionante • trattati con chirurgia • rari tumori ectopici CRH o GHRH possono determinare iperplasia di cellule corticotrope o gonadotrope
  16. 16. Prolattina - sintesi • 198 AA, prodotto da cellule mammotrope che sono il ~20% dell’ipofisi, strutturalmente simili • cellule mammotrope e somatotrope derivano da precursore comune, spesso adenoma è sia PRL che GH secernente • Iperplasia cellule mammotrope si ha nell’ultimo periodo della gravidanza e nei primi mesi di lattazione (spiega apoplessia)
  17. 17. Prolattina - secrezione • la secrezione di PRL è principalmente inibita dalla dopamina che agisce sui recettori D2 (ipersecrezione se viene danneggiato per trauma o per compressione il peducolo ipofisario) • TRH e VIP inducono il rilascio di PRL • la concentrazione sierica di PRL aumenta 10 volte durante la gravidanza, aumenta alla suzione del capezzolo
  18. 18. Prolattina - azione • PRL agisce inducendo e mantenendo la lattazione e diminuendo la funzione riproduttiva e la libido • PRL inibisce la secrezione di GnRH e altera la steroidogenesi nelle gonadi maschili e femminili
  19. 19. iperprolattinemia • la sindrome da ipersecrezione di ormoni ipofisari più comune sia nell’uomo che nella donna • adenoma pituitario PRL secernente è la causa maggiore di iperprolattinemia • seguita da danni al peduncolo ipofisario (traumi, radiazione, farmaci (inibitori D2-PLASIL), ipotiroidismo (↑TRH), insufficienza renale (riducendo la clearance) • in gravidanza e lattazione iperprolattinemia è fisiologica (riflesso alla suzione anche in traumi alla parete toracica) • adenomi possono secernere altri ormoni es: GH e ACTH
  20. 20. Presentazione e diagnosi • donna: amenorrea, galattorrea (inappropiata secrezione di latte), infertilità. Se iperprolattinemia prima di menarca si ha una amenorrea primaria, stimolazione surrene con irsutismo, . • uomo: ridotto libido, infertilità problemi vista per compressione nervo ottico
  21. 21. Prolattinoma • ~50% di tutte le neoplasie ipofisarie funzionanti • spesso secrezione di GH e PRL o PRL e ACTH • microadenomi <10mm • macroadenomi >10mm • microadenomi 20 volte più in donna, macroadenoma ha stesse proporzioni. forse perché la diagnosi in uomo è più tardiva perché non ci sono segni di oligorrea
  22. 22. ma—the condition ELEVATED PROLACTIN LEVELS per compressione peduncolo Exclude secondary causes of hyperprolactinemia MRI evidence for pituitary mass mors arising from ut half of all func- h an annual inci- Symptomatic Prolactinoma on. Mixed tumors Test visual and PRL, ACTH fields Microadenoma Macroadenoma PRL, are also seen. Test pituitary are usually recog- reserve function try, often without ns from the pro- Titrate Titrate Drug intolerance dopamine agonist dopamine agonist nes. Microadeno- diameter and do ellar region. Mac- Change Repeat MRI Serum PRL dopamine agonist meter and may be within 4 months on adjacent struc- or microprolacti- 20 20–50 50 ( g/L) No tumor shrinkage Tumor shrinkage nder ratio is near or tumor growth and prolactin mor size generally or persistent normalized Maintenance Reassess hyperprolactinemia oncentrations; val- Rx diagnosis ociated with mac- Increase dose Consider Surgery Monitor PRL esent with larger and repeat MRI annually because the fea- ss readily evident. st patients, reflect- FIGURE 333-6 Management of prolactinoma. MRI, magnetic resonance imaging; PRL, prolactin.
  23. 23. Ormone della crescita • cellule somatotrope sono ~50% dell’ipofisi anteriore • GHRH (rilasciato in modo pulsatorio) ipotalamico stimola secrezione GH • somatostatina (SRIF) inibisce sintesi GH • grelina e Growth hormone relasing hexapeptide (GHRP6) aumentano secrezione GH oltre stimolare la fame • IGF-1 ha feedback negativo • GH rilasciato maggiormente di notte, meno nei soggetti obesi, la secrezione diminuisce con l’età dopo la pubertà
  24. 24. Azione GH • induce sintesi proteica • ormone contrinsulare • ↓ massa grassa nell’omento e ↑ la massa magra • stimola lipolisi con ↑ acidi grassi liberi nel plasma • crescita lineare ossea avviene tramite effetto GH ma anche di IGF-1 • molti effetti di GH sono mediati da IGF-1
  25. 25. Azioni IGF-1 • L’Insulin-like Growth Factor 1 è un potente fattore di crescita e differenziazione • quello circolante è prodotto principalmente nel fegato sotto l’azione del GH • legato con alta affinità alle IGF-1 Binding Proteins • valore IGF-1 basso in cachessia, malnutrizione • alto in acromegalia • induce ipoglicemia
  26. 26. Difetti della crescita nei bambini • deficit GH: bassa statura, voce squillante, micropene, aumento massa grassa, predisposizione a ipoglicemia (per mancato effetto contrinsulare), spesso di origine genetica • mutazione GHRH-R grave nanismo proporzionato • mutazione GH-R o molto raramente IGF-1-R • bassa statura da malnutrizione, diabete non curato, insufficienza renale • bassa statura da problemi psicologici dovuti al tessuto sociale degradato, spesso anche ritardo mentale
