Bases moleculares del cáncer

5,649 views

Published on

0 Comments
12 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

No Downloads
Views
Total views
5,649
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
10
Actions
Shares
0
Downloads
1,198
Comments
0
Likes
12
Embeds 0
No embeds

No notes for slide
  • {}
  • Bases moleculares del cáncer

    1. 1. PATOLOGÍA DRA. WENDOLYN FLORES. Bases moleculares del Cáncer. 401: GONZÁLEZ SUÁREZ ESTEFANY REYES BAUTISTA GABRIELA REYES CRUZ BRIANDA SOLÍS SANZ MARCELA
    2. 2. Bases Moleculares del Cáncer. Daño genético no letal. •Sustancias Químicas. •Radiación. •Virus. •Espontaneas y Estocásticas PD: IMAGEN EN TODAS LAS DIAPOSITIVAS Estefany González
    3. 3. Bases Moleculares del Cáncer. Expansión clonar de una célula que a sufrido daño. Se puede valorar la clonalidad de los tumores en mujeres que son heterocigóticas para marcadores polimórficos que son ligados a X El método que ha sido más freccuente para la determinar la clonalidad tumoral es: Análisis de patrones de metilación adyacente al locus del gen receptoe de andrógenos humano. Se ha considerado fácil establecer la clonalidad demostrando que: Todas las células de un tumor expresan el mismo alelo. Estefany González
    4. 4. Bases Moleculares del Cáncer.. Reguladores normales en daño genético Protooncogenes promotores del crecimiento. Genes supresores que inhiben el crecimiento del cáncer. Genes implicados en la en la muerte celular programada. Genes implicados en la reparación del ADN. PD: IMAGEN EN TODAS LAS DIAPOSITIVAS Estefany González
    5. 5. Bases Moleculares del Cáncer.. Protooncogenes: Alelos mutantes se consideran dominantes. Transformación de células. Haploinsuficiencia. Genes de reparación del ADN: Altera la capacidad del organismo para reparar el daño no letal. Su discapacidad puede predisponer a transformación neoplásica. PD: IMAGEN EN TODAS LAS DIAPOSITIVAS Estefany González
    6. 6. Bases Moleculares del Cáncer.. La carcinogenia. Crecimiento Excesivo. Invasividad local. Capacidad para formación de metástasis. PD: IMAGEN EN TODAS LAS DIAPOSITIVAS Estefany González
    7. 7. Bases Moleculares del Cáncer. A nivel molecular, la progresión tumoral y la heterogeneidad asociada puede resultar de mutaciones múltiples generando: Crecer. Invadir. Metastatizar. Resistir a tratamiento. PD: IMAGEN EN TODAS LAS DIAPOSITIVAS Estefany González
    8. 8. Bases Moleculares del Cáncer. La mayoría de origen monoclonal. Evidentes en células heterogéneas. Estefany González
    9. 9. Bases Moleculares del Cáncer. Durante este suceso, las células tumorales están sometidas a presiones de selección inmunitaria y no inmunitaria. Ejemplo: Células antigénicas destruidas por defensas del anfitrión. Células con requerimientos reducidos. PD: IMAGEN EN TODAS LAS DIAPOSITIVAS Estefany González
    10. 10. Alteraciones esenciales para la transformación maligna. Existen miles de genes asociados al cáncer. P53 ABL1 Cada uno tiene una función específica, cuya desregulación contribuye al origen o la progresión de la malignidad. Estefany González
    11. 11. Alteraciones esenciales para la transformación maligna. Cambios fundamentales de la fisiología celular que juntos determinan el fenotipo maligno. 1.- Autosuficiencia en señales de crecimiento. 2.-Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento. Estefany González
    12. 12. Alteraciones esenciales para la transformación maligna. 3.- Evasión de la apoptosis. 4.-Potencial replicativo ilimitado. Estefany González
    13. 13. Alteraciones esenciales para la transformación maligna. 5.- Angiogenia mantenida. Estefany González
    14. 14. Alteraciones esenciales para la transformación maligna. 6.-Capacidad para invadir y Metastatizar. 7.-Defectos en la reparación del ADN Estefany González
    15. 15. Alteraciones esenciales para la transformación maligna. En todos los cánceres se observan mutaciones en uno o más genes. La aparición de mutaciones en los genes relacionados con el cáncer está condicionada por: 1.-La robustez de la maquinaria de reparación del ADN. 2.-Por mecanismos de protección. 3.-La senescencia. Estefany González
    16. 16. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes Oncogenes. Son los genes que promueven el crecimiento celular autónomo en las células cancerosas. Protoncogenes. Son genes cuyos productos promueven el crecimiento y la división de la célula, y sus actividades se controlan. Brianda Reyes
