Capriles 70 Be 100126

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Bioequivalencia: ¿Debemos exigirla?

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Capriles 70 Be 100126

  1. 1. Bioequivalencia: ¿Debemos exigirla? Dr. Carlos Capriles Médico Internista
  2. 2. Problema Mundial <ul><li>Los medicamentos están fuera del alcance de casi la tercera parte de la población del mundo. </li></ul><ul><li>Para otra tercera parte, el acceso a los medicamentos exige notables sacrificios. 1 </li></ul>1 WHO. The World Medicines Situation. Geneva: World Health Organization, 2004. 2 Cameron et al. Lancet. 2008. (08)1762 <ul><li>El aumento de la utilización de medicamentos genéricos podría mejorar la accesibilidad en la mayoría de los países donde los genéricos tienen un precio sustancialmente inferior a las marcas de origen. 2 </li></ul>
  3. 3. MEDICAMENTOS Innovadores Marcas Comerciales “similares” Investigación Original Genéricos Adaptado de Catanho R. 2008 Sandoz Abaratar Costos Un producto final 5.000 moléculas $ 800.000.000
  4. 4. 1982-1985: Preocupados por la calidad Estevez FE. Rev Med Uruguay 2000; 16: 133-143
  5. 5. Sustitución de originales por genéricos <ul><li>Pregunta: ¿Cuál es el desempeño farmacocinético de un medicamento sustitutivo en relación al original? ¿Cual es la evidencia científica? </li></ul><ul><li>Respuesta: Los estudios de bioequivalencia aportan la evidencia para decidir la sustitución y son la metodología aceptada por todas las agencias normativas de los países desarrollados para llevar a cabo el contralor de la sustitución de un medicamento original por uno genérico. </li></ul><ul><li>Premisa: Si demostramos que el principio activo tiene el mismo desempeño farmacocinético en el medicamento genérico que en el innovador, entonces podemos considerarlos intercambiables y la evidencia de eficacia clínica y seguridad del innovador se aplica al genérico. </li></ul>Estevez FE. Rev Med Uruguay 2000; 16: 133-143
  6. 6. Objetivos <ul><li>Analizar la metodología para diseñar, realizar y evaluar los estudios de bioequivalencia. </li></ul><ul><li>Mostrar con ejemplos prácticos los elementos de calidad de un estudio de bioequivalencia. </li></ul>
  7. 7. Medicamento Innovador <ul><li>Medicamento nuevo – Investigación original </li></ul><ul><li>Protegido con patente y registro </li></ul><ul><li>Demostración de eficacia terapéutica y </li></ul><ul><li>seguridad clínica mediante estudios de: </li></ul><ul><ul><li>Farmacología preclínica </li></ul></ul><ul><ul><li>Farmacología clínica </li></ul></ul><ul><li>Patente – Exclusividad </li></ul><ul><li>Costo alto </li></ul>
  8. 8. Medicamento Genérico o Similar <ul><li>Medicamento similar – Investigación conocida </li></ul><ul><li>Nomenclatura DCI – Principio activo </li></ul><ul><li>Igual forma farmacéutica </li></ul><ul><li>Concentración o potencia </li></ul><ul><li>Vía de administración </li></ul><ul><li>Especificaciones farmacopeicas comparables </li></ul><ul><li>a las del innovador </li></ul><ul><li>Costo bajo </li></ul>Genérico Intercambiable: Bioequivalencia
  9. 9. <ul><li>Biodisponibilidad </li></ul><ul><li>velocidad y magnitud con la que un ingrediente activo es absorbido desde un producto farmacológico y está disponible en el lugar de acción </li></ul><ul><li>Bioequivalencia </li></ul><ul><li>&quot;la ausencia de una diferencia significativa en la velocidad y la medida en que el ingrediente activo o la fracción activa de equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas se hace disponible en el sitio de acción farmacológico cuando se administran en la misma dosis molar bajo condiciones similares en un estudio diseñado apropiadamente&quot; </li></ul>Definiciones OMS, 1996 <ul><li>Ausencia de diferencia significativa </li></ul><ul><li>Biodisponibilidad comparada o efecto terapéutico </li></ul><ul><li>Estudio diseñado apropiadamente </li></ul>