  27. 27. Difetti della crescita nei bambini • maturazione scheletro misura radiologica • prelievo random non utile per valutare GH • GH valutato dopo infusione di insulina • accertarsi sempre prima della funzione tiroidea perché
  28. 28. Deficit GH negli adulti • per distruzione cellule somatotrope, le prime a venire danneggiate, GH→FSH/LH→TSH→ACTH • ↓ massa magra, ↑massa grassa (specialmente addominale), iperlipidemia, mortalità per problemi cardiovascolare aumentata di 3 volte • è rara test a pz. con chirurgia ipofisi, radiazione, lesione, terapia con GH in età pediatrica • valuto secrezione GH con ipoglicemia indotta da insulina
  29. 29. Acromegalia • ipersecrezione di GH • spesso per adenoma delle cellule somatotrope ~60% • possibile anche adenoma GH-PRL secernente con quadro dominate di iperprolattinemia ~35% • anche altre combinazione di ormoni possibili • raramente GHRH può essere prodotto ectopico in caricinomi addominali o toracici
  30. 30. Acromegalia • spesso diagnosi dopo 10 anni da esordio • crescita ossea che risulta in bozze frontali, crescita mani, piedi, mandibola (prognatismo), aumentato spazio interdentale
  31. 31. Acromegalia • se ipersecrezione GH avviene prima della chiusura delle epifisi delle ossa lunga, si ha gigantismo ipofisario • comune è aumento del numero di scarpe, anelli che diventano stretti, naso ingrandito, faccia ingrossata, macroglossia, visceromegalia, k. colon, • altri segni sono iperidrosi, voce profonda, pelle grassa, sindrome tunnel carpale, artropatia, • le complicazioni cliniche più importanti riguardano l’apparato cardiovascolare con malattia coronarica e cardiomiopatia con aritmie • apnea durante il sonno • diabete mellito o intolleranza al glucosio
  32. 32. Acromegalia - terapia • chirurgica sia per micro- che macro-adenomi rispettivamente nel ~70% e <50% dei casi • analoghi della somatostatina • antagonisti GH-R • agonisti dopamina (cabergolina) in certi adenomi anche PRL secernenti • radiazione
  33. 33. Adrenocorticotropina (ACTH) • cellule ACTH-secernenti ~20% ipofisi, deriva da POMC • secrezione POMC controllato principalmente da glucocorticoidi • stimolata da CRH, AVP, citochine pro-infiammatorie come IL-6 (infiammazione acuta e sepsi) • secrezione segue ritmo circadiano con picco alle 6 e minimo a mezzanotte
  34. 34. Adrenocorticotropina (ACTH) • insufficienza surrenalica secondaria avviene in insufficienza pituitaria delle cellule corticotrope ACTH-secernenti • fatica, anoressia, vomito, senza cute bronzina • si presenta se sospensione rapida terapia con glucocorticoidi • o in combinazione con altri deficit di ormoni ipofisari come risultato di trattamenti su adenomi acth- secernenti
  35. 35. Adrenocorticotropina (ACTH) • eccesso di ACTH risulta in sindrome di Cushing (vedi slides sulla corticale del surrene)
  36. 36. Gonadotropine (LH,FSH) • ~10% dell’ipofisi anteriore • sintesi regolata in modo molto dinamico, specialmente in donne • GnRH ipotalamico regola secrezione dia di LH che FSH • GnRH se secreto in modo pulsatorio stimola la secrezione, se secreto in modo continuo ha un’azione inibitoria. Questa azione è sfruttata per curare cancro alla prostata, al seno o per ritardare pubertà precoci.
  37. 37. Gonadotropine (LH,FSH) • secrezione FSH controllata anche da inibine (e activine) come inibina B (es. prodotta da cellule del Sertoli o dalle cellule della granulosa per far maturare un solo follicolo alla volta) • gli estrogeni, se la concentrazione aumenta velocemente, facilitano secrezione, come avviene nel picco preovulatorio
  38. 38. Gonadotropine (LH,FSH) • deficit gonadotropine che risulta in ipogonadismo è la condizione più comune con cui si presenta l’ipopituitarismo • spesso è dovuto a danno ipotalamico o del peduncolo ipofisario con compromessa diffusione del GnRH all’ipofisi • ereditario in sindrome di Kallman, mutazione i fattori di trascrizione (DAX-1) per differenziazione cellule gonadotrope • anoressia nervosa, estremo sforzo fisico, digiuno prolungato possono essere cause di deficit acquisito
  39. 39. Gonadotropine (LH,FSH) • in donne premenoupasali oligomenorrea o amenorrea, infertilità, secchezza vaginale, ridotto libido, atrofia mammelle • in uomini, deficit testicolare secondario, infertilità, ridotto libido, riduzione massa muscolare • laboratorio: ormoni, test con GnRH; MRI
  40. 40. Gonadotropine (LH,FSH) • molti adenomi pituitari non secernenti derivano da cellule gonadotrope, a volte secernono piccole quantità di catene α o β • spesso sono «incidentalomi» o vengono scoperti per gli effetti di compressione es. su chiasma ottico • spesso la compressione del peduncolo ipofisario è la causa di iperprolattinemia (terapia con agonista dopamina)
  41. 41. Thyroid-Stimulating Hormone • cellule tireotrope ~5% • ipersecrezione TRH quando manca il controllo inibitorio degli ormoni tiroidei, TRH lega recettore associato a sistema proteina G • un ipotiroidismo di lunga durata può portare a un’iperplasia dell’ipofisi • vedi slides su tiroide

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