O documento discute dois paradigmas associados a medicamentos biotecnológicos: 1) o produto é igual ao processo de fabricação e 2) aproximadamente um em cada quatro biofármacos aprovados requer medidas de segurança devido a efeitos adversos. Também aborda a importância da farmacovigilância para monitorar efeitos adversos de longo prazo destes medicamentos, dado o potencial de diferenças estruturais mínimas alterarem significativamente suas propriedades.

1. Como assegurar a Farmacovigilância
adequada de medicamentos
biotecnológicos.
Prof. Dr. Marco Antonio Stephano
stephano@usp.br

2. Como Assegurar a Farmacovigilância Adequada
de Medicamentos Biotecnológicos
PARADIGMAS ASSOCIADOS A MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
1º O PRODUTO É IGUAL AO PROCESSO
2º 1 EM CADA 4 BIOFÁRMACOS PROVOCA REAÇÕES

3. Como Assegurar a Farmacovigilância Adequada
de Medicamentos Biotecnológicos
1º PARADIGMA O PRODUTO É IGUAL AO PROCESSO
Ao produzir um biofármaco temos que considerar:
• Sub-clonagem e desenvolvimento desta célula quanto a
capacidade de rendimento de expressão e crescimento entre
outras operações unitárias visando a criação de um banco de
células mestre e trabalho das quais toda a produção será obtida;

4. Como Assegurar a Farmacovigilância Adequada
de Medicamentos Biotecnológicos
1º PARADIGMA O PRODUTO É IGUAL AO PROCESSO
Ao produzir um biofármaco temos que considerar:
• Crescimento da célula recombinante em biorreatores de
até 10.000 Litros dependente da cadeia de
suprimento (upstream).
• Purificação da proteína usando vários procedimentos de
concentração e fracionamento
(downstream);
• Proporcionar a proteína a uma formulação adequada
para o armazenamento, transporte e
disponibilidade ao paciente.

5. Como Assegurar a Farmacovigilância Adequada
de Medicamentos Biotecnológicos
1º PARADIGMA O PRODUTO É IGUAL AO PROCESSO
Ao produzir um biofármaco temos que considerar:
• Todo o processo tem que ser executado sob estrito controle, em
condições validadas e em sistemas fechados para garantir a
consistência e evitar as contaminações, e em conformidade com
as exigências do BPF.

6. Como Assegurar a Farmacovigilância Adequada
de Medicamentos Biotecnológicos
1º PARADIGMA O PRODUTO É O PROCESSO
Após todas estas considerações é possível ter similaridade na qualidade?
Um vinho ou uma cerveja, com os mesmos ingredientes, de mesma
origem, porém com uma pequena mudança de processo (temperatura,
estocagem, etc) podem mudar completamente o flavor e a textura.
Como ficaria um biofármacos?

7. Como Assegurar a Farmacovigilância Adequada
de Medicamentos Biotecnológicos
2º PARADIGMA 1 EM CADA 4 BIOFÁRMACO PROVOCA REAÇÕES
Um em cada quatro biofármacos aprovados nos Estados Unidos e na
Europa desde 1995 mereceu alguma medida de segurança dos
órgãos de vigilância sanitária.

8. Como Assegurar a Farmacovigilância Adequada
de Medicamentos Biotecnológicos
2º PARADIGMA 1 EM CADA 4 BIOFÁRMACO PROVOCA REAÇÕES
No período, 174 receberam autorização para a venda. Já no mercado,
41 apresentaram efeitos adversos graves que resultaram em 82 medidas
sanitárias.

9. Como Assegurar a Farmacovigilância Adequada
de Medicamentos Biotecnológicos
2º PARADIGMA 1 EM CADA 4 BIOFÁRMACO PROVOCA REAÇÕES
Cerca de 50% das medidas de segurança sanitária observadas no
período estão relacionadas a problemas de interferência dos
biofármacos na defesa do organismo. Tais efeitos adversos podem ser
divididos em infecções (22%), distúrbios do sistema imunológico
(16%) e cânceres (12%).

10. Como Assegurar a Farmacovigilância Adequada
de Medicamentos Biotecnológicos
O Impacto das Diferenças
Uma pequena diferença estrutural em uma proteína pode
ocasionar alterações relevantes nas propriedades clínicas,
levando a reações adversas completamente diferentes e
impactos na modulação da resposta imunológica.