    17. 17. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes Los oncogenes: Se crean por mutaciones en los protooncogenes. Tienen la capacidad para promover el crecimiento celular aún sin señales promotoras del crecimiento normales. Sus productos son llamados oncoproteínas. Brianda Reyes
    18. 18. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes Oncoproteínas. Se asemejan a los productos normales de los protooncogenes. Están desprovistas de elementos reguladores internos importantes.  Su producción en las células transformadas no depende de factores de crecimiento ni de otras señales externas. Brianda Reyes
    19. 19. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes En condiciones fisiológicas, la proliferación celular puede determinarse fácilmente en los siguientes pasos: La unión de un factor de crecimiento a su receptor específico. Brianda Reyes
    20. 20. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes  Activación transitoria y limitada del receptor de factores de crecimiento.  Transmisión de la señal transducida a través del citosol hasta el núcleo mediante mensajeros secundarios. Brianda Reyes
    21. 21. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes  Inducción y activación de factores reguladores nucleares que inician la transcripción del ADN.  Entrada y progresión de la célula en el ciclo celular, dando lugar finalmente a la división celular. Brianda Reyes
    22. 22. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes Protooncogenes, oncogenes y oncoproteínas. Protooncogenes pueden funcionar como: Factores de crecimiento o sus receptores. Transductores de señal. Factores de transcripción o componentes del ciclo celular. Brianda Reyes
    23. 23. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes Protooncogenes, oncogenes y oncoproteínas. Oncoproteínas cumplen algunas funciones como: Desarrollo tumoral. (dotan a la célula de autosuficiencia en el crecimiento). Brianda Reyes
    24. 24. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes Factores de crecimiento. Son requeridos por las células normales para su proliferación. Los solubles actúan sobre una célula vecina para estimular la proliferación (acción paracrina). Células cancerosas adquieren capacidad de sintetizarlos y generan un ciclo autocrino. Brianda Reyes
    25. 25. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes Ejemplo: Glioblastomas. Secretan factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). Expresan el receptor PDGF. Sarcomas.  Forman el factor de crecimiento transformante (TGF).  Forman el receptor del TGF. Brianda Reyes
    26. 26. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes Receptores de factor de crecimiento. Existen oncogenes que pueden codificar los receptores de factor de crecimiento. Las proteínas transmembrana son una clase importante de receptores de factor de crecimiento. En receptores en formas normales ocurre lo siguiente: Activación transitoria de la cinasa. Dimerización del receptor. Fosforilación de sustratos (parte de la cascada de señales). Brianda Reyes
    27. 27. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes En receptores en versiones oncógenas ocurre lo siguiente: Hay una asociación con la dimerización y la activación constitutiva. No requiere de factor de crecimiento necesariamente. Brianda Reyes
    28. 28. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes Protooncogén RET Un receptor de tirosina cinasa, Es un receptor para el factor neurotrófico. Se expresa normalmente en las células neuroendocrinas: - Células C parafoliculares del tiroides. - Médula suprarrenal. - Precursores de las células paratiroideas. Brianda Reyes
    29. 29. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes Las mutaciones genéticas del protooncogén RET, se encuentran asociadas con: NEM-2ª NEM-2B NEM-2A: Aquí las mutaciones puntuales del dominio extracelular de RET van a ser las causantes de la dimerización y activación constitutivas. Conducirán a: - Carcinomas medulares de tiroides. - Tumores suprarrenales y paratiroideos. Brianda Reyes
    30. 30. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes Protooncogén RET NEM-2B: Aquí las mutaciones puntuales del dominio catalítico citoplasmático de RET alteran el sustrato específico de la tirosina cinasa. Provocan: - Tumores tiroideos: carcinoma medular de tiroides. - Tumores suprarrenales. Brianda Reyes
    31. 31. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes Gen FLT3. También conocido como CD135. Éste codifica el receptor de tirosina cinasa 3. En las leucemias mieloides se han encontrado mutaciones puntuales en este gen. Brianda Reyes
    32. 32. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes La sobreexpresión de formas normales de los receptores de factor de crecimiento es mucho más frecuente que las mutaciones de los protooncogenes. Hay ocasiones en que el aumento de expresión del receptor deriva: De amplificación genética. No se conoce completamente de dónde deriva. Brianda Reyes
    33. 33. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes Ejemplos mejor descritos. Son dos miembros de la familia del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGF). ERBB1. En su forma normal se sobreexpresa hasta en un: 80% de los carcinomas de células escamosas de pulmón. En el 50% o más de los glioblastomas. 80-100% de los tumores de cabeza y cuello. Brianda Reyes
    34. 34. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes Ejemplos mejor descritos. ERBB2 (HER-2). En su forma normal se sobreexpresa hasta en un: 25% de los cánceres de mama y en los adenocarcinomas humanos que se originan en: - Ovario. - Pulmón. - Estómago. - Glándulas salivales. La alteración molecular en ERBB2 es específica de las células cancerosas. Brianda Reyes
    35. 35. Proteínas Transductoras de señal Oncoproteínas Imitan a proteínas Transductoras de señales Se localizan en el interior de la membrana. Reciben señales del exterior y las transmiten al núcleo. Familia RAS Marcela Solís
    36. 36. Oncogén RAS Existen 3 en el Genoma Humano:  HRAS  KRAS  NRAS  15-20% de los tumores humanos tienen mutaciones en las familias RAS  Importante papel en cascada de señales, Factores de crecimiento, dando lugar a Mitosis. Marcela Solís
    37. 37. Oncogén RAS La frecuencia de estas mutaciones varia en los diferentes tumores, pero en algunos tipos de canceres es muy alta. Marcela Solís
    38. 38. Oncogén RAS Estimulación de receptor por factor de crecimiento Intercambio de GDP a GTP Inactivación de GTP por GAP Activación de MAPcinasa Progresión del C.C. Marcela Solís
    39. 39. Oncogén RAS Alteraciones GAP Alteraciones BRAF Marcela Solís
    40. 40. Alteraciones de la tirosina cinasa sin receptor Mutaciones que desencadenan actividad oncogénica Producen tirosina cinasas no asociadas a receptor Intervienen en las vías de transducción de señales Por ejemplo: translocaciones o reordenamiento cromosomales. Marcela Solís
    41. 41. Alteraciones de la tirosina cinasa sin receptor Policitemia VERA Mielofibrosis primaria Marcela Solís
    42. 42. Factores de transcripción Todas las vías de señalización concluyen en el núcleo Se activa un gran número de genes Autonomía Para organizar el avance ordenado de la célula La Consecuencia final es a través de Oncogenes (RAS o ABL) Gabriela Reyes
    43. 43. Oncogén MYC Gabriela Reyes
    44. 44. MYC Gabriela Reyes
    45. 45. MYC  Losgenes relacionados N- MYC y L- MYC están amplificados en los neuroblastomas y en cánceres de células pequeñas del pulmón, respectivamente. Gabriela Reyes
    46. 46. Ciclinas y cinasas dependientes de ciclina  La progresión ordenada de las células a través de las diferentes fases del ciclo celular está orquestada por cinasas dependientes de ciclina (CDK)  Los complejos CDK-ciclina fosforilan proteínas diana cruciales que conducen la célula a través del ciclo celular. Gabriela Reyes
    47. 47. Ciclinas y cinasas dependientes de ciclina 15 ciclinas D, E, A Y CDK4 Gabriela Reyes
    48. 48. Ciclinas y cinasas dependientes de ciclina Contratiempos que afectan la expresión de la ciclina D y CDK4  CICLINA D se sobre expresa - en muchos canceres: Mama Esófago Hígado Linfomas Constituyen un fenómeno en la transformación neoplasia  Amplificación de CDK4: - Melanomas - Sarcomas - Glioblastomas Gabriela Reyes
    49. 49. CDKI Los inhibidores de las CDK silencian y ejercen un control negativo en el ciclo celular  Familia CIP/WAF:  Familia INK4: - p21 (CDKN1A) - p15 (CDKN2B) - P27 (CDKN1B) - P16 (CDKN2A) - P57 (CDKN1C) - p18 (CDKN2C)  Inhibe a las CDK - P19 (CDKN2D)  Tiene efectos selectivos sobre la ciclina D/CDK4 y la ciclina D/CDK6. Gabriela Reyes
    50. 50. Puntos de control del ciclo celular Existen dos puntos de control en el ciclo celular: Gabriela Reyes
    51. 51. Bibliografía.  Robbins, Contran (2005). Patología estructural y funcional. Elsevier. Edición 7.

    ×