  10. 10. Bioequivalencia <ul><li>Estudios farmacodinámicos </li></ul><ul><li>No se recomiendan estudios farmacodinámicos para los productos farmacéuticos de administración oral cuando el fármaco se absorbe en la circulación sistémica y se puede utilizar un enfoque farmacocinético para evaluar la exposición sistémica y establecer la BE. </li></ul><ul><li>Sin embargo, en aquellos casos donde no es posible un enfoque farmacocinético , se podrán utilizar métodos farmacodinámicos validados adecuadamente para demostrar la BE. </li></ul>
  11. 11. Bioequivalencia: Estudios farmacodinámicos
  12. 12. Bioequivalencia: Estudios farmacodinámicos
  13. 13. <ul><li>Equivalentes farmacéuticos: </li></ul><ul><li>contienen el mismo principio activo en similar forma farmacéutica para la misma vía de administración y cumplen con los requisitos establecidos en la farmacopea (identidad, potencia, pureza, uniformidad de contenido, velocidad de disolución). </li></ul><ul><li>No implica bioequivalencia </li></ul><ul><li>Equivalentes terapéuticos: </li></ul><ul><li>equivalentes farmacéuticos cuya diferencia entre la biodisponibilidad del principio activo en ambos productos no es estadísticamente significativa en condiciones experimentales controladas (estudios de bioequivalencia) </li></ul><ul><li>Medicamentos Genéricos Intercambiables (Orange Book Code A) </li></ul>Definiciones OMS, 1996
  14. 14. <ul><li>Equivalencia farmacocinética : </li></ul><ul><ul><li>compara la biodisponibilidad en condiciones experimentales apropiadas, asumiendo la equivalencia farmacodinámica y eficacia terapéutica. </li></ul></ul><ul><li>Equivalencia terapéutica : </li></ul><ul><li>a través de estudios de: </li></ul><ul><ul><ul><ul><li>Farmacodinámica </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Bioequivalencia in vivo. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Clasificación Biofarmacéutica in vitro. </li></ul></ul></ul></ul>Formas de Estudiar la Bioequivalencia Bavestrello L. Rev Chil Infect 2003; 20 (Supl 1): S38 - S40
  15. 15. Bioequivalencia
  16. 16. Parámetros farmacocinéticos a evaluar
  17. 17. Técnicas estadísticas <ul><li>Diseños previos: Cruzados (Cross-over), Cuadrados latinos, Bloques incompletos </li></ul><ul><li>Técnicas basadas en intervalos de confianza </li></ul><ul><li>Técnicas basadas en contrastes de hipótesis </li></ul><ul><li>Otras técnicas </li></ul>
  18. 18. Diseños Cross-over <ul><li>Cada individuo es control de si mismo </li></ul><ul><li>Separa la variabilidad entre sujetos de la comparación de formulaciones </li></ul><ul><li>Con una aleatorización correcta proporciona la mejor estimación insesgada de la diferencia (o cociente) de medias entre formulaciones. </li></ul>
  19. 19. Aleatorización y Cegamiento <ul><li>Aletorización </li></ul><ul><li>Sobres Opacos </li></ul><ul><li>Vía Telefónica </li></ul><ul><li>Simple </li></ul><ul><li>Bloques Balanceados </li></ul><ul><li>Ocultamiento de la secuencia </li></ul><ul><li>Cegamiento </li></ul><ul><li>Doble </li></ul><ul><li>Triple </li></ul>Lazcano-Ponce E et al. Salud Pública de México 2004. (46)6, 559-584
  20. 20. <ul><ul><li>Gran variabilidad inter-individual en respuesta a clopidogrel en ptes EAC con dosis de carga de 300mg </li></ul></ul><ul><ul><li>Dosis de carga de 600mg reduce la reactividad plaquetaria, pero NO elimina la variabilidad inter-individual </li></ul></ul><ul><ul><li>La variabilidad se relaciona con muchos factores </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Variaciones genéticas en la formación del metabolito </li></ul></ul></ul>Ejemplo de Variabilidad en la r espuesta individual Bonello et al. Tailored Clopidogrel Loading Dose According to Platelet Reactivity Monitoring to Reduce Early Stent Thrombosis. Presentado en AHA 2008 % Reactividad Plaquetaria
  21. 21. Ejemplo de Variabilidad según el género
  22. 22. Efecto de los alimentos <ul><li>Retardo del vaciamiento gástrico </li></ul><ul><li>Estímulo del flujo biliar </li></ul><ul><li>Cambio del pH gastrointestinal </li></ul><ul><li>Aumento del flujo sanguíneo esplácnico </li></ul><ul><li>Interacción física o química con un formato de dosis o una sustancia del medicamento </li></ul>
  23. 23. Diseño Clásico de Estudio de Bioequivalencia
  24. 24. <ul><li>Los estudios de bioequivalencia “clásicos” para comparar dos formulaciones tienen un diseño cruzado de dos secuencias y dos períodos (diseño cruzado 2x2) </li></ul>Diseño de Estudio de Bioequivalencia
  25. 25. Reglas de Bioequivalencia <ul><li>75/75 : Al menos el 75% de los cocientes individuales (media entre la formulación test y la de referencia) está entre el 75% y el 125%. </li></ul><ul><li>80/20 : La media del test no es significativamente distinta de la media del de referencia y la potencia del test para detectar una diferencia del 20% es del 80% como mínimo. </li></ul><ul><li>±20 : La biodisponibilidad media del test está en un intervalo ±20% de la de referencia con una probabilidad elevada (90%) </li></ul>
  26. 26. Bioequivalencia <ul><li>Se acepta que un correcto estudio de bioequivalencia debe incluir aprox. 24 voluntarios sanos. </li></ul><ul><li>Generalmente 18 a 24 individuos entre 18 y 55 años de edad, de peso normal, a los que se administra el test o la referencia, en ayunas, separados por un periodo de lavado de más de 5 vidas medias. </li></ul><ul><li>Buenas prácticas de laboratorio (GLP): Laboratorio de química analítica de medicamentos y sus metabolitos en fluidos biológicos con procedimientos operativos estandarizados (SOP) adecuadamente validados. </li></ul>
  27. 27. Cálculo del Poder Estadístico Pértegas Díaz, S., Pita Fernández, S. Cad Aten Primaria 2003; 10: 59-63.
  28. 28. Cálculo del Poder Estadístico: Formulas Pértegas Díaz, S., Pita Fernández, S. Cad Aten Primaria 2003; 10: 59-63.
  29. 29. Poder de la Muestra REFERENCIA CLOPIDOGREL 1 +6,13 20
  30. 30. Poder de la Muestra REFERENCIA CLOPIDOGREL 2 +5,43 20
  31. 31. Bioequivalencia: Aspectos bioéticos <ul><li>Los investigadores principales deberán garantizar la participación de un comité de ética independiente. </li></ul><ul><li>Es requisito indispensable la presentación de un formulario de consentimiento informado, que será firmado por el paciente/voluntario sano, en presencia de por lo menos un testigo. </li></ul>
  32. 32. Análisis Estadístico Clásico <ul><li>Todo el análisis estadístico puede realizarse directamente con un análisis de varianza (ANOVA) usando un modelo lineal general (GLM). </li></ul><ul><li>Para que dos productos sean bioequivalentes se requiere que el intervalo de confianza del 90% para la diferencia entre las medias de las dos formulaciones no exceda de ±20%; para el cociente entre las medias debería estar entre 80 y 120%. </li></ul><ul><li>Se recomienda que se utilice la transformación logarítmica de estos parámetros porque los valores no suelen seguir una distribución normal. </li></ul><ul><li>Para mantener un intervalo de la misma amplitud por los dos lados después de la transformación, los límites del intervalo de confianza del cociente de las medias para considerar una formulación como bioequivalente se sitúan en 80% a 125%. </li></ul>
  33. 33. Intervalo de Confianza Gráficamente: para una normal tipificada, un intervalo de confianza del 95% se puede representar como: 95% 2.5% 2.5% La probabilidad de que una variable normal tipificada tome valores en el intervalo [-1.96,1.96] es del 95%.
  34. 34. Interpretación de los resultados de los estudios de bioequivalencia <ul><li>Prueba de bioequivalencia (Media + intervalo de confianza 90%) </li></ul><ul><li>A, B: bioequivalencia, C, D, E: no bioequivalencia </li></ul>
  35. 35. ¿Te parece familiar esta imagen? El Pastor de las Nubes – Jean Arp Plaza cubierta – UCV, 1953
  36. 36. Estudio de Bioequivalencia Clopidogrel
  37. 38. CLOPID ® : Estudio de Bioequivalencia <ul><li>Diseño: </li></ul><ul><li>Estudio farmacodinámico, cruzado, prospectivo, abierto, de una dosis, aleatorio, dos tratamientos (referencia y formulación a examinar de la formulación clopidogrel), dos periodos (ambas formulaciones a ser administradas en ayunas) </li></ul><ul><li>Doce voluntarios fueron asignados a cada grupo de tratamiento de acuerdo a una carta aleatoria. </li></ul><ul><li>La dosis terapéutica de cada una de las formulaciones de clopidogrel fue administrada como una sola dosis. </li></ul><ul><li>El periodo de lavado entre los dos tratamientos subsecuentes fue de una semana (más de 5 veces del valor de t½ entre los 2 tratamientos) </li></ul><ul><li>Número de sujetos: 24 </li></ul><ul><li>Poder estadístico de la muestra: 91% </li></ul>
  38. 39. CLOPID ® : Estudio de Bioequivalencia <ul><li>Métodos: </li></ul><ul><li>Evaluación de la agregación plaquetaria en sangre venosa utilizando el método turbimétrico de Born, con un agregómetro plaquetario y ADP como agente agregante. </li></ul><ul><li>Obtención del porcentaje máximo de agregación (PMA) del trazado del agregómetro. </li></ul><ul><li>Cálculo de la inhibición de la agregación plaquetaria a 0 (pre-dosis), 3, 6, y 24 horas después de la administración de la dosis y del porcentaje máximo de inhibición plaquetaria. </li></ul><ul><li>La inhibición producida por la droga investigada fue expresado como: </li></ul><ul><ul><li>Para el estudio ex vivo , % de inhibición = </li></ul></ul><ul><li>Monitoreo de los eventos adversos </li></ul>
  39. 40. RESULTADOS <ul><li>Agregación Plaquetaria: </li></ul><ul><li>El máximo porcentaje de inhibición de la agregación plaquetaria de la formulación a estudiar fue 51,61 ± 18,02 y de 57,74 ± 17,09 con la formulación de referencia con ADP 5μM los cuales fueron comparables. </li></ul><ul><li>Resultados Estadísticos: </li></ul><ul><li>No se observaron diferencias significativas entre la formulación a estudiar y la de referencia. </li></ul><ul><li>El ensayo cruzado ANOVA no mostró diferencias significativas atribuibles a la formulación, períodos, secuencias. </li></ul><ul><li>Efectos Adversos: </li></ul><ul><li>Ninguno de los voluntarios reporto efectos adversos con alguna de las formulaciones. </li></ul>
  40. 41. RESULTADOS 0,9115 0,2883 0,1892 88,81
  41. 42. RESULTADOS
  42. 43. DISCUSION BIOEQUIVALENTES DESDE LA PRIMERA DOSIS
  43. 44. CONCLUSION <ul><li>La formulación en estudio CLOPID ® (Bisulfato de Clopidogrel tabletas de 75 mg) , es bioquivalente con la formulación de referencia PLAVIX ® (Bisulfato de Clopidogrel tabletas de 75 mg) , en relacion al efecto inhibitorio de la agregación plaquetaria en 24 voluntarios. </li></ul>
  44. 45. Estudio de Bioequivalencia Carvedilol
  45. 46. <ul><li>Diseño: </li></ul><ul><li>Estudio cruzado, prospectivo, abierto, de una dosis, aleatorio, dos tratamientos (referencia y formulación a examinar de la formulación carvedilol), dos periodos (ambas formulaciones a ser administradas en ayunas) </li></ul><ul><li>Doce voluntarios fueron asignados a cada grupo de tratamiento de acuerdo a una carta aleatoria. </li></ul><ul><li>La dosis terapéutica de cada una de las formulaciones de carvedilol fue administrada como una sola dosis. </li></ul><ul><li>El periodo de lavado entre los dos tratamientos subsecuentes fue de dos semanas (más de 5 veces del valor de t½ entre los dos tratamientos) </li></ul><ul><li>Número de sujetos: 24 </li></ul><ul><li>Poder estadístico de la muestra: 100% </li></ul>CARVEDIL ® : Estudio de Bioequivalencia
  46. 47. <ul><li>Parámetros de Evaluación: </li></ul><ul><li>Farmacocinética: </li></ul><ul><li>C max </li></ul><ul><li>T max </li></ul><ul><li>AUC (0-t) </li></ul><ul><li>AUC (0- ∞ ) </li></ul><ul><li>T ½ </li></ul><ul><li>Kel </li></ul><ul><li>Biodisponibilidad </li></ul><ul><li>Seguridad: </li></ul><ul><li>Examen físico </li></ul><ul><li>Exámenes de laboratorio </li></ul><ul><li>Eventos adversos </li></ul><ul><li>Resultados: </li></ul><ul><li>Los valores en promedio encontrados son: </li></ul><ul><li>AUC Prueba (0-t) = 781,72 (ug/mL x h) </li></ul><ul><li>AUC Referencia (0-t) = 791,28 (ug/mL x h) </li></ul><ul><li>AUC Prueba (0- ∞ ) = 889,46 (ug/mL x h) </li></ul><ul><li>AUC Referencia (0- ∞ ) = 897,27 (ug/mL x h) </li></ul><ul><li>Cmáx Prueba = 75,66 (ug/mL) </li></ul><ul><li>Cmáx Referencia = 80,74 (ug/mL) </li></ul><ul><li>Biodisponibilidad Prueba: 98,79% </li></ul><ul><li>Aplicando el análisis estadístico para determinar bioequivalencia, se encontró para AUC intervalos de 0.96 - 1.01 y para Cmáx intervalos de 0.90 – 0.98. </li></ul>Discusión: Los intervalos encontrados para AUC y para Cmáx se encuentran dentro de los límites establecidos para Bioequivalencia: 0.80 – 1.25, por lo tanto CARVEDIL ® es bioequivalente con la formulación de referencia DILATREND ® .
  47. 48. Resultados
  48. 50. Resultados n: 24 voluntarios
  49. 51. Farmacocinética
  50. 52. Biodisponibilidad Dilatrend ® Carvedil ®
  51. 53. Estadísticas de la transformación logarítmica de los parámetros farmacocinéticos
  52. 54. Intervalo de Confianza Límite Límite 80 100 125 A B C D
  53. 55. Discusión <ul><li>Los intervalos encontrados para AUC y para Cmáx se encuentran dentro de los límites establecidos para Bioequivalencia: 0.80 – 1.25, por lo tanto CARVEDIL® es bioequivalente con la formulación de referencia DILATREND®. </li></ul>
  54. 56. Conclusión <ul><li>La formulación en estudio CARVEDIL ® (Carvedilol tabletas de 25 mg) , es bioquivalente con la formulación de referencia DILATREND ® (Carvedilol tabletas de 25 mg) , en 24 voluntarios en ayunas. </li></ul>
  55. 57. Estudio de Bioequivalencia Atorvastatina
  56. 58. ANTIP ® : Estudio de Bioequivalencia <ul><li>Diseño: </li></ul><ul><li>Estudio cruzado, prospectivo, abierto, de una dosis, aleatorio, dos tratamientos (referencia y formulación a examinar de la formulación atorvastatina), dos periodos de lavado de 14 días (ambas formulaciones a ser administradas en ayunas). </li></ul><ul><li>Seis voluntarios asignados a cada grupo de acuerdo a carta aleatoria </li></ul><ul><li>Cada una de las formulaciones fue administrada en dosis única de 40mg (2 tabletas de 20mg). </li></ul><ul><li>Número de sujetos: 12 </li></ul><ul><li>Poder estadístico de la muestra: 100% </li></ul>
  57. 59. <ul><li>Parámetros de Evaluación: </li></ul><ul><li>Farmacocinética: </li></ul><ul><li>C max </li></ul><ul><li>T max </li></ul><ul><li>AUC (0-t) </li></ul><ul><li>AUC (0- ∞ ) </li></ul><ul><li>T ½ </li></ul><ul><li>Kel </li></ul><ul><li>Biodisponibilidad </li></ul><ul><li>Seguridad: </li></ul><ul><li>Examen físico </li></ul><ul><li>Exámenes de laboratorio </li></ul><ul><li>Eventos adversos </li></ul><ul><li>Resultados: </li></ul><ul><li>Los valores en promedio encontrados son: </li></ul><ul><li>AUC Prueba (0-t) = 1293,86 (ug/mL x h) </li></ul><ul><li>AUC Referencia (0-t) = 1260,85 (ug/mL x h) </li></ul><ul><li>AUC Prueba (0- ∞ ) = 1971,25 (ug/mL x h) </li></ul><ul><li>AUC Referencia (0- ∞ ) = 1945,44 (ug/mL x h) </li></ul><ul><li>Cmáx Prueba = 51,87 (ug/mL) </li></ul><ul><li>Cmáx Referencia = 50,041 (ug/mL) </li></ul><ul><li>Biodisponibilidad Prueba: 102,62% </li></ul><ul><li>Aplicando el análisis estadístico para determinar bioequivalencia, se encontró para AUC intervalos de 0.96 - 1.01 y para Cmáx intervalos de 0.90 – 0.98. </li></ul>Discusión: Los intervalos encontrados para AUC y para Cmáx se encuentran dentro de los límites establecidos para Bioequivalencia: 0.80 – 1.25, por lo tanto ANTIP ® es bioequivalente con la formulación de referencia LIPITOR ® .
  58. 60. Resultados
  59. 61. Farmacocinética
  60. 62. Resultados
  61. 63. Farmacocinética
  62. 64. Biodisponibilidad
  63. 65. Estadísticas de la transformación logarítmica de los parámetros farmacocinéticos
  64. 66. Discusión <ul><li>Los intervalos encontrados para AUC y para Cmáx se encuentran dentro de los límites establecidos para Bioequivalencia: 0.80 – 1.25, por lo tanto ANTIP® es bioequivalente con la formulación de referencia LIPITOR®. </li></ul>
  65. 67. Conclusión <ul><li>La formulación en estudio ANTIP ® (Atorvastatina tabletas de 20 mg) , es bioquivalente con la formulación de referencia LIPITOR ® (Atorvastatina tabletas de 20) , en 12 voluntarios en ayunas. </li></ul>
  66. 68. Gracias PREGUNTAS

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