11. Como Assegurar a Farmacovigilância Adequada
de Medicamentos Biotecnológicos
O Impacto das Diferenças
Além dos ensaios físico-químicos para decifrar a similaridade das
moléculas protéicas, dois ensaios têm se tornado fundamentais
para caracterização destas diferenças. A imunotoxicidade e a
pesquisa de agregados proteícos.

12. Como Assegurar a Farmacovigilância Adequada
de Medicamentos Biotecnológicos
O Impacto das Diferenças
A imunotoxicidade não é apenas um ensaio de imunogenicidade,
mas um estudo complexo que envolve: a quebra da tolerância ao
próprios antígenos (self-antigens); a antigenicidade, ou produção de
anticorpos à epítopos ou às diferentes sequências do material de
referência e o desequilíbrio das concentrações de citocinas do
sistema imunológicos desencadeando respostas inflamatórias
graves.
Sendo assim o ponto chave do parâmetro de segurança de proteínas
terapêuticas é a imunotoxicidade.

13. Como Assegurar a Farmacovigilância Adequada
de Medicamentos Biotecnológicos
Efeitos Adversos em Medicamentos Biotecnológicos
Mesmo um medicamento inovador, muitas vezes os testes clínicos
não são suficientes para indicar o potencial de efeitos adversos que
um produto biológico pode apresentar.
Um produto biossimilar ou produto biológico aprovado por
comparabilidade pode apresentar efeitos adversos completamente
diferentes do seu comparador.

14. Como Assegurar a Farmacovigilância Adequada
de Medicamentos Biotecnológicos
FARMACOVIGILÂNCIA
Os conhecimentos relacionados com a segurança do produto
biológico pode mudar ao longo do tempo através da expanção do
uso em termos de características do paciente e do número de
pacientes expostos.
Uma vez que o produto é comercializado, novas informações
serão geradas, que podem ter um impacto sobre os benefícios ou
os riscos do produto, a avaliação da informação deve ter um
processo contínuo, sempre em entendiemnto com autoridades
reguladoras.

15. Como Assegurar a Farmacovigilância Adequada
de Medicamentos Biotecnológicos
FARMACOVIGILÂNCIA
Comunidade Européia
Directive 2001/83/EC – art. 106; - instituição da estruturação
de farmacovigilância e plano de gerenciamento de risco
Regulation nº 76/2004 art. 26; - necessidade de notificação de
efeitos adversos de medicamento
European Commission proposals - EudraLex Volume 9ª/2008 –
guideline for pharmacovigilance

16. Como Assegurar a Farmacovigilância Adequada
de Medicamentos Biotecnológicos
FARMACOVIGILÂNCIA
Estados Unidos
Code Federal Regulation – 21 part 50 Protection of Human Subjects
Food and Drug Administration – Guindace for Industry – Good
Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiologic
Assessment

17. Como Assegurar a Farmacovigilância Adequada
de Medicamentos Biotecnológicos
FARMACOVIGILÂNCIA
Japão
ICH E2E - Pharmacovigilance Planning
ICH 9 – Quality Risk Management

18. Como Assegurar a Farmacovigilância Adequada
de Medicamentos Biotecnológicos
FARMACOVIGILÂNCIA
Brasil
Brasil – Constituição da República Federativa do Brasil, art. 196 e 197
RDC 4 – 10 de fevereiro de 2010 - normas de farmacovigilância para
os detentores de registro de medicamentos de uso humano.

19. Como Assegurar a Farmacovigilância Adequada
de Medicamentos Biotecnológicos

20. Como Assegurar a Farmacovigilância Adequada
de Medicamentos Biotecnológicos
CONCLUSÃO
Uma Farmacovigilância pro-ativa é importante para determinação dos
efeitos adversos de produtos biotecnológicos, porém não é apenas a
sua implantação que será responsável pela avaliação risco X benefício.
Um Plano de Gerenciamento de Risco será fundamental para esta
avaliação, contudo ajudará apenas as industrias farmacêutica a
gerenciar os efeitos adversos.
A introdução da Gestão do Conhecimento na área médica pela
autoridade sanitária seria uma medida efetiva de saúde publica, pois
esta classe de profissionais tem apenas informações transmitidas pela
industria farmacêutica.

21. Como Assegurar a Farmacovigilância Adequada
de Medicamentos Biotecnológicos
OBRIGADO