ĐáI tháo đường và DPP4 - BS Thy Khuê - 17-08-2014

6,387 views

Published on

Published in: Health & Medicine
0 Comments
26 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

No Downloads
Views
Total views
6,387
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
11
Actions
Shares
0
Downloads
543
Comments
0
Likes
26
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

ĐáI tháo đường và DPP4 - BS Thy Khuê - 17-08-2014

  1. 1. Đái Tháo Đường và thuốc ức chế men DPP-IV PGS, TS Nguyễn Thy Khuê
  2. 2. Sinh bệnh lý đái tháo đường type 2 Cernea S & Raz I. Diabetes Care 2011;34(suppl 2):S264–S271 Mô mỡ Hệ thần kinh TW Giảm Incretin Ruột Thay đổi chuyển hóa mỡ ĐỀ KHÁNG INSULIN GIẢM TIẾT INSULIN ↑ SẢN XUẤT GLUCOSE TỪ GAN ↑ GLUCOSE HUYẾT Tăng tiết glucagon ↑ nhạy cảm gan với glucagon Tế bào  Tế bào α Cơ vân Tụy tạng Mô cơ Thận Kích thích tái hấp thu glucose
  3. 3. Đái tháo đường type 2: giảm tiết insulin, tăng tiết glucagon Thời gian, phút Muller WA et al. NEJM 1970, 283:109-115 Khiếm khuyết ở ĐTĐ type 2: •Giảm tiết insulin •Glucagon không bị ức chế sau ăn •Tăng glucose huyết
  4. 4. Tăng tiết bất thường glucagon sau ăn, không ức chế được bằng insulin ngoại sinh Bữa ăn có carbohydrate Giá trị sau khi truyền insulin Giá trị trước khi truyền insulin Insulin Thời gian, phút Unger RH NEJM. 1971; 285: 443-449.
  5. 5. Sinh lý học hormone incretin Drucker DJ, Nauck MA. Lancet. 2006; 368: 1696-1705
  6. 6. Dẫn truyền tín hiệu và GLP-1 Holz GG Diabetes.2004; 53: 5-13
  7. 7. Suy giảm tiết GLP-1 ở Đái tháo đường type 2 Thời gian, phút BT RLDNG ĐTĐ2 Ăn sáng *p<.05 so với ĐTĐ2 Toft Nielsen, MB JCEM 2001; 86: 3717-3723
  8. 8. Truyền GLP-1 cho bệnh nhân đái tháo đường type 2 đưa glucose huyết về bình thường Ăn sáng Ăn trưa Bữa lỡ Thời gian trong ngày Rachman J et al. Diabetologia 1997.40: 205-211
  9. 9. Khuyến cáo ADA/EASD 2012 Inzucchi et al. Diabetologia 2012;55:1577–96 ADA, American Diabetes Association; DPP-4i, dipeptidyl peptidase 4 inhibitor; EASD, European Association for the Study of Diabetes; GLP- 1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; HbA1c, glycosylated haemoglobin;; SU, sulphonylurea; TZD, thiazolidinedione Insulin (Tiêm nhiều lần) Dinh dưỡng điều trị, kiểm soát cân nặng, tăng vận động Phối hợp 2 thuốc Phối hợp 3 thuốc TZD DPP-4i GLP-1RA Insulin SU DPP-4i GLP-1RA Insulin SU TZD Insulin TZD DPP-4i GLP-1RA SU TZD Insulin Chiến lược phức tạp Đơn trị khởi đầu 12-24 tuần không đạt mục tiêu HbA1c Sau 12 tuần không đạt mục tiêu HbA1c Metformin Sulfonyl- Urea (SU) TZD DPP-4 inhibitor GLP-1 RA Insulin Insulin (Tiêm nhiều lần) Sau 12 tuần không đạt mục tiêu HbA1c
  10. 10. Điều trị giảm Glucose huyết Kết cục lâm sàng Tử vong sớm Bệnh mạch máu nhỏ Bệnh mạch máu lớn Ảnh hưởng không mong muốn - Hạ glucose huyết - Tăng cân - Tác dụng phu chuyên biệt -Tương tác thuốc Phác đồ sử dụng bằng chứng ở bệnh nhân ĐTĐ Kết quả trung gian (HbA1c) Các cân nhắc khác - Giá thành - Thuốc sẵn có - Khi có biến chứng
  11. 11. Giảm HbA1c theo nhóm thuốc N=4827 N=5783 N=13847 N=6655 N=5895 N=1050 TRung bình HbA1c nền(%) 8.55 8.11 8.62 7.91 8.15 8.39 8.38 AGI, α-glucosidase inhibitor; DPP-4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; HbA1c, glycosylated haemoglobin; GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; SU, sulphonylurea; TZD, thiazolidinedione Esposito K et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:228–33 11 N=1120 N=21615 N=2967 8.33 8.79
  12. 12. Ảnh hưởng lên cân nặng của thuốc điều trị đái tháo đường McIntosh et al. Open Med 2011;5:e35–e48 CI, confidence interval; Điều trị So sánh các điều trị (95% Cl) -5.0 -2.5 0 2.5 5.0 THay đổi cân nặng từ mức nền, kg (95% CI) Điều trị tốt hơn Placebo Tốt hơn Biphasic insulin Basal insulin GLP-1RAs Alpha-glucosidase inhibitors DPP-4 inhibitors Thiazolidinediones Sulphonylureas Meglitinides 2.96 (0.96, 5.00) 1.56 (0.46, 3.63) 1.79 (3.43, ‒0.14) 0.57 (‒0.45, 1.60) 2.59 (1.66, 3.51) 2.01 (1.09, 2.94) 1.80 (0.35, 3.29) 0.92 (2.35, 0.51)
  13. 13. Nguy cơ hạ glucose huyết •Nguy cơ thấp –Metformin –Ức chế men alpha-glucosidase –Ức chế men DPP-4 –GLP-1 receptor agonist –Thiazolidinediones •Nguy cơ cao –Insulin –Sulfonylureas
  14. 14. Nhóm incretins ít gây hạ glucose huyết vì: Tăng tiết insulin tùy thuộc mức glucose huyết tăng cao Phục hồi sự tiết glucagon
  15. 15. INCRETIN: TÁC ĐỘNG PHỤ THUỘC GLUCOSE PHÙ HỢP SINH LÝ GLP-1 = glucagon-like peptide-1; GIP = glucose insulinotropic polypeptide from Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20:876–913. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741–744. Khi glucose về mức bình thường, glucagon tăng tiết dội ngược. Khi glucose về mức bình thường, insulin giảm tiết. *P<0.05 ĐTĐ type 2 (N=10) * * * * * * * * * * * * * * * 10 BN sau ăn no, truyền TM GLP-1 * * * * GLP-1 Placebo Adapted from Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741–744. Copyright © 1993 Springer-Verlag. Minutes 0 60 120 180 240 0 250 200 150 100 50 mg/dL 40 30 20 10 0 mU/L pmol/L 20 15 10 5 0 Glucose Glucagon mmol/L 15.0 12.5 10.0 7.5 5.0 pmol/L 250 200 150 100 50 pmol/L 20 15 10 5 Insulin 2.5 0 0 0 –30
  16. 16. Hạ glucose huyết: triệu chứng và cơ chế bảo vệ Glucose (mmol/L) 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 Ngưng tiết insulin từ tế bào β Kích thích gan tiết glucose Cơ chế bảo vệ Triệu chứng Tim đập nhanh, run, lo lắng, cáu gắt, đói, yếu mệt, chóng mặt, nhức đầu Rối loạn chức năng não Lú lẫn / mất tập trung Hôn mê / kinh giật Sympathetic nerves Adrenaline Cortisol GH Glucagon
  17. 17. Hạ glucose huyết có nhiều ảnh hưởng xấu •Gây các triệu chứng cấp tính khó chịu •Giảm dùng thốc  kiểm soát glucose huyết xấu đi •Tăng cân •Tăng nguy cơ bị biến cố tim mạch Loạn nhịp tim Rối loạn chức năng nội mạc Cytokines, viêm (24-48 giờ) Tăng đông (7-14 ngày)
  18. 18. Các tình huống quan trọng Bệnh thận mạn và nguy cơ tim mạch
  19. 19. Đái tháo đường là nguyên nhân chính của bệnh thận giai đoạn cuối Tỉ suất trên 1 triệu dân số Toàn bộ ĐTĐ Tăng huyết áp Viêm cầu thận Nang thận Tỉ suất ở dân số bị bệnh thận giai đoạn cuối http://www.usrds.org/2008/view/esrd_00_intro.asp
  20. 20. BTM là yếu tố nguy cơ quan trọng về tử vong ở bệnh nhân ĐTĐ Nghiên cứu Casale Moferrato: Nghiên cứu cộng đồng, 1565 bệnh nhân có ĐTĐ type 2 năm 1988, có 670 ca tử vong/10.780 người-năm theo dõi Không tiểu albumin Tiểu albumin Tiểu đạm BTM; bệnh thận mạn Bruno G, Diabetologia 2007; (50)5:941-948
  21. 21. Bệnh thận mạn là 1 nguy cơ tim mạch Tỉ suất Nhồi máu cơ tim (trên 1000 người-năm Đã bị NMCT* ĐTĐ và BTM BTM (eGFR <60ml/1’/1,73m2 ĐTĐ Không ĐTĐ Không BTM * Nhồi máu cơ tim gồm cả đối tượng có hay không có ĐTĐ và bệnh thận mạn (BTM) Marcello Tonelli, và CS. Lancet 2012
  22. 22. Chọn lựa thuốc theo Độ lọc cầu thận Metformin Acarbose Nateglinide Glipizide Glimepiride Gliclazide Pioglitazone Sitagliptin Vildaplitin Saxagliptin Linagliptin Liraglutide Insulin eGFR>60 60-30ml/phút <30 ml/phút Lọc thận
  23. 23. Nhóm Incretins Thuốc Chuyển hóa / thanh lọc Chỉnh liều trọng bệnh thận mạn Sitagliptin Thận 50 mg/ngày nếu ĐLCT 30 - 60 mL/ph 25 mg/ngày nếu ĐLCT < 30 mL/ph Saxagliptin Gan/thận 2.5 mg/ngày nếu ĐLCT< 30 mL/ph Linagliptin Đường mật Không cần chỉnh liều Vildagliptin Thận 50 mg/ngày nếu ĐLCT 30 – 50 mL/phút 50mg/ngày nếu ĐLCT < 30 mL/phút Liraglutide Không cần chỉnh liều; thận trọng khi bắt đầu hoặc tăng liều ở bệnh nhân suy thận
  24. 24. Linagliptin giảm albumin niệu Tuần thứ 12 Tuần thứ 24 % (KTC 95%) giảm bài xuất albumin từ mức nền % (KTC 95%) giảm bài xuất albumin từ mức nền Thay đổi tương đối với Linagliptin Tuần 12 Tuần 24 Group PH et al 2012 ADA; Abstract 953- P
  25. 25. Tác dụng giảm albumin niệu của linagliptin không liên quan với giảm HbA1c % thay đổi từ mức nền của bài xuất albumin niệu trung bình vào tuần 24 chỉnh theo tứ phân vị của trị số HbA1c Giảm HbA1c từ mức nền chia theo tứ phân vị % thay đổi từ mức nền (KTC 95%) vào tuẩn lễ thứ 24 của bài xuất albumin niệu * Thay đổi có ý nghĩa thống kê Group PH et al 2012 ADA; Abstract 953- P
  26. 26. Tính an toàn về tim mạch
  27. 27. An toàn tim mạch của nhóm thuốc incretins ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 Deacon C, Marx N. Expert Rev Cardiovas Ther. 2012;10:337-351 Nhóm Incretins tôt hơn Nhóm Incretins xấu hơn
  28. 28. SAVOR-TIMI 53: Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with diabetes Kết cục chính: tử vong do tim mạch, NMCT, đột quị thiếu máu Thời gian nghiên cứu (TGNC): Theo biến cố: n=1040 Trung vị TGNC: 2,1 năm Từ chối tham gia: 2,4% Theo dõi lâu dài:0,2% Kết cục phụ chính: Tử vong do tim mạch, NMCT, đột quị thiếu máu, nhập viện do suy tim, đau thắt ngực không ổn định, tái thông mạch vành n=16492 Đã có bệnh tim mạch hoặc nhiều yếu tố nguy cơ 2,5mg/ngày nếu eGFR≤50ml/phút Các điều trị ĐTĐ khác tùy thuộc bác sĩ Theo dõi mỗi 6 tháng Lần khám sau cùng Chia ngẫu nhiên mù đôi 1:1 SAXAGLIPTIN 5mg/ngày PLACEBO Bệnh nhân ĐT Đ type 2
  29. 29. Nghiên cứu EXAMINE White WB, et al. Am Heart J. 2011;162: 620-626
  30. 30. SAVOR TIMI và EXAMINE ảnh hưởng lên các nguy cơ tim mạch Saxagliptin Alogliptin Lipid Chưa phân tích Không thay đổi Nhịp tim Không thay đổi Chưa phân tích HA tâm thu/ tâm trương Không thay đổi Chưa phân tích Cân nặng Không thay đổi Không thay đổi Scirica BM, et al. NEJM, 2013; 269:1317-1326 White WB, et al NEJM 2013; 369:1327-1335
  31. 31. SAVOR TIMI – EXAMINE kết luận Saxagliptin Alogliptin Biến cố tim mạch Không tăng/giảm Không tăng/giảm Glucose huyết Cải thiện Cải thiện Hạ glucose huyết Tăng (khi có kết hợp sulfonylurea) Không tăng Nhu cầu insulin Giảm Giảm Viêm tụy cấp/ K tụy Không tăng Không tăng Scirica BM, et al. NEJM, 2013; 269:1317-1326 White WB, et al NEJM 2013; 369:1327-1335
  32. 32. SAVOR TIMI 53: Tỉ lệ nhập viện do suy tim dựa trên mức NT-pro BNP nền Từ phân vị của nồng độ NT-pro BNP, pg/mL Scirica BM, et al. NEJM, 2013; 269:1317-1326
  33. 33. Nhập viện vì suy tim Tăng BNP Chẩn đoán tại phòng cấp cứu?? Do Nghiên cứu viên gửi vào BV vì tăng BNP Đặc điểm riêng của nghiên cứu SAVOR TIMI Đặc điểm chung của nhóm ức chế men DPP-4 SAVOR TIMI- Nhập viện vì suy tim
  34. 34. Viêm tụy cấp và ung thư tụy
  35. 35. Viêm tụy cấp JAMA internal Medicine 2013; 173: 534-539
  36. 36. Phân tích gộp: Điều trị với thuốc ức chế DPP4 không đi kèm với tăng nguy cơ viêm tụy •Phân tích gộp bao gồm tất cả các nghiên cứu có chia nhóm ngẫu nhiên, thời gian theo dõi ≥ 24 tuần, trên BN ĐTĐ 2, so sánh giữa thuốc ức chế DPP4 với giả dược hoặc thuốc khác •Trong 13 nghiên cứu có báo cáo ít nhất 1 ca viêm tụy trong số các biến cố ngoại ý nghiêm trọng, thì tỉ số chênh đối với thuốc ức chế DPP4 là 0.786 [0.357 – 1.734], P= 0.55. Monami M et al curr Med Res Opin 2001, 27:57-64
  37. 37. Ung thư •Ở loài gậm nhấm, tế bào C có nhiều thụ thể với GLP-1 và khi kích thích GLP-1 kéo dài sẽ tăng nồng độ Calcitonin C, tăng sản tế bào C , tăng ung thư giáp dạng tủy, chủ yếu ở chuột •Tuy nhiên , tế bào C của khỉ và người ít GLP-1R hơn và̀̀̀ khi điều trị với Liraglutide liều cao không làm tăng sản tế bào C ở khỉ và không thấy có liên quan đến ung thư giáp dạng tủy. Do đó nguy cơ gây ung thư giáp dạng tụy của GLP-1 thấp và khó định lượng
  38. 38. Kết luận từ FDA và EMA “ 2 cơ quan đều đồng ý các các thông báo về mối liên quan nhân quả giữa các thuốc thuộc nhóm incretins với viêm tụy cấp và ung thư tụy trong một số báo khoa học và giới truyền thông không thống nhất với các dữ liệu hiện có” “ FDA và EMA hiện nay không kết luận về mối liên quan nhân quả kể trên. Mặc dù tất cả các dữ liệu được xem xét cho phép an tâm, nhưng viêm tụy cấp vẫn được xem là nguy cơ liên hệ với nhóm thuốc này cho đến khi có thêm bằng chứng.” Egan AG et al. N Engl J Med 2014;370:794–7 EMA: European Medicine Agency
  39. 39. Kết luận •Bệnh đái tháo đường type 2 rất phức tạp •Điều trị thường cần phối hợp nhiều thuốc •Chọn lựa thuốc cần nhiều cân nhắc •Nhóm ức chế men DPP-4 –Hiệu quả –Ít gây hạ glucose huyết –Không gây tăng cân –Nguy cơ viêm tụy cấp, ung thư tụy chưa đủ bằng chứng –Không tăng biến cố tim mạch –Nguy cơ suy tim còn hiều bàn cãi